Опубликовано в :
ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 14 | №4

Кардиоваскулярные аспекты действия половых гормонов и их клиническое значение в постменопаузе

И.А. Иловайская
ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского

Резюме

Постменопауза у женщин ассоциирована с повышением частоты сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Эстрогены оказывают многофакторное протективное влияние на разные компоненты сердечно-сосудистой системы, при возрастном снижении уровня эстрогенов процессы формирования ССЗ ускоряются. Этот обзор посвящен современным представлениям о механизмах влияния эндогенных и экзогенных эстрогенов на сердечно-сосудистую систему, а также участию прогестагенного компонента в формировании кардиоваску-лярных рисков.

Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, постменопауза, заместительная гормональная терапия.

Cardiovascular aspects of sexual hormones action and their clinical value In a postmenopause
IAJlovayskaya
Summary
The postmenopause at women is associated with of increasedfrequency of cardiovascular diseases (CVD). Estrogens make multifactorial protective impact on various components of cardiovascular system, and age-dependent estrogen levels depression accelerate the pathogenesis of CVD. This review is devoted to modern ideas of mechanisms of endogenous and exogenous estrogens influence on cardiovascular system, and also to participation of a pro-gestagene component in formation of cardiovascular risks.

Key words: cardiovascular diseases,postmenopause, hormonal replacement therapy.

Сведения об авторе
Иловайская Ирэна Адольфовна - канд. мед. наук, доцент, ст. науч. сотр. отд-ния терапевтической эндокринологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф.Владгимирского. E-mail:

Внастоящее время широко известно, что изменения уровней половых гормонов, которые происходят в течение жизни женщины, модулируют разные заболевания в том или ином возрастном периоде. Это касается в первую очередь уровня эстрогенов и их влияния на сердечно-сосудистую, центральную нервную и костную системы. В репродуктивном возрасте у женщин отмечается невысокий риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), однако во многих исследованиях было показано, что после прекращения овари-альной функции частота ССЗ значительно повышается, и именно эти заболевания становятся ведущей причиной смертности у женщин после 50-55 лет. Framingham Study -20-летнее когортное исследование продемонстрировало в рамках одной возрастной группы 2-кратное повышение относительного риска (ОР) ССЗ у женщин в постменопаузе по сравнению с пременопаузой [1]. Менопауза в возрасте до 45 лет (в том числе хирургическая) ассоциирована с еще большим риском развития ССЗ по сравнению с естественной менопаузой [2, 3]. В шведском исследовании у испытуемых одного и того же возраста ОР инфаркта миокарда был выше в постменопаузе по сравнению с пременопаузой и составлял 2,2 для женщин 4 5 лет и менее и 1,4 для женщин 50 лет и менее [4]. В проспективном исследовании Framingham Heart Study у женщин с менопаузой в возрасте до 42 лет, не получавших гормональную терапию, риск инфаркта миокарда был в 2 раза выше по сравнению с женщинами с менопаузой в возрасте после 51 года, при этом повышение риска отмечалось и для естественной, и хирургической менопаузы [5].

В чем же заключается протективное действие эстрогенов на сердечно-сосудистую систему (ССС) и каковы механизмы, определяющие кардиоваскулярные риски? Одной из мишеней эстрогенов является эндотелий сосудов, на который они оказывают прямое влияние [6, 7]. Основным эффектом эстрогенов является выработка эндотелиальными клетками оксида азота, который обладает выраженным ва-зодилатирующим эффектом на периферические сосуды, в том числе и коронарные артерии [8].

Эстрогены контролируют массу жировой ткани в организме и ее распределение, влияют на адипоциты, предотвращая ожирение, стимулируют метаболизм свободных жирных кислот в печени. Известно, что даже в рамках одной возрастной группы содержание общей жировой ткани и висцерального жира больше в постменопаузе по сравнению с пременопаузальным периодом [9]. В ходе 5-летнего наблюдения за 102 женщинами в пременопаузе (средний возраст при включении в исследование 49,9±1,9 года; индекс массы тела - ИМТ - 23,3±2,2 кг/м²) было отмечено статистически значимое увеличение массы жировой ткани и ее процентного содержания, относительного содержания висцерального жира, гликемии натощак [10]. Увеличение ИМТ в ранней постменопаузе рассматривается как один из первых этапов формирования «метаболического синдрома», развитие которого приводит к повышению кардио-васкулярных рисков [11].

Снижение содержания эстрогенов в постменопаузе ассоциировано также с нарушениями липидного спектра: повышением концентрации холестерина, триглицеридов, ли-попротеинов низкой плотности, снижением концентрации липопротеинов высокой плотности [12-14]. Даже в рамках одной возрастной группы у женщин в постменопаузе показатели концентрации липидов значимо выше, чем в перименопаузе [13].

Эстрогены также оказывают влияние на обмен глюкозы и инсулина. Оба вида эстрогеновых рецепторов (ЭР) присутствуют на р-клетках поджелудочной железы, активация ЭРа регулирует биосинтез инсулина, его секрецию и пролифе-ративные процессы клеток островков Лангерганса. Роль ЭРр до сих пор не ясна [15]. Эстрогены подавляют печеночный глюконеогенез, а также оказывают протективное действие на панкреатические р-клетки в условиях оксидатив-ного стресса [16], а в условиях гипоэстрогении снижается чувствительность к инсулину [17], повышается гликемия натощак, запускаются механизмы формирования сахарного диабета типа 2 [18].

Эстрогены оказывают влияние на систему гемостаза. У овариоэктомированных животных в 1,5 раза усиливается адгезивная активность тромбоцитов, и введение эстрогенов снижает агрегацию тромбоцитов [19]. Положительное влияние эстрогенов на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз заключается в усилении эндотелиальной продукции простациклина и оксида азота, ингибирующих агрегацию тромбоцитов [20].

Таким образом, эстрогены оказывают непосредственное и опосредованное влияние на разные компоненты ССС через геномные и негеномные эффекты. Снижение уровня эстрогенов в постменопаузе сопровождается липидными нарушениями и эндотелиальной дисфункцией, ускорением процессов атеросклероза, что клинически проявляется увеличением частоты ССЗ. Логично предположить, что восполнение уровня эстрогенов может снижать частоту ССЗ.

Действительно, применение заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в пери- и постменопаузе положительно влияет на многие звенья патогенеза ССЗ. В разных исследованиях применение эстрогенов сопровождалось снижением концентраций атерогенных липидов в сыворотке крови [12, 13, 22], а также приводило к увеличению концентрации липопротеинов высокой плотности в сыворотке крови [22] и уменьшению количества абдоминального жира [13]. Метаанализ 107 исследований, посвященных метаболическим изменениями на фоне ЗГТ, показал, что в ходе ЗГТ отмечаются положительные изменения в виде снижения содержания холестерина и атерогенных фракций ли-пидов (в среднем на 16%), а также снижения содержания липопротеина А (в среднем на 25%) [21]. Применение ЗГТ в постменопаузе статистически значимо снижает риск развития сахарного диабета типа 2 [21].

Почему же существуют опасения в отношении ЗГТ и ССЗ? Во многих обсервационных исследованиях, проведенных до 2000 г., было показано снижение риска ССЗ. Например, в 12-летнем ко-гортном исследовании с участием 1868 женщин в возрасте 50-79 лет (734 получавших ЗГТ и 1134 не получавших) было отмечено снижение общей (в том числе и сердечно-сосудистой) смертности у женщин на ЗГТ по сравнению с контролем: 149 и 215 случаев смерти на 1 тыс. женщин соответственно (ОР 0,69; 95% доверительный интервал -ДИ - 0,55-0,87). В исследовании было отмечено значительное влияние курения на кардиопротективный эффект ЗГТ -наилучшие результаты отмечались у никогда не куривших женщин [23]. В 4-летнем исследовании случай-контроль с участием 502 женщин, принимающих ЗГТ, и 1193 женщин без терапии было отмечено снижение ОР инфаркта миокарда на фоне применения только эстрогенов (ОР 0,69; 95% ДИ 0,47-1,02) и эстрогенов с прогестинами (ОР 0,68; 95% ДИ 0,38-1,22) [24]. Эти данные послужили основанием для проведения крупных клинических рандомизированных двойных слепых исследований, посвященных вопросам первичной (WHI) и вторичной (HERS) профилактики ССЗ при помощи ЗГТ у женщин в постменопаузе. Однако в ходе этих исследований были получены разочаровывающие данные об отсутствии клинически значимого протективного эффекта эстрогенов в отношении ССЗ: в целом было отмечено повышение частоты венозных тромбоэмболий, инсультов и инфарктов миокарда [25, 26].

Неужели данные исследований так противоречивы?
При сравнении характеристик пациенток, участвовавших в разных исследованиях (см. таблицу), можно заметить различия в возрасте и вазомоторных проявлениях. Пациентки, у которых отмечено снижение риска ССЗ, были моложе и имели вазомоторные проявления. Женщины, включенные в исследования HERS и WHI, были гораздо старше, и наличие вазомоторных проявлений стало критерием исключения из исследования. Кроме того, в испытание WHI, посвященное первичной профилактике ССЗ, включили 66% женщин старше 60 лет, 56% курили, только у 20% ИМТ был 25 кг/м² и менее (34% имели ИМТ>30 кг/м²), 36% получали антигипертензивную терапию, у 13% обнаружен повышенный уровень холестерина, требующий медикаментозной коррекции, и 19% принимали аспирин, т.е. трудно говорить об отсутствии ССЗ в такой когорте пациенток. Данные WHI подвергли более тщательному пересмотру.

Сравнительная характеристика женщин, участвовавших в исследованиях, целью изучения которых стали риски ССЗ на фоне применения ЗГТ
Критерий	Обсервационные исследования	Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования
Средний возраст, лет	45-55	-67 (HERS)/-63 (WHI)
Время после менопаузы, лет	<5	-14 (HERS)/-18 (WHI)
ССЗ	Нет	Есть (HERS)/нет* (WHI)
Вазомоторные симптомы	Выражены	Нет/нет
*См. пояснения в тексте.

При более внимательном анализе результатов WHI оказалось, что частота ССЗ на фоне ЗГТ зависит от возраста женщин и времени, прошедшего после менопаузы: при начале терапии в 50-59 лет в период до 10 лет после менопаузы отмечается уменьшение случаев ССЗ (из расчета на 10 тыс. женщин в год на фоне комбинированной эстроген-гестагенной терапии на 4 события и монотерапии эстрогенами на 14 случаев), но число случаев возрастает при назначении ЗГТ через 10 лет и более после менопаузы [27, 28]. В отношении венозных тромбозов также отмечено минимальное повышение риска в этой группе пациенток, помимо возраста и времени после менопаузы на частоту венозных тромбозов негативно влияли избыточная масса тела и наличие Лейденовской мутации [29]. Таким образом, даже в исследовании WHI был подтвержден кардиопротективный эффект ЗГТ у женщин в возрасте 50-59 лет с длительностью менопаузы не более 10 лет, который ранее отмечался в когортных исследованиях с менее высоким уровнем доказательности.

Косвенным подтверждением защитного действия эстрогенов на ССС могут служить данные недавно опубликованного когортного исследования, проведенного в Дании с участием 3322 женщин в возрасте старше 40 лет, принимавших ЗГТ и перенесших инфаркт миокарда. У женщин, прекративших прием ЗГТ после инфаркта, по сравнению с женщинами, продолжавшими прием, не изменялась частота повторных инфарктов, однако отмечалась тенденция к повышению кардиоваскулярной и общей смертности (коэффициент риска 1,21; 95% ДИ 0,90-1,62 и 1,22; 95% ДИ 0,97-1,53 соответственно, разница статистически не значима) [30].

Интересным аспектом оценки частоты ССЗ оказалась их связь с вазомоторными нарушениями. В ретроспективном перекрестном исследовании с участием 951 женщины с хирургической или естественной менопаузой было показано, что 10-летний риск ССЗ, подсчитанный по Фремингейм-ской формуле, прямо коррелирует с ИМТ и количеством баллов по шкале Грина, которую используют для оценки тяжести климактерических нарушений [31]. Данные последних исследований показали, что легкие и преходящие вазомоторные нарушения, отмечающиеся в ранний перимено-паузальный период, не ассоциированы с повышением риска ССЗ, в то время как вазомоторные симптомы, возникающие и персистирующие в постменопаузе, могут являться предиктором повышения риска ССЗ, инсульта, инфаркта и общей смертности [32, 33].

В настоящее время на базе результатов WHI и других современных исследований было сделано несколько заключений. Первый вывод говорит о том, что применение эстрогенов сопровождается антиатерогенным и ангио-протективным действием в случаях, когда еще нет распространенного атеросклероза, однако ассоциировано с повышением риска осложнений ССЗ, если атеросклеротиче-ское поражение уже существует [34]. Поэтому раннее начало терапии (не более 5-10 лет после менопаузы) считается одним из ключевых факторов защитного действия ЗГТ на ССС [35].

Второй вывод: все риски, отмеченные в исследовании WHI, имеют отношение в первую очередь к тем препаратам, которые применялись в ходе исследования, т.е. перо-ральному приему конъюгированных конских эстрогенов или их комбинации с медроксипрогестерона ацетатом. По данным метаанализа результатов применения ЗГТ за период около 40 лет, на фоне приема пероральных форм эстрогенов отмечено некоторое повышение концентрации С-реактивного белка [21], что может быть независимым фактором риска ССЗ. Интересно, что этот эффект частично нивелируется при комбинированной эстроген-ге-стагенной терапии [14, 36]. При трансдермальном введении эстрогенов изменения концентраций С-реактивного белка, гомоцистеина или интерлейкина-6 отмечено не было [14], применение трансдермальных эстрогенов не ассоциировано с повышением риска венозных тромбозов [37]. Поэтому при высоком индивидуальном риске нужно не отказываться от ЗГТ, а назначать трансдермальные эстрогены.

Кроме того, эффект эстрогенов во многом обусловлен дополнительным воздействием прогестагенного компонента. Было показано, что некоторые виды прогестинов, особенно с андрогенной активностью, могут нивелировать положительные влияния эстрогенов на показатели липид-ного спектра [37-41]. Некоторые прогестагены могут уменьшать антиагрегаторный эффект эндотелиальных клеток, снижая активность синтеза оксида азота через активацию глюкокортикоидных рецепторов [37, 42]. В исследовании, посвященном оценке риска венозных тромбозов, также были отмечены роль прогестинов и повышение риска тромбозов на фоне применения непрегнановых производных [37]. Поэтому для длительной терапии особенно важно выбирать гестаген без дополнительных негативных воздействий на липидный профиль, систему гемостаза, жировой и углеводный обмены. Таким гестагеном является, например, дидрогестерон [43]. Исследования показателей липидного спектра и углеводного обмена продемонстрировали, что добавление дидрогестерона к 17р-эстрадиолу скорее усиливает, чем ослабляет положительные эффекты эстрогенов [44]. Благоприятное действие ЗГТ на показатели липидного спектра отмечается при циклическом применении дидрогестерона как с 2 мг, так и 1 мг 17р-эстрадиола (Фемостон® 2/10, Фемостон® 1/10), что свидетельствует о возможности минимизации дозы эстрогенов даже в пременопаузе [22].

В исследовании случай-контроль C.Schneider и соавт. было показано, что по сравнению с лицами, не применяющими ЗГТ, у женщин, применявших 17р-эстрадиол + дидро-гестрон или другие виды ЗГТ, ОР развития инфаркта миокарда был 1,06 (95% ДИ 0,48-2,36) и 1,12 (95% ДИ 0,84-1,51), ишемического инсульта - 0,50 (95% ДИ 0,21-1.22) и 1,18 (95% ДИ 0,94-1,48), венозной тромбоэмболии - 0,84 (95% ДИ 0,37-1,92) и 1,42 (95% ДИ 1,10-1,82) соответственно [45]. Поэтому выбор гестагенного компонента также обусловливает и дальнейшие сердечно-сосудистые риски.

Влияние половых стероидов на организм крайне важно и многофакторно и не ограничивается ССС. Поэтому вопросы применения половых стероидов с целью регресса и/или профилактики неблагоприятных проявлений, ассоциированных с менопаузой, являются крайне актуальными. Особенно остро эта проблема встает в связи с общим увеличением числа женщин постменопаузального возраста. Однако необходимо принимать во внимание тот факт, что эффекты ЗГТ во многом зависят от типа препарата, дозы, пути введения, времени начала лечения и особенностей ге-стагенного компонента [46]. Условиями успеха ЗГТ являются выбор препарата с учетом особенностей данной конкретной пациентки и начало терапии в перименопаузе или не позднее 5 лет после физиологической менопаузы. В случае преждевременного или раннего наступления менопаузы существуют клинические рекомендации, указывающие на необходимость назначения эстроген-гестаген-ной терапии в циклическом режиме до физиологического возраста прекращения менструального функции (т.е. до 50-51 года) с последующим решением вопроса о продолжении ЗГТ в монофазном режиме [47]. Широкие возможности выбора безопасного режима приема половых стероидов, доступность лекарственных средств с доказанными положительными эффектами у женщин в пре- и постменопаузе, возможности индивидуализации терапии составляют яркий контраст крайне низкой частоте приема ЗГТ в России. Это свидетельствует о том, что до сих пор клиницисты не используют возможности ЗГТ, в том числе и для профилактики ССЗ в постменопаузе.

Литература

1. Kannel WB, Hjortland MC, McNamara PM, Gordon T. Menopause and risk of cardiovascular disease. The Framingham Study. Ann IntMed 1976; 85:447-52.
2. Archer DF. Premature menopause increases cardiovascular risk. Climacteric 2009; 12 (Suppl. 1): 26-31.
3. Rivera CM, Grossardt BR, Rhodes DJ et al. Increased cardiovascular mortality after early bilateral oophorectomy. Menopause 2009; 16 (1): 15-23.
4. Lapidus L, Bengtsson C, Lindquist O. Menopausal age and risk of cardiovascular disease and death. A 12-yearfollow-up of participants in thepopulation study in Gothenburg, Sweden. Acta Obstet Gynecol Scand 1985. Suppl. 130:37-41.
5. Lisabeth LD, Beiser AS, Brown DL et al. Age at natural menopause and risk of ischemic stroke: the Framingham heart study. Stroke 2009; 40 (4): 1044-9.
6. Simoncini T, Mannella P, Fornari L et al. Genomic and non-genomic effects of estrogens on endothelial cells. Steroids 2004; 69 (8-9): 537-42.
7. Fu XD, Simoncini T. Non-genomic sex steroid actions in the vascular system. SeminReprodMed2007;25 (3): 178-86.
8. Han G, Ma H, Chintala R et al. Essential role of the 90-kilodalton heat shock protein in mediating nongenomic estrogen signaling in coronary artery smooth muscle. J Pharmacol Exp Ther 2009; 329 (3): 850-5.
9. Ijuin H, Douchi T, Oki T et al. The contribution of menopause to changes in body-fat distribution.J Obstet Gynaecol Res 1999:25 (5): 367-72.
10. Abdulnour J, DoucetE, BrochuM et al. The effect of the menopausal transition on body composition and cardiometabolic risk factors: a Montreal-Ottawa New Emerging Team group study. Menopause 2012; 19 (7): 760-7.
11. Cho GJ, Lee JH, Park HT et al. Postmenopausal status according to years since menopause as an independent risk factor for the metabolic syndrome.Menopause 2008; 15 (3): 524-912. Kilic S, Yilmaz N, Erdogan G et al. Effect of non-oral estrogen on risk markers for metabolic syndrome in early surgically menopausal women. Climacteric 2009; 8:1-8.
13. Ushioda M, Makita K, Takamatsu K et al. Serum lipoprotein(a) dynamics before/after menopause and long-term effects of hormone replacement therapy on lipoprotein(a) levels in middle-aged and older Japanese women HormMetab Res 2006; 38 (9): 581-6.
14. Davison S, Davis SR. New markers for cardiovascular disease risk in women: impact of endogenous estrogen status and exogenous postmeno-pausal hormone therapy. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88 (6): 2470-8.
15. Nadal A, Alonso-Magdalena P, Soriano S et al. The pancreatic beta-cell as a target of estrogens and xenoestrogens: Implications for blood glucose homeostasis and diabetes. Mol Cell Endocrinol 2009; 304 (1-2): 63-8.
16. Louet JF, LeMay C, Mauvais-Jarvis F. Antidiabetic actions of estrogen: insightfrom human and genetic mouse models. Curr Atheroscler Rep 2004; 6 (3): 180-5.
17. Liu ML, Xu X, Rang WQ et al. Influence of ovariectomy and 17beta-estradiol treatment on insulin sensitivity, lipid metabolism and post-ische-mic cardiacfunction. IntJ Cardiol 2004; 97 (3): 485-93.
18. Barros RP, Machado UF, Gustafsson JA Estrogen receptors: new players in diabetes mellitus. TrendsMolMed 2006; 12 (9): 425-31.
19. Miller VM,Jayachandran M, Hashimoto K et al. Estrogen, inflammation, and platelet phenotype. GendMed 2008; 5 (Suppl. A): S91-S102.
20. Xing D, Nozell S, Chen YF et al. Estrogen and mechanisms of vascular protection. Arterioscler Thromb VascBiol 2009; 29 (3): 289-95.
21. Salpeter SR, Walsh JM, Ormiston TM et al. Meta-analysis: effect of hormone-replacement therapy on components of the metabolic syndrome in postmenopausal women. Diabetes ObesMetab 2006; 8 (5): 538-54.
22. Stevenson JC, Rioux JE, Komer L, Gelfand M. 1 and 2 mg 17beta-estradiol combined with sequential dydrogesterone have similar effects on the serum lipid profile of postmenopausal women. Climacteric 2005; 8 (4): 352-9.
23. Criqui MH, Suarez L, Barrett-Connor E et al. Postmenopausal estrogen use and mortality. Results from a prospective study in a defined, homogeneous community. Am J Epidemiol 1988; 128 (3): 606-14.
24. Psaty BM, Heckbert SR,Atkins D et al. The risk of myocardial infarction associated with the combined use of estrogens and progestins in postmenopausal women. Arch Intern Med 1994; 154 (12): 1333-9.
25. Hulley S, Grady D, Bush T et al. Randomized trial of estrogen plus proge-stin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopau-sal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group.JAMA 1998; 280 (7): 605-13.
26. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288 (3): 321-33.
27. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since meno-pause.JAMA 2007; 297 (13): 1465-77.
28. Seed M, Knopp RH. Estrogens, lipoproteins, and cardiovascular risk factors: an update following the randomized placebo-controlled trials of hormone-replacement therapy. Curr OpinLipidol 2004; 15 (4): 459-67.
29. Cushman M, Kuller LH, Prentice R et al. Women's Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis. JAMA 2004;292 (13): 1573-80.
30. Bretler DM, Hansen PR, Abildstrnm SZ et al. Use and discontinuation of hormone replacement therapy in women with myocardial infarction: a nationwide study. BrJ Clin Pharmacol 2011; 71 (1): 105-15.
31. Cagnacci A, Cannoletta M, Palma F et al. Menopausal symptoms and risk factors for cardiovascular disease in postmenopause. Climacteric 2012; 15 (2): 157-62.
32. Szmuilowicz ED, Manson JE, Rossouw JE et al. Vasomotor symptoms and cardiovascular events in postmenopausal women. Menopause 2011; 18 (6): 603-10.
33. Gast GC, Pop VJ, Samsioe GN et al. Vasomotor menopausal symptoms are associated with increased risk of coronary heart disease. Menopause 2011; 18 (2): 146-51.
34. ESHRE Capri Workshop Group. Hormones and cardiovascular health in women.HumReprodUpdate 2006; 12 (5): 483-97.
35. Korljan B, Bagatin J, Koki S et al. The impact of hormone replacement therapy on metabolic syndrome components in perimenopausal women. Med Hypotheses 2010; 74 (1): 162-3.
36. Rossi R, Bursi F, Veronesi B et al. Effects of progestins on estrogen-induced increase in C-reactive protein in postmenopausal women. Maturitas 2004; 49 (4): 315-20.
37. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G et al. Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study Group. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation 2007; 115 (7): 840-5.
38. Rosano GM, Fini M. Comparative cardiovascular effects of different progestins in menopause. IntJFertil WomensMed 2001; 46 (5): 248-56.
39. Falkeborn M, Lithell H, Persson I et al. Lipids and antioxidative effects of estradiol and sequential norethisterone acetate treatment in a 3-month randomized controlled trial. Climacteric 2002; 5 (3): 240-8.
40. Christodoulakos GE, Lambrinoudaki IV, Economou EVet al. Differential effect of hormone therapy and tibolone on lipids, lipoproteins, and the atherogenic index of plasma. JCardiovascPharmacol 2006; 47 (4): 542-8.
41. HellgrenM, Conard J, NorrisL, Kluft C. Cardiovascular risk markers during treatment with estradiol and trimegestone or dydrogesterone. Maturi-tas 2009; 62 (3): 287-93.
42. Zerr-Fouineau M, Chataigneau M, Blot C, Schini-Kerth VB. Progestins overcome inhibition of platelet aggregation by endothelial cells by down-regulating endothelial NO synthase via glucocorticoid receptors. FASEB J 2007; 21 (1): 265-7343. Mueck AO, Seeger H, BЯhling KJ. Use of dydrogesterone in hormone replacement therapy. Maturitas 2009; 65 (Suppl. 1): S51-S60.
44. Seeger H, Mueck AO. Effects of dydrogesterone on the vascular system. GynecolEndocrinol2007; 23 (Suppl. 1): 2-8.
45. Schneider C,Jick SS, Meier CR. Risk of cardiovascular outcomes in users of estradiol/dydrogesterone or other HRT preparations. Climacteric 2009; 12 (5): 445-53.
46. Koledova VV, Khalil RA. Sex hormone replacement therapy and modulation of vascular function in cardiovascular disease. Expert Rev Cardiovasc Ther 2007; 5 (4): 777-89.
47. ShusterLT, Rhodes DJ, GostoutBS et al. Premature menopause or early menopause: long-term health consequences.Maturitas 2010; 65 (2): 161-6.

Статья подготовлена при поддержке компании Abbott