ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

ДИФЛАЗОН^®
DIFLAZON^®

Регистрационный номер:

Торговое (патентованное) название: ДИФЛАЗОН®

Международное (непатентованное) название: Флуконазол

Лекарственная форма:

раствор для инфузий

Состав
1 мл раствора содержит:
активное вещество: флуконазол - 2,00 мг
вспомогательные вещества:
натрия хлорид - 9,00 мг
вода для инъекций - до 1,0 мл.

Описание: прозрачный, бесцветный раствор без видимых механических включений.

Фармакотерапевтическая группа - противогрибковое средство.

Код АТХ [J02AC01]

Фармакологическое действие

Фармакодинамика
Флуконазол - представитель нового класса триазольных противогрибковых средств, является селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов. Препарат активен при микозах, вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans, Mikrosporum spp., Trichoptyton spp., Blast., ryces dermatitides, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

Фармакокинетика После внутривенного введения Флуконазол хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Концентрации препарата в слюне и мокроте аналогичны его уровням в плазме. У больных с грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% соответствующих уровней в плазме.

Концентрации в плазме находятся в прямой пропорциональной зависимости от дозы. Девяносто процентный уровень равновесной концентрации достигается к 4-5 дню после нескольких введений в одной дозе в сутки. Применение в первый день дозы, в два раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достигать таких уровней препарата в плазме, которые приближаются к 90% значениям равновесных концентраций ко второму дню.

Кажущийся объем распределения приближается к общему объему воды в организме. С белками плазмы связывается небольшая часть флуконазола (11-12 %). Период полувыведения - длительный (30 часов).

Флуконазол выводится из организма в основном почками; при этом приблизительно 80% введенной дозы выводится с мочой в неизменном виде. Клиренс флуконазола находится в прямой пропорциональной зависимости от клиренса креатинина. Метаболитов в периферической крови не обнаружено.

Показания к применению

• Системный кандидоз у больных с или без нейтропении, включая дессиминированный кандидоз (в т.ч. хронический) и другие формы прогрессирующей кандидозной инфекции, такие как перитонеальная, эндокардиальная и интратрахеальная, инфекции мочевыводящих путей. Флуконазол может применяться у больных со злокачественными новообразованиями, пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кандидозной инфекции, получающих цитостатики, иммунодепресанты, при нахождении в отделении интенсивной терапии.
• Кандидоз слизистых оболочек - орофарингеальный, эзофагеальный, неинвазивные инфекции легких, кандидурия, поверхностный и хронический атрофический кандидоз полости рта (включая ВИЧ - инфицированных пациентов и больных с иммунодефицитом).
• Вагинальный кандидоз (острый и рецидивирующий).
• Криптококкоз, включая криптококковый менингит, грибковые инфекции других органов (легкие, кожа). Флуконазол может использоваться для лечения больных СПИДом и другими иммунодефицитами.
• Дерматомикозы (особенно тяжелые грибковые инфекции кожи, резистентные к местнодействующей терапии), такие как дерматофития стоп, микоз гладкой кожи, разноцветный лишай, вызванный дерматофитами и кандида.

Флуконазол может применяться для профилактики кандидоза у пациентов перед миелотрансплантацией и у страдающих злокачественными новообразованиями, предрасположенных к таким инфекциям в результате проводимой цитостатической или радиотерапии.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к флуконазолу, азольным соединениям и другим ингредиентам, входящим в состав препарата,беременность и период лактации. Одновременное назначение флуконазола с цисапридом, терфенадином и астемизолом.

С осторожностью - алкоголизм, ахлоргидрия и гипохлоргидрия, детский возраст до 6 месяцев (безопасность и эффективность применения не установлены), печеночная недостаточность, появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, одновременный прием терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием лекарственных средств, вызывающих аритмии).

Беременность и период лактации
Во время беременности применение препарата не рекомендовано. Возможно применение при угрожающих жизни инфекциях, когда польза от лечения матери превышает риск для плода. При необходимости применения препарата в период лактации - грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Способ применения и дозы
При невозможности перорального приема рекомендуется использование флуконазола в виде раствора для внутривенного введения. Скорость внутривенного введения не должна превышать 200 мг/час (20 мг/мин.). Как только это становится возможным, необходимо перевести пациента на прием пероральных форм препарата. Суточная доза не должна изменяться.

Взрослые

• Системный кандидоз: у пациентов без нейтропении и стабильных больных с нейтропенией:400 мг/сутки в первый день, далее 200 - 400 мг/сутки. Продолжительность терапии зависит от клинической реакции. Лечение должно продолжаться, как минимум, 2 недели после получения отрицательной гемокультуры или исчезновения проявлений заболевания. При чрезвычайно тяжелых инфекциях, возможно назначать до 800 мг/сутки.
• Кандидоз слизистых оболочек - включая ВИЧ-инфицированных пациентов и больных с иммунодефицитом: Рекомендуемая доза 50 - 100 мг/сут. внутрь. При первом эпизоде заболевания лечение продолжают 7-14 дней; 3 недели у больных с иммунодефицитом. В крайне тяжелых случаях необходима 30-дневная терапия в дозах от 100 до 200 мг/сут.
• Криптококковый менингит у больных СПИДом: 400 мг/сут в первый день, далее 200 - 400 мг/сут 6- 8 недель.
• Поддерживающая терапия у больных СПИДом и криптококковым менингитом: 200 мг/сут внутрь.

Для профилактики кандидоза перед миелотрансплантацией и/или перед лечением цитостатиками либо радиотерапией у больных со злокачественными новообразованиями, назначается 50 - 400 мг/сутки с дальнейшей коррекцией дозы в зависимости от выраженности нейтропении и предполагаемого риска грибковой инфекции. Флуконазол необходимо назначить за несколько дней до предполагаемого развития нейтропении и продолжать лечение, как минимум, еще 7 дней после того, как количество нейтрофилов превысит 1000/мм3.

Дети
При нормальной почечной функции при жизнеугрожающей кандидозной инфекции назначают 6-12 мг/кг веса тела в сутки. Для предотвращения грибковой инфекции и для лечения поверхностных микозов применяют дозу 3 - 6 мг/кг в сутки. В зависимости от ответа на терапию, суточная доза может быть увеличена до 12 мг/кг в сутки.

Для детей от 5 до 13 лет максимальная суточная доза составляет 400 мг флуконазола.

Пациентам с нарушенной функцией почек флуконазол вводят по следующей схеме:

Клиренс креатинина	Интервал/суточная доза
> 40 мл/мин 21-40 мл/мин 10-20 мл/мин	24 часа (обычный режим дозирования) 48 часов или половина обычной суточной дозы 72 часа или треть обычной суточной дозы

Детям с почечной недостаточностью доза корректируется в соответствии с рекомендациями для взрослых.

После каждого сеанса гемодиализа требуется дать дополнительно однократно 50 мг (некоторые авторы рекомендуют 100 - 200 мг). У пациентов на перитонеальном диализе (длительный амбулаторный диализ), рекомендуется назначать 150 мг флуконазола на 2 литра диализата с интервалом в 2 дня.

Побочное действие
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, метеоризм, рвота, боли в животе и понос, снижение аппетита, изменение вкуса, запор. Возможно появление головной боли, головокружения, усталости, редко судорог и алопеции. Кожные реакции гиперчувствительности (кожная сыпь, анафилаксия и ангионевротический отек, требующие немедленного прекращения приема препарата) очень редки и являются результатом гиперчувствительности к азольным компонентам или другим ингредиентами препарата, редко -мультиформная эритема, (синдром Стивена-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение продолжительности интервала Q - Т, мерцание/трепетание желудочков.

Со стороны органов кроветворения: редко - агранулоцитоз. У пациентов с тяжелыми грибковыми инфекциями могут отмечаться гематологические изменения (лейкопения и тромбоцитопения), повышение активности печеночных ферментов и выраженное нарушение функции печени. Прочие: редко - нарушение функции почек, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Передозировка
Симптомами, наиболее часто сопровождающими передозировку, являются тошнота, рвота, понос, в более тяжелых случаях могут отмечаться судороги. Рекомендуется симптоматическое лечение. Так как флуконазол главным образом выводится с мочой, усиленный диурез повышает его экскрецию. Трехчасовая процедура гемодиалаза наполовину снижает концентрацию флуконазола в плазме.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

• Взаимодействие флуконазола с терфенадином, цисапридом и астемизолом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме, что в свою очередь может стать причиной удлинения интервала QT и привести к серьезным нарушениям сердечного ритма. Флуконазол ингибирует ферменты системы Р450 в печени, снижая, таким образом, метаболизм терфенадина, цисаприда и астемизола. Одновременное назначение флюконазола и этих препаратов противопоказано.
• При совместном назначении варфарина и флуконазола отмечается удлинение протромбинового времени. В связи с этим необходимо контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно получающих флуконазол и антикоагулянты кумаринового типа.
• Флюконаназол удлиняет время биологического полувыведения пероральных сахароснижающих препаратов (производных сульфонилмочевины). У больных сахарным диабетом можно одновременно назначать флуконазол и данный тип сахароснижающих препаратов, однако необходимо принимать во внимание возможный риск развития гипогликемии.
• Необходимо принимать во внимание, что при повторном одновременном назначении гидрохлортиазида и флуконазола, концентрация флуконазола в плазме повышается.
• Рифампицин ускоряет метаболизм флуконазола. Необходимо соответствующим образом повышать дозировку флуконазола при их одновременном использовании.
• У пациентов, перенесших трансплантацию почек, флуконазол может увеличивать концентрацию циклоспорина в плазме. В связи с этим рекомендуется проведение мониторинга концентрации циклоспорина у пациентов, одновременно получающих циклоспорин и флуконазол.
• Флуконазол повышает концентрацию теофиллина в плазме. В связи с этим рекомендуется проведение мониторинга концентрации теофиллина у пациентов, одновременно получающих теофиллин и флуконазол.
• Флуконазол может повышать концентрацию в плазме индинавира и мидазолама. При одновременном назначении этих препаратов с флуконазолом, их дозировка должна быть соответственно снижена.
• Клинические исследования показали, что в результате замедления метаболизма зидовудина, может повышаться его концентрация в плазме при одновременном назначении с флуконазолом. Необходимо наблюдение за пациентами, одновременно получающими оба эти препарата, так как в этом случае может повышаться частота побочных эффектов зидавудина.
• Повышает эффективность рифабутина (при одновременном применении описаны случаи увеита) и фенитоина в клинически значимой степени (при сочетанном применении необходим контроль концентрации фенитоина в плазме).
• Повышает концентрацию такролимуса - риск нефротоксичности.

Особые указания
Поскольку флуконазол выводится преимущественно с мочой, следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушенной функцией почек. При лечении многократными дозами флуконазола, дозирование должно осуществляться с учетом клиренса креатинина. Счедует соблюдать осторожность при назначении флуконазола больным с нарушенной функцией печени. Во время лечения необходимо регулярно мониторировать уровень печеночных ферментов и проводить наблюдение за пациентом с целью выявления возможных токсических эффектов. При повышении уровня печеночных ферментов врач должен взвесить пользу, приносимую проводимой терапией, и риск развития более тяжелого поражения печени. Не имеется достаточного опыта применения флуконазола у детей. У этой группы больных врач должен самостоятельно принять решение о необходимости такой терапии.

Влияние на способность управления автомобилем и другими механизмами
Не известно отрицательного влияния на способность управления автомобилем и работе с другими механизмами.

Форма выпуска
Раствор для инфузий 2 мг/мл. По 100 мл препарата во флакон из бесцветного стекла с резиновой пробкой, алюминиевым колпачком и цветной пластиковой защитной крышкой. По 1 флакону в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Срок годности
3 года.
Не использовать после истечения срока годности.

Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска
По рецепту.
Только для внутрибольничного использования.

Произведено
КРКА, д.д., Ново место, Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.