Улучшение эректильной функции при применении небиволола у больных с артериальной гипертензией, лечившихся бета-адреноблокаторами* (реферат)

M.Doumas¹, A.Tsakiris¹, S.Douma¹, A.Grigorakis², A.Papadopoulos¹, A.Hounta¹, S.Tsiodras¹, D.Dimitriou², H.Giamarellou^1
1Hypertension Outpatient Clinic, Fourth Department of Internal Medicine,
²Urologic Outpatient Clinic, Second Department of Urology, University of Athens, Attikon Hospital, Athens, Greece

Введение

Эректильная дисфункция (ЭД) является широко распространенным явлением, и частота диагностирования ЭД возрасла в связи с активным применением ингибиторов фосфодиэстеразы-5. По оценкам экспертов, около 30 млн американских мужчин и более чем 100 млн мужчин во всем мире страдают ЭД, которая оказывает огромное влияние на качество жизни пациентов и их сексуальных партнеров [1].

До 25% случаев ЭД связывают с побочными эффектами лекарственных средств, среди которых особое место занимают антигипертензивные препараты [2]. Существуют доказательства связи применения бета-адреноблокаторов (БАБ) с повышенным риском развития ЭД [3–6].

Небиволол – новый, высокоселективный β1-адреноблокатор, обладающий вазодилатирующими свойствами за счет модуляции синтеза оксида азота (NO) [7–9]. Полагают, что NO играет ключевую роль в эректильной функции, поскольку он опосредует релаксацию трабекулярной мышцы кавернозного тела и таким образом способствует эрекции полового члена [10–12].

Цель настоящей работы – оценить влияние на эректильную функцию замены БАБ небивололом у больных с эссенциальной гипертензией, страдающих ЭД или без ЭД.

Материал и методы

В открытое проспективное исследование были включены 44 мужчины молодого и среднего возраста (31–65 лет), наблюдавшиеся амбулаторно. Все больные по поводу артериальной гипертензии получали БАБ (атенолол 50–100 мг/cут – 40 больных, метопролол 100 мг/сут – 2 больных, бисопролол 10 мг/сут – 2 больных) в течение 6 мес (от 6 мес до 22 лет). По результатам клинического и лабораторного обследования больные со вторичной гипертензией не включались в исследование. Исследование проводилось согласно принципам Хельсинкской декларации [13] и было одобрено местным этическим комитетом. Больные с почечной недостаточностью, сахарным диабетом, заболеваниями сердца и печени были исключены из исследования, поскольку доказана связь между указанной патологией и ЭД.

Анамнез и клиническое обследование

Регистрировали демографические данные (возраст, массу тела), курение, употребление алкоголя. Артериальное давление (АД) измеряли с помощью ртутного сфигмоманометра (Empire N, Rudolf RiesТer GMBH, Jungingen, Германия) по стандартной методике: регистрировали три последовательных измерения, конечный результат определяли как среднюю величину второго и третьего значений АД.

Полное клиническое обследование включало оценку патологии половых органов, таких как фимоз, гипоспадия, признаков гипогонадизма и гиперплазии простаты. Пациенты с такими состояниями были исключены из исследования и направлены в нашу урологическую клинику.

Оценка эректильной функции

Оценка ЭД выполнялась с помощью стандартизованного вопросника с использованием вопросов типа «inform-then-probe»: «сначала проинформировать, затем исследовать».

Далее больного просили заполнить анкету для оценки ЭД. С этой целью был выбран Международный индекс оценки эректильной функции (МИЭФ), так как он считается наиболее точным, широко используемым тестом, характеризующим выраженность половых расстройств. ЭД классифицировали (согласно результату анкетирования с использованием 6 вариантов ответов на каждый вопрос) как тяжелую (6–10 баллов), умеренную (11–16 баллов) или легкую (17–25 баллов); при наличии 26–30 баллов считали, что ЭД отсутствует.

Дизайн исследования

Больным сообщали о том, что БАБ могут влиять на эректильную функцию, и что целью нашего исследования является оценка данного эффекта у нового БАБ независимо от наличия или отсутствия ЭД. Пациенты прекращали прием БАБ и начинали лечение небивололом. Доза небиволола (5–10 мг/сут) была эквивалентна дозе предшествующего БАБ (атенолол 50–100 мг/сут).Через 3 мес больные повторно заполняли тот же вопросник.

Результаты

Статистически значимых различий по уровню систолического и диастолического АД, частоте сердечных сокращений, массе тела, частоте курения, употреблению алкоголя до и через 3 мес после замены БАБ небивололом не зарегистрировано.

ЭД любой степени тяжести выявлена у 29 (65,9%) из 44 больных, получающих БАБ. Тяжелая ЭД выявлена у 8 (18,2%) из 44 больных, умеренная ЭД – у 13 (29,5%), легкая – у 8 (18,2%).

В целом эректильная функция статистически значимо улучшилась у 20 (69%) из 29 больных с ЭД через 3 мес после назначения небиволола. Нормализация эректильной функции отмечена у 11 человек. Из 8 больных с тяжелой ЭД никаких изменений не отмечено у 1 больного, у 6 больных произошло улучшение ЭД до умеренной степени, у 1 – до легкой дисфункции. Из 13 больных с умеренной ЭД у 6 не отмечено изменений, у 1 произошло улучшение до легкой степени тяжести ЭД, у 5 – восстановление нормальной функции и у 1 ухудшение до тяжелой ЭД. Из 8 больных с легкой ЭД у 2 не отмечено изменений, у 6 произошла нормализация эректильной функции. Эректильная функция осталась неизмененной у всех больных с исходно нормальной функцией, у 3 выявлено легкое ухудшение, у 6 – легкое улучшение, хотя у всех этих пациентов показатели оставались в пределах нормы. К окончанию периода исследования тяжелая ЭД была выявлена только у 2 больных, умеренная ЭД – у 12, легкая ЭД – у 4 больных.

Индекс эректильной функции до и после назначения небиволола:

а – изменение индекса эректильной функции каждого больного при назначении небиволола. Различные типы линий представляют четыре разные категории эректильной дисфункции: тяжелая ЭД (6–10 баллов, пунктирная черная линия), умеренная ЭД (11–16 баллов, непрерывная серая линия), легкая ЭД (17–25 баллов, прерывистая черная линия), ЭД отсутствует (26–30 баллов, непрерывная черная линия); б – среднее значение индекса эректильной функции (±SD) до и после назначения небиволола; p<0,01 по сравнению с больными до назначения небиволола (n=44).

Обсуждение

Наши данные показали, что замена БАБ небивололом приводит к статистически значимому улучшению эректильной функции у больных с эссенциальной гипертензией; у некоторых из них даже произошла нормализация эректильной функции.

Считается, что БАБ негативно влияют на эректильную функцию мужчин [2]. Пропранолол вызывает ЭД в дозе, превышающей 120 мг/сут. β1-Селективный адреноблокатор атенолол имеет менее выраженный (также дозозависимый) негативный эффект, чем пропранолол [3], однако в дозе 50–100 мг/сут атенолол значительно ухудшает способность пациента поддерживать эрекцию [4]. В ранее выполненном двойном слепом сравнительном исследовании атенолол оказался хуже целипролола по влиянию на половую активность [4]. Есть данные, что атенолол превосходит по негативному влиянию на эректильную функцию другие антигипертензивные препараты, такие как лизиноприл и валсартан [5, 6]. В исследовании TIAM (The Antihypertensive Interventions and Management) у больных, принимавших атенолол, ЭД встречалась чаще, чем у получавших плацебо (11% против 3%), однако это различие не достигало статистической значимости [14]. В данной работе атенолол назначался преимущественно в дозе 100 мг/сут и это, по-видимому, было причиной наблюдавшихся случаев ЭД [15].

Точный механизм ЭД, вызванной приемом БАБ, остается неясным и может быть вызван их вмешательством в работу адренергической системы. Однако недавно полученные доказательства позволяют предположить, что сама по себе периферическая вазоконстрикция, индуцированная БАБ, не объясняет их влияния на эректильную функцию. В одном из исследований карведилол (БАБ с вазодилатирующей активностью) заметно ухудшал сексуальную функцию по сравнению с валсартаном (блокатором рецепторов ангиотензина II с вазодилатирующими свойствами) [16].

Лекарственная терапия является причиной приблизительно 1/4 встречающихся случаев ЭД, которая обычно быстро проходит после отмены или соответствующей замены препарата [2]. В недавно завершившемся исследовании больным, получавшим разные антигипертензивные препараты, был назначен лозартан (блокатор рецепторов ангиотензина II); это привело к заметному увеличению сексуальной удовлетворенности [17]. В нашей работе замена БАБ небивололом также привела к улучшению эректильной функции у больных с эссенциальной гипертензией, страдавших ЭД.

Ключевую роль в физиологии пенильной эрекции играет NO [18]. NO продуцируется в нервных волокнах, иннервирующих половой член, функционирует локально как нейромедиатор неадренергических нехолинергических нервных окончаний. NO стимулирует повышенное накопление циклического гуанозинмонофосфата, что приводит к гладкомышечной релаксации. Релаксация трабекулярных гладких мышц увеличивает податливость синусоидов, таким образом усиливая быстрое наполнение и расширение синусоидальной системы. Более того, подоболочечные сплетения венул сжимаются между трабекулярной и белочной оболочками, приводя к уменьшению венозного оттока [18.] Логично предположить, что препараты, которые могут индуцировать высвобождение NO, могут улучшать эректильную функцию.

Небиволол – высокоселективный β1-адреноблокатор, не имеющий внутренней симпатомиметической активности [7]. Активное вещество представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров: D-небиволола и L-небиволола. Показано, что β1-адреноблокирующие свойства принадлежат D-небивололу. L-энантиомер оказывает вазодилатирующее действие у животных и человека. Небиволол вызывает эндотелийзависимую релаксацию, которая могла быть нарушена из-за повреждения эндотелия или вызвана ингибиторами NO [8, 19]. Данные, полученные в исследованиях, подтвердили, что небиволол увеличивает кровоток в сосудах предплечья у нормо- и гипертензивных пациентов; эта реакция устраняется NG-монометил-L-аргинином (LNMMA, ингибитором NO) [20]. Более того, показано, что небиволол увеличивает базальное и стимулированное высвобождение эндотелиального NO у больных с эссенциальной гипертензией [21]. Таким образом, небиволол может оказывать благоприятные эффекты на эректильную функцию, способствуя высвобождению NO у больных с гипертензией.

Заключение

Предшествующие данные свидетельствуют о том, что БАБ ухудшают эректильную функцию у больных с артериальной гипертензией. Небиволол оказывает благоприятное воздействие на эректильную функцию у больных с артериальной гипертензией, страдающих ЭД, возникшей на фоне лечения БАБ, возможно, за счет модуляции высвобождения NO. Однако для подтверждения полученных результатов необходимы дальнейшее проведение крупных проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований и верификация успешного действия небиволола на эректильную функцию.

---

* Материал переработан И.Н.Сметаниной, врачом-кардиологом (Москва).

Литература

1. Lewis JH, Rosen R, Goldstein I. The Consensus Panel on Health Care Clinician Management of Erectile Dysfunction. Erectile dysfunction: A panel's recommendations for management. Am J Nurs 2003; 103: 48–57.
2. Keene LC, Davies PH. Drug-related erectile dysfunction. Adverse Drug React Toxicol Rev 1999; 18: 5–24.
3. Freis ED. Current status of diuretics, β-blockers, α-blockers and α-β-blockers in the treatment of hypertension. Med Clin North Am 1997; 81: 1305–17.
4. Cleophas TJ, van der Mey N, van der Meulen J, Niemeyer MG. Quality of life before and during antihypertensive treatment: a comparative study of celiprolol and atenolol. Int J Clin Pharmacol Ther 1996; 34: 312–7.
5. Fogari R, Zoppi A, Corradi L et al. Sexual function in hypertensive males treated with lisinopril or atenolol. Am J Hypertens 1998; 11: 1244–7.
6. Fogari R, Preti P, Derosa G et al. Effect of antihypertensive treatment with valsartan or atenolol on sexual activity and plasma testosterone in hypertensive men. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58: 177–80.
7. Van de Water A, Janssens W, Van Nueten J et al. Pharmacological and hemodynamic profile of nebivolol, a chemically novel, potent, and selective beta1-adrenergic antagonist. J Cardiovasc Pharmacol 1988; 11: 552–63.
8. Ritter JM. Nebivolol: endothelium-mediated vasodilating effect. J Cardiovasc Pharmacol 2001; 38 (Suppl. 3): S13–6.
9. Dawes M, Brett SE, Chowienczyk PJ et al. The vasodilator action of nebivolol in forearm vasculature of subjects with essential hypertension. Br J Clin Pharmacol 1999; 48: 460–3.
10. Burnett AL, Lowenstein CJ, Bredt DS, Chang TSK, Snyder SH. Nitric oxide: a physiological mediator of penile erection. Science 1992; 257: 401–3.
11. Srilatha B, Adaikan PG. Oestrogen-androgen crosstalk in the pathophysiology of erectile dysfunction. Asian J Androl 2003; 5: 307–13.
12. Shi JP, Zhao YM, Song YT. Effect of aging on expression of nitric oxide synthase I and activity of nitric oxide synthase in rat penis. Asian J Androl 2003; 5: 117–20.
13. World Medical Association - Declaration of Helsinki. Ethical principles for medical research involving human subjects. 18th World Medical Association (WMA) General Assembly, Helsinki, Finland, June 1964 – last amendment: World Medi cal Association General Assembly, Tokyo 2004. Available at: http://www.wma.net/e/policy/b3.htm 14. Wassertheil-Smoller S, Blaufox MD, Oberman A et al. Effect of antihypertensives on sexual function and quality of life: the TAIM study. Ann Intern Med 1991; 114: 613–20.
14. al Khaja KA, Sequeira RP, al Damanhori AH, Mathur VS. Antihypertensive drug-associated sexual dysfunction: a prescription analysis-based study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2003; 12: 203–12.
15. Fogari R, Zoppi A, Poletti L et al. Sexual activity in hypertensive men treated with valsartan or carvedilol: a crossover study. Am J Hypertens 2001; 14: 27–31.
16. Llisterri JL, Lozano Vidal JV, Aznar Vicente J et al. Sexual dysfunction in hypertensive men treated with losartan. Am J Med Sci 2001; 321: 336–41.
17. Anderson K. Erectile physiological and pathophysiological pathways involved in erectile dysfunction. J Urol 2003; 170: 6–14.
18. Cosentino F, Bonetti S, Rehorik R et al. Nitric-oxide-mediated relaxations in saltinduced hypertension: effect of chronic beta1-selective receptor blockade. J Hypertens 2002; 20: 421–8.
19. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L et al. Effects of antihypertensive drugs on endothelial dysfunction: clinical implications. Drugs 2002; 62: 265–84.
20. Tzemos N, Lim PO, MacDonald TM. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension: a randomized, double-blind, crossover study. Circulation 2001; 104: 511–4.
    Asian J Androl 2006; 8: 177–82.