Опубликовано в :
Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2012, т. 11, №4, стр 2-8

Влияние дефицита половых гормонов и его коррекции на заболеваемость и качество жизни у пациенток с хирургической менопаузой

С.С.Апетов, С.Ю.Калинченко
Российский университет дружбы народов, Москва

Хирургическая менопауза по-прежнему является актуальной проблемой современной гинекологии. Заместительная терапия у таких больных по-прежнему редко назначается врачами практического здравоохранения ввиду необоснованных предрассудков и отсутствия знания о роли половых гормонов у женщин. Целью данного обзора является сопоставление риска и пользы от различных видов заместительной гормонотерапии у женщин после двусторонней овариоэктомии.

Ключевые слова: дидрогестерон, заместительная гормональная терапия, риск рака молочных желез, риск сердечно-сосудистых заболеваний, Фемостон®

An effect of sex hormones deficit and its correction on the morbidity and quality of life in patients with surgical menopause

S.S.Apetov, S.Yu.Kalinchenko
People's Friendship University of Russia, Moscow

Surgical menopause still remains a topical problem of modern gynaecology. Medical practitioners still rarely administer hormone replacement therapy in such patients due to unjustified prejudices and absence of knowledge about the role of sex hormones in women. The objective of the review is to compare the risks and benefits of various kinds of hormone replacement therapy in women after bilateral ovariectomy.

Key words: dydrogesterone, hormone replacement therapy, risk for breast cancer, risk for cardiovascular diseases, Femoston®

Гистерэктомия по-прежнему является одним из наиболее часто выполняемых оперативных вмешательств на органах малого таза. Нередко гистерэктомия сочетается с «профилактической» двусторонней овариоэктомией. Доля таких оперативных вмешательств среди всех гинекологических операций составляет 38% в России, 25% в Великобритании, 36% в США, 35% в Швеции, при этом частота синдрома после тотальной овариоэктомии (СПТО) составляет 70-80% и варьирует от 55 до 100% в зависимости от возраста пациентки к моменту операции [1, 2].

В настоящее время уже не вызывает сомнений тот факт, что двусторонняя овариоэктомия в молодом возрасте приводит к значительному ухудшению состояния таких больных. Известно, что у женщин в перименопаузе после билатеральной овариоэктомии гораздо выше риск развития сердечнососудистых заболеваний, в том числе с летальным исходом, а также более выражены когнитивные нарушения в сравнении с женщинами с естественной менопаузой [3, 4]. Экстра-генитальные осложнения таких операций включают в себя повышение риска развития артериальной гипертензии, острого инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения и другие кардиоваскулярные заболевания.

С эндокринологической точки зрения, яичники представляют собой железы смешанной секреции, вырабатывающие, помимо яйцеклеток, пептидные и половые (стероидные) гормоны. В яичниках вырабатываются 3 группы половых гормонов - эстрогены, андрогены и прогестерон. При наступлении естественной менопаузы происходит выраженное и необратимое снижение секреции эстрогенов и прогестерона (по сути - развитие первичного гипогонадизма), при этом сам факт наступления менопаузы не оказывает значительного влияния на секрецию андрогенов, которая снижается постепенно с возрастом [5]. В настоящее время установлено, что яичники сохраняют свою андрогенопроду-цирующую функцию и спустя годы после естественной менопаузы, поэтому женская андрогенная недостаточность в пери- и постменопаузе при естественной менопаузе развивается далеко не у всех женщин [6].

В противоположность этому, хирургическая менопауза, сопровождающаяся удалением обоих яичников, приводит к резкому прекращению выработки не только эстрогенов и прогестерона, но и андрогенов. Известно, что после двусторонней овариоэктомии секреция тестостерона снижается вдвое, что, безусловно, вносит свой вклад в повышение заболеваемости и ухудшение качества жизни таких пациенток [7]. В то же время, вклад андрогенного дефицита в повышение заболеваемости и смертности пациенток с хирургической менопаузой по-прежнему изучен недостаточно.

В настоящее время существуют 3 типа заместительной гормональной терапии (ЗГТ): терапия эстрогенами, эстроген-гестагенными препаратами и андрогенами. В некоторых странах, например в Германии, также выпускаются и эстроген-андрогенные препараты. И если целесообразность андрогенозаместительной терапии у женщин по-прежнему вызывает жаркие споры у клиницистов, то преимущества и недостатки терапии эстрогенами и эстроген-гестагенными препаратами уже достаточно изучены. В целом, вопросы безопасности применения ЗГТ сводятся к 2 аспектам: влияние препаратов ЗГТ на сердечно-сосудистую систему и на потенциально возможное повышение риска рака молочной железы, что было отмечено в ряде исследований [8, 9].

Влияние заместительной терапии эстрогенами, гестагенами и андрогенами на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний

В ряде стран профилактическая двусторонняя овариоэк-томия выполняется у женщин с полиморфизмами супрес-сорных генов BRCA1 и BRCA2, которые ассоциируются с повышением заболеваемости раком молочных желез и яичников [10, 11]. В настоящее время доказана польза такого подхода в отношении снижения данных видов онкозаболеваний - снижение риска рака яичников достигает 95%, риск рака молочных желез также значительно снижается у таких женщин [11, 12]. Однако позже было установлено, что эти операции приводят к росту сердечно-сосудистой заболеваемости [3]. Последние исследования показали, что назначение ЗГТ пациенткам с мутациями генов BRCA1 и BRCA2, перенесшим профилактическую билатеральную сальпинго-овариоэктомию, не только не повышает заболеваемость раком молочных желез, но и снижает сердечно-сосудистую заболеваемость [13].

Половые гормоны (эстрогены, андрогены и прогестерон) оказывают значительное влияние на сердечно-сосудистую систему. Распространенность артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе увеличивается приблизительно с 35% во время менопаузального перехода до 75% к 75-летнему возрасту [14]. Дефицит эстрогенов и снижение эластичности стенок артерий, вероятно, способствуют возрастному прогрессивному увеличению систолического кровяного давления и в конечном счете - вероятности развития гипертонии [15]. Кроме того, менопауза связана с повышением активности симпатической нервной системы и активацией системы «ренин-ангиотензин» [16]. В сочетании с другими факторами, такими как ожирение и оксидативный стресс, это может способствовать высокой распространенности гипертонии у женщин в постменопаузе.

Большое влияние на сердечно-сосудистую систему имеет гестагенный компонент, входящий в состав ЗГТ. В ряде исследований было показано, что некоторые гестагены, в частности медроксипрогестерона ацетат (МПА), могут ослабить защитное антиатерогенное действие эстрогенов и их благоприятный эффект на вазодилатацию. Частично это может объясняться глюкокортикоидным эффектом МПА, в результате которого активизируются рецепторы тромбина в стенках артерий. Известно, что прогестерон обладает слабой антиминералокортикоидной активностью. В исследовании PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions) было отмечено увеличение артериального давления у получавших конъюгированные эквинные эстрогены (КЭЭ) в сочетании с МПА уже в течение первого года применения, в то время как у пациенток, получавших КЭЭ в сочетании с ми-кронизированным прогестероном, повышения артериального давления не отмечалось. Другим гестагеном, не оказывающим негативного влияния на артериальное давление, является дидрогестерон, являющийся D-изомером прогестерона, который обладает высокой специфичностью к прогес-тероновым рецепторам (примерно в 1,5 раза выше, чем прогестерон) и очень низким сродством ко всем остальным типам рецепторов (эстрогенным, андрогенным, глюкокорти-коидным и минералокортикоидным), поэтому не оказывает нежелательных дополнительных эстрогенных, андрогенных (или антиандрогенных), глюкокортикоидных и минералокор-тикоидных свойств [45]. Дидрогестерон, входящий только в препарат Фемостон®, является абсолютно метаболически нейтральным гестагеном, в связи с чем у данного препарата нет негативного влияния на метаболические показатели и сердечно-сосудистую систему. Более того, показано его позитивное влияния на все компоненты метаболического синдрома: ожирение, артериальную гипертонию, дислипидемию и нарушение углеводного обмена. Установлено, что, несмотря на сходство с эндогенным прогестероном по молекулярной структуре и фармакологическим свойствам, он эффективен в более низких дозах при пероральном применении по сравнению с прогестероном.

Эндотелиальная дисфункция является фактором риска развития артериальной гипертонии. Нарушение функционального состояния клеток эндотелия ассоциируется с нарушением вазодилятации и считается предиктором последующих сердечно-сосудистых осложнений. Эндотелиальная дисфункция как ранняя фаза атеросклеротической дегенерации сосудов характеризуется нарушением синтеза оксида азота (NO) и экспрессией на клеточной мембране адгезивных молекул. В ряде исследований было отмечено, что прогестерон и МПА по-разному влияют на это процесс. Прогестерон in vitro стимулирует транскрипционными и нетранскрипционными путями синтез оксида азота в клетках эндотелия. Кроме того, при добавлении эстрадиола натуральный прогестерон не уменьшал активности NO-синтазы или даже потенцировал эффекты эстрадиола. В противоположность этому, МПА не способствовал синтезу оксида азота и ухудшал вазодилятацию, вызванную эстрадиолом [17]. Ho J.Y.-P. et al. показали, что эндотелий-независимая вазодилятация плечевой артерии также значительно увеличивается от 5,9 до 13,9% после трансдермального и перо-рального эстрадиола (6,0-14,7%) у здоровых женщин в постменопаузе [18]. Нормальное состояние эндотелия -главный залог нормального функционирования сердечнососудистой системы. Эстрогены сохраняют функцию эндотелия in vitro и in vivo. Однако добавление таких синтетических прогестинов, как МПА, может снижать вазодилятирующий эффект эстрогенов [19-21]. Sorensen et al. обнаружили, что норэтистерона ацетат уменьшал благоприятный эффект перорального эстрадиола на эндотелий-независимую вазо-дилятацию [22]. Также было замечено, что МПА ухудшал вызванную эстрогенами вазодилятацию коронарных артерий и эндотелий-зависимую вазодилятацию плечевой артерии [23-25]. В то же время было показано, что дидрогесте-рон как монотерапия или в сочетании с 17р-эстрадиолом обладает нейтральным эффектом на функцию синтеза NO клетками эндотелия, тогда как его устойчивый метаболит -дигидродидрогестерон увеличивает синтез NO так же, как и натуральный прогестерон [26].

Несмотря на то, что в когортных исследованиях у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) уровень тестостерона положительно коррелировал с увеличением сердечно-сосудистой заболеваемости, в исследованиях по применению тестостерона у женщин были получены противоположные результаты. Worboys S. et al. исследовали эффекты парентеральной терапии тестостероном у женщин, получающих ЗГТ [27]. Были обследованы 33 женщины в постменопаузе, получающие ЗГТ длительностью более 6 мес в сочетании с имплантами с тестостероном (50 мг). Контрольную группу составили 15 женщин, не получающих никакой терапии. При помощи УЗИ исследовались диаметр плечевой артерии, реактивная гиперемия (эндотелий-зависимая вазодилятация) и действие нитроглицерина (эндотелий-независимая вазодилятация). В основной группе отмечалось повышение уровней тестостерона, что ассоциировалось с увеличением на 42% эндотелий-зависимой вазо-дилятации. В контрольной группе не было отмечено никаких изменений. Похожие данные были получены в отношении эндотелий-независимой вазодилятации. Авторы пришли к выводу, что парентеральная терапия тестостероном у женщин в постменопаузе, длительно получающих ЗГТ, улучшает как эндотелий-зависимую, так и эндотелий-независимую вазодилятацию плечевой артерии. Gooren et al. провели обзор литературы по эффектам терапии 712 женщин-транссексуалов супрафизиологическими дозами тестостерона. Изучив публикации за период с 1975 по 2004 гг., авторы пришли к выводу, что терапия тестостероном в высоких дозах приводила к увеличению веса, висцеральной жировой ткани, снижению липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), повышению эндотелина-1. При этом эластичность сосудов, чувствительность к инсулину, маркеры фибринолиза, фибриноген плазмы оставались без изменений [28]. Miller et al. провели рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с целью определить эффекты терапии физиологическими дозами трансдермального тестостерона в дозировке 300 мкг на маркеры кардиоваскулярного риска и инсулинорезистентность у 51 женщины репродуктивного возраста с лабораторно подтвержденным андрогенным дефицитом, вызванным гипопитуитаризмом. В течение 12 мес тощаковый инсулин и IR-HOMA были значительно ниже у получавших тестостерон в сравнении с плацебо. Не было отмечено никаких эффектов у получавших тестостерон в отношении лептина, липопротеина А и аполипопротеина А1. Авторы пришли к выводу, что терапия тестостероном в физиологических дозах у женщин с андрогенным дефицитом улучшала показатели чувствительности к инсулину и не повышала маркеры кардиоваскулярных заболеваний [29]. Таким образом, андрогенозаместительная терапия у женщин с клинически и лабораторно подтвержденным андро-генным дефицитом может иметь преимущества в отношении профилактики и коррекции кардиоваскулярной патологии, так как у женщин после овариоэктомии возникает дефицит всех половых гормонов, при этом недостаток андро-генов у них независимо связан с более высоким уровнем атеросклероза [30].

Влияние заместительной терапии эстрогенами, гестагенами и андрогенами на риск развития рака молочных желез

В настоящее время считается, что не только эндогенные и экзогенные половые гормоны играют ведущую роль в генезе развития рака молочных желез. При анализе факторов риска развития рака молочных желез установлено, что у женщин с ожирением повышается риск возникновения рака данной локализации на 150% (в сравнении с пациентками с нормальным весом), с поздним наступлением менопаузы - на 100% (52 года против 42 лет), с ранним менархе - на 30% (11 лет против 14 лет), у пациентов, получающих ЗГТ, - на 30% (5 лет терапии против отсутствия ЗГТ), с гиперхолестеринемией -на 60% (в сравнении с нормальным уровнем холестерина), с низкой физической активностью - на 20% [31]. Таким образом, вероятность развития рака молочной железы (РМЖ) у пациентки с менопаузальным метаболическим синдромом (ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия, нарушение толерантности к глюкозе) и низкой физической активностью, не получающей ЗГТ, в 7,7 раз выше, чем у пациентки с нормальной массой тела, нормальным уровнем холестерина и умеренной физической активностью, получающей ЗГТ.

Исследования HERS и WHI, которые считаются «золотым стандартом», показали, что сочетанное применение эстрогенов и прогестинов приводило к незначительному увеличению риска развития агрессивного РМЖ. Так, в исследовании WHI прирост увеличения риска РМЖ составил 8 случаев на 10 000 женщин ежегодно. В связи с чем публикация предварительных результатов этого исследования в 2002 г. привела к скандальным заявлениям прессы, заставляя большое количество женщин отказаться от приема ЗГТ или от ее начала, хотя ни в одном из этих исследований не сообщалось об увеличении смертности от РМЖ [32]. Необходимо отметить, что в исследовании WHI у 16% женщин в семейном анамнезе был РМЖ, а 10% никогда не рожали. У таких женщин риск РМЖ был крайне высоким.

В исследованиях ЕЕ/ЕЕ II (6,8 лет) повышение риска развития РМЖ на фоне ЗГТ было статистически не достоверным [33]. Учитывая последовательность развития РМЖ от carcinoma in citu до агрессивного рака, на фоне ЗГТ теоретически должно было бы увеличиваться количество новых случаев злокачественных новообразований. Однако даже с начальных публикаций итогов WHI было очевидно, что количество случаев РМЖ у женщин, ранее не получавших ЗГТ, не увеличивалось на фоне ЗГТ. Подробный анализ показал, что за 5,6 лет исследования значительно увеличивался риск РМЖ только у ранее получавших ЗГТ пациенток [34].

Роль типа прогестина в развитии РМЖ

В группе «эстроген + прогестин» (КЭЭ + МПА) в исследовании WHI наблюдалось увеличение случаев агрессивного РМЖ, в то время как в группе получавших только эстрогены уровень заболеваемости снижался. Хотя данные группы не совсем сопоставимы, это навело исследователей на мысль, что причиной такого различия может быть применение МПА. Как было показано Kenemans P. в 2005 г., добавление к эстрогену МПА или синтетического прогестина действительно немного увеличивало риск развития РМЖ [35]. По данным Schairer et al., увеличение риска РМЖ отмечалось главным образом у худощавых пациенток (ИМТ <24,5 кг/м²) [36]. Различные биологические свойства всех доступных прогестинов и особенности их взаимодействия с различными рецепторами не позволяют оценить эффект МПА на развитие РМЖ как эффект всего класса гестагенов. Поэтому несомненный интерес вызывают исследования, проведенные в других странах, где используются иные типы прогестинов. Campagnoli et al. предполагают, что синтетические С-21-прогестины в сочетании с эстрогенами могли увеличить риск РМЖ посредством эффектов, не свойственных прогестерону, таких как увеличение выработки инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), который в сочетании с эстрогенами проявляет мощный мито-генный эффект и блокирует апоптоз в клетках РМЖ [37, 38]. В доказательство этому, в другом исследовании было показано, что сочетанное применение эстрадиола и прогестерона в дозировке 100 мг в сутки в течение 6 мес не приводило к увеличению ИФР-1 [39]. Исходя из этого, выбор прогестина, который используется для защиты эндометрия, может быть крайне важным относительно возможного влияния ЗГТ на риск возникновения РМЖ.

На настоящий момент прогестерон и дидрогестерон являются единственными нейтральными и самыми безопасными в отношении развития риска РМЖ на фоне терапии эстрогенами и прогестинами. В исследовании E3N было показано, что на фоне применения пероральной комбинации 17р-эстрадиол + дидрогестерон риск развития РМЖ не повышался [40]. Однозначного объяснения этому факту не существует, не исключено, что данное позитивное влияние может быть опосредовано через уменьшение выраженности ожирения - известного фактора риска возникновения РМЖ.

Действие экзогенных андрогенов на молочные железы также представляет большой научно-практический интерес. Большинство исследований показывают протективное действие терапии тестостероном на молочные железы. Hofling et al. пришли к выводу, что терапия физиологическими дозами тестостерона в сочетании с эстроген-гестагенной терапией в течение 6 мес не влияет на маммографическую плотность ткани молочных желез [41]. В другом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у той же группы лиц, изучалась пролиферация эпителия молочных желез у женщин, получавших заместительную эстроген-гестагенную терапию в сочетании с трансдермаль-ным применением тестостерона [42]. После шести месяцев эстроген-гестагенной терапии в сочетании с плацебо был отмечен заметный рост эпителиальных и стромальных клеток ткани молочных желез. Наоборот, при добавлении тестостерона к эстроген-гестагенной ЗГТ не повышалась пролиферация клеток эпителия молочных желез, и было отмечено, что тестостерон может противодействовать пролиферации клеток, вызванной эстроген-гестагенной терапией. Burger в своем исследовании, основанном на данных Hofling, сделал вывод об ингибирующей функции тестостерона на эстроген-зависимую пролиферацию эпителия молочных желез [43]. Проведенное нами исследование по применению трансдермального геля с тестостероном у женщин с фиброзно-кистозной болезнью молочных желез и андрогенным дефицитом, ассоциированным с перименопаузой, показало уменьшение клинических и ультразвуковых проявлений фиброзно-кистозной болезни уже через 3 мес терапии у пациенток, получавших тестостерон, в сравнении с женщинами, не получавшими терапии [44].

Заключение

В настоящее время по-прежнему дискутабельным является вопрос о том, следует ли добавлять гестагены к эстрогенам у женщин с хирургической менопаузой, получающих ЗГТ. С одной стороны, было показано негативное влияние гестагенного компонента на некоторые показатели обмена липопротеидов, реактивность сосудов и другие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. С другой стороны, в этих исследованиях применялись синтетические препараты, которые в настоящее время уже не используются в повседневной клинической практике, а аналоги натуральных половых гормонов (дидрогестерон) потенцировали положительные эффекты эстрогенов на сердечно-сосудистую систему [45]. В отношении РМЖ была показана подобная закономерность, поэтому именно выбору гестагенного компонента ЗГТ следует уделять особое внимание. Исследований по применению андрогенов у женщин и их безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы и молочных желез пока недостаточно, чтобы эти препараты широко применялись, однако данные пилотных исследований, в том числе и наших собственных, свидетельствуют скорее о пользе такой терапии, чем о ее недостатках.

Литература

1. Справочник по акушерству, гинекологии и перинатологии. Под ред. Савельевой ГМ. М.: МИА; 2006.
2. Гинекология. Под ред. Савельевой ГМ, Бреусенко ВГ. М.: ГЭОТАР Медиа; 2005.
3. Rivera CM, Grossardt BR, Rhodes DJ, Brown RDJ, Roger VL, Melton LJ III, et al. Increased cardiovascular mortality after early bilateral oophorectomy. Menopause. 2009;16:15-23.
4. Rocca WA, Bower JH, Maraganore DM, Ahlskog JE, Grossardt BR, de Andrade M, et al. Increased risk of cognitive impairment or dementia in women who underwent oophorectomy before menopause. Neurology. 2007;69:1074-83.
5. Радзинский ВЕ, Калинченко СЮ, Апетов СС. Синдром дефицита андрогенов у женщин. Вестник РУДН. 2010;6:266-76.
6. Fogle RH, Stanczyk FZ, Zhang X, Paulson RJ. Ovarian androgen production in postrnenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92:3040-3.
7. Davison SL, Bell R, Donath S, Montalto JG, Davis SR. Androgen levels in adult females: Changes with age, menopause, and oophorectomy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3847-53.
8. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA.2004;291:1701-12.
9. Hickey M, Ambekar M, Hammond I. Should the ovaries be removed or retained at the time of hysterectomy for benign disease? Hum Reprod Update. 2010;16(2):13141.
10. Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, Scheuer L, Hensley M, Hudis CA, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med. 2002;346:1609-15.
11. Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, Narod SA, Van't Veer L, Garber JE, et al. Prophylacttic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med. 2002;346:1616-22.
12. Rebbeck TR, Levin A., Eisen A, Snyder C, Watson P, Cannon-Albright L, et al. Reduction in breast cancer risk following bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 mutation carriers. J Nati Cancer Inst. 1999;91:1475-9.
13. Donchek SM, Friebel T, Neuhausen SL. Is hormone replacement therapy (HRT) following risk-reducing salpingo-oophorectomy (RRSO) in BRCA1 (B1) and BRCA2 (B2) mutation carriers associated with an increased risk of breast cancer? J Clin Oncol. 2011, 29: abstract 1501.
14. Rosenthal T, Oparil S. Hypertension in women. J Hum Hypertens. 2000;14:691-704.
15. Reckelhoff JF, Fortepiani LA. Novel mechanisms responsible for postmenopausal hypertension. Hypertension. 2004;43:918-23.
16. Fadel PJ, Wang Z, Watanabe H, Arbique D, Vongpatanasin W, Thomas GD. Augmented sympathetic vasoconstriction in exercising forearms of postmenopausal women is reversed by oestrogen therapy. J Physiol (Lond). 2004;561:893-901.
17. Simoncini T, Mannella P, Fornari L, Caruso A, Willis MY, Garibaldi S, et al. Differential signal transduction of progesterone and medroxyprogesterone acetate in human endothelial cells. Endocrinology. 2004;145:5745-56.
18. Ho JY-P, Chen M-J, Sheu WH-H, Yi YC, Tsai AC, Guu HF, et al. Differential effects of oral conjugated equine estrogen and transdermal estrogen on atherosclerotic vascular disease risk markers and endothelial function in healthy postmenopausal women. Hum Reprod. 2006;21:2715-20.
19. Xing D, Miller A, Novak L, Rocha R, Chen Y-F, Oparil S. Estradiol and progestins differentiallymodulate leukocyte infiltration after vascular injury. Circulation.2004;109:234-41.
20. Otsuki M, Saito H, Xu X, Sumitani S, Kouhara H, Kishimoto T, et al. Progesterone, but not medroxyprogesterone, inhibits vascular cell adhesion molecule-1 expression in human vascular endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2001;21:243-8.
21. Simoncini T, Mannella P, Fornari L, Caruso A, Varone G, Genazzani AR. In vitro effects of progesterone and progestins on vascular cells. Steroids. 2003;68:831-6.
22. Sorensen KE, Dorup I, Hermann AP, Mosekilde L. Combined hormone replacement therapy does not protect women against the age-related decline in endothelium-dependent vasomotor function. Circulation. 1998;97:1234-8.
23. Rosano GMC, Webb CM, Chierchia S, Morgani GL, Gabraele M, Sarrel PM, et al. Natural progesterone, but not medroxyprogesterone acetate, enhances the beneficial effect of estrogen on exercise-induced myocardial ischemia in postmenopausal women. J Am Coll Cardiol. 2000;36:2154-9.
24. Gerhard M, Walsh BW, Tawakol A, Haley EA, Creager SJ, Seely EW, et al. Estradiol therapy combined with progesterone and endothelium-dependent vasodilation in postmenopausal women. Circulation. 1998;98:1158-63.
25. Wakatsuki A, Okatani Y, Ikenoue N, Fukaya T. Effect of medroxyprogesterone acetate on endothelium-dependent vasodilation in postmenopausal women receiving estrogen. Circulation. 2001;104:1773-8.
26. Simoncini T, Caruso A, Giretti MS, Scorticati C, Fu XD, Garibaldi S, et al. Effects
of dydrogesterone and of its stablemetabolite, 20-alpha-dihydrodydrogesterone, on nitric oxide synthesis in human endothelial cells. Fertil Steril. 2006;86:1235-42.
27. Worboys S, Kostopoulos D, Teede H, McGrath B, Davis S. Evidence that parenteral testosterone therapy may improve endothelium-dependend and endothelium-independend vasodilatation in postmenopausal women already receiving estrogen.Journ Clin Endocr Met. 2001;86(1):158-61.
28. Gooren S, Giltay E. Rewiew of studies of androgen treatment of female-to-male transsexuals: effects and risks of administration of androgens to females. J Sex
Med. 2008; 5(4):765-76.
29. Miller KK, Biller BM, Shaub A, Pulaski-liebert K, Braudwin G, Rifai N, et al. Effects of testosterone therapy on cardiovascular risk markers in androgen-deficient women with hypopituitarism. J Clin End Met. 2007;92(7):2474-9.
30. Ling S, Komesaroff PA, Sudhir K. Cardiovascular physiology of androgens and androgen testosterone therapy in postmenopausal women. Endocr metab Imm Dis Drug targerts. 2009;9(1):29-37.
31. Hulca BS, Moorman PG. Reprint of Breast cancer: hormones and other risk factors. Maturitas. 2008;61:203-13.
32. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, Stefanick ML, Gass M, Lane D, et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women_s Health Initiative randomized trial. JAMA. 2003;289:3243-53.
33. Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E, Cauley J, Grady D, Haskell W, et al. Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II). JAMA. 2002;288:58-64.
34. Anderson GL, Chlebowski RT, Rossouw JE, Rodabough RJ, McTiernan A, Margolis KL, et al. Prior hormone therapy and breast cancer risk in theWomen_s Health Initiative randomized trial of estrogen plus progestin. Maturitas. 2006;55:103-15.
35. Kenemans P. Postmenopausal hormone therapy and breast cancer: what is the problem? Maturitas. 2005;51:75-82.
36. Schairer C, Lubin J, Troisi R, Sturgeon S, Brinton L, Hoover R. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk.JAMA. 2000;283:485-91.
37. Campagnoli C, Clavel-Chapelon F, Kaaks R, Peris C, Berrino F. Progestins and progesterone in hormone replacement therapy and the risk of breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005;96:95-108.
38. Campagnoli C, Abba C, Ambroggio S, Peris C. Pregnancy, progesterone and progestins in relation to breast cancer risk. J Steroid Biochem Mol Biol.
2005;97:441-50.
39. Sonnet E, Lacut K, Roudaut N, Mottier D, Kerlan V, Oger E. Effects of the route of oestrogen administration on IGF-1 and IGFBP-3 in healthy postmenopausal women: results froma randomized placebo-controlled study. Clin Endocrinol.2007;66:626-31.
40. Campagnoli C, Ambroggio S, Lotano MR, Peris C. Progestogen use in women approaching the menopause and breast cancer risk. Maturitas. 2009;62(4):338-4230.
41. Hofling M, Carlstrom K, Svane G, Azavedo E, Kloosterboer H, von Schoultz B. Different effects 'of tibolone and continuous combined estrogen plus progestogen hormone therapy on sex hormone binding globulin and free testosterone levels - an association with mammographic density. Gynecol Endocrinol. 2005;20:110-5.
42. Hofling M, Hirschberg AL, Skoog L, Tani E, Hag-erstrom T, von Schoultz B. Testosterone inhibits estrogen/progestogen-induced breast cell proliferation in postmenopausal women. Menopause. 2007;14:183-90.
43. Burger HG. Should testosterone be added to estrogen-progestin therapy for breast protection? Menopause. 2007;14:159-62.
44. Апетов СС, Калинченко СЮ, Агафонова АВ, Сотникова ЛС. Влияние терапии половыми гормонами на состояние молочных желез у женщин с дефицитом андрогенов и фиброзно-кистозной болезнью. Consilium Medicum. Гинекология. 2012;14(3):58-61.
45. Торшин ИЮ, Громова OA, Рудаков КВ. Сравнительный анализ дидрогестерона и других прогестинов: расчет энергий связывания со стероидными рецепторами Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2011 ;10(2).

Информация о соавторе:

Калинченко Светлана Юрьевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии ФПКМР Российского университета дружбы народов Адрес: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6 Телефон: (495) 937-3403

Статья подготовлена при поддержке компании Abbott