Опубликовано в журнале:
Справочник поликлинического врача, № 6, 2010

Тактика выбора лекарственного препарата у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца

А.Г.Евдокимова, В.В.Евдокимов, А.В.Сметанин
Кафедра терапии №1 ФПДО Московского государственного медико-стоматологического университета

Артериальная гипертония (АГ) – многофакторное заболевание, характеризующееся стойким хроническим повышением артериального давления (АД) выше 140/90 мм рт. ст. По официальным данным, в России зарегистрировано более 7 млн больных АГ, а общее число больных с повышенным АД среди лиц старше 18 лет составляет более 40 млн человек.

Практикующему врачу известно, что у пациентов, длительно страдающих АГ, значительно чаще, чем у лиц с нормальными значениями АД, развиваются инфаркт миокарда (ИМ), мозговой инсульт (МИ), хроническая почечная недостаточность. В последнее десятилетие в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний ишемическая болезнь сердца (ИБС) и МИ явились причинами смерти у 55 и 24% мужчин и у 41 и 36% женщин соответственно. Поэтому для снижения АД у больных с АГ важную роль играет коррекция всех модифицируемых факторов риска: курения, дислипопротеидемии, абдоминального ожирения, нарушения углеводного обмена. Особое значение имеет достижение целевых уровней АД. В соответствии с рекомендациями ВНОК (2008 г.), основанных на Европейских рекомендациях по контролю АГ, целевым для всех больных является АД менее 140/9 0мм рт. ст., а для пациентов, имеющих ассоциированные клинические состояния (цереброваскулярные заболевания, ИБС, заболевания почек, периферических артерий, сахарный диабет) АД должно быть ниже 130/80 мм рт. ст.

Врачу общей практики необходимо уметь правильно измерять АД. Диагноз АГ устанавливается, если АД выше 140/90 мм рт. ст. регистрируется при двух повторных визитах к врачу после первого обследования (табл. 1).

Таблица 1. Классификация уровней АД, мм рт. ст

Категория АД	Систолическое АД	Диастолическое АД
Оптимальное	≤120	≤80
Нормальное	120-129	80-84
Высокое нормальное	130-139	85-89
АГ 1-й степени	140-159	90–99
АГ 2-й степени	160-179	100-109
АГ 3-й степени	≥180	≥110
Изолированная систолическая АГ (ИСАГ)	≥140	≤90

Надо помнить, что показатели АД могут быть занижены или завышены. Занижение АД может наблюдаться при слишком быстром выпускании воздуха из манжеты, особенно при наличии брадикардии, нарушениях ритма сердца и атриовентрикулярной блокады II-III степени, а также при недостаточном наполнении манжеты воздухом, что не обеспечивает полного пережатия артерии.

Завышение показателей АД отмечается при слишком быстром наполнении манжеты воздухом, что вызывает болевой рефлекс, при отсутствии периода адаптации больного к условиям осмотра (эффект «белого халата» и др.).

Для контроля и выявления особенностей течения АГ наиболее информативным методом исследования является суточное мониторирование АД, нормативы которого представлены в табл. 2.

Таблица 2. Нормативы средних величин АД (по данным СМАД)

Время измерения АД	Средние значения АД, мм рт. ст.
	нормотензия	пограничные значения	АГ
День	≤135/85	135/85-139/89	≥140/90
Ночь	≤120/70	120/70-124/75	≥125/75
Сутки	≤130/80	130/80-134/84	≥135/85

Прогноз больных АГ зависит не только от уровня АД, но и от наличия структурных изменений со стороны органов-мишеней, других факторов риска и сопутствующих ассоциированных клинических заболеваний и состояний.

В зависимости от уровня АД и установленных факторов выделено четыре степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений, в первую очередь ИМ и МИ (табл. 3).

Таблица 3. Стратификация риска для количественной оценки прогноза

Факторы, влияющие на прогноз	Степень АГ
	1-я	2-я	3-я
Без других факторов риска	Низкий	Средний	Высокий
1-2 фактора	Средний	Средний	Очень высокий
3 фактора и более или поражение органов-мишеней	Высокий	Высокий	Очень высокий
Ассоциированные клинические состояния или сахарный диабет	Очень высокий	Очень высокий	Очень высокий

У лиц с низким риском (риск 1) вероятность МИ или ИМ составляет менее 15%, у пациентов со средним риском (риск 2) – 15–20%, с высоким риском (риск 3) – 20–30%, с очень высоким (риск 4) – 30% и более.

Таким образом, АГ является главным фактором риска развития ИБС, поэтому около 80% больных ИБС имеют в качестве сопутствующего заболевания гипертоническую болезнь (исследование АТРIII)

Особенности лечения больных с АГ и ИБС: тактика действий врача поликлиники

Примечание: если нет контроля приступа стенокардии, то рекомендуется добавить изосорбид 5 мононитрат (20-40 мг при 2-3 функциональном классе стенокардии), а базисная терапия должна включать антиагреганты и гиполипидемические средства по показаниям.

Формулировка диагноза у больных АГ и ИБС

Диагноз «гипертоническая болезнь» устанавливается при исключении вторичного характера АГ. При наличии ИБС, сопровождающейся высокой степенью нарушения функции или протекающей в острой форме, «гипертоническая болезнь» в структуре диагноза сердечно-сосудистой патологии может занимать не первую позицию, например при развитии острого ИМ или острого коронарного синдрома, тяжелой стенокардии.

Примеры формулировки диагноза:
– Гипертоническая болезнь III стадии, АГ 1-й степени (достигнутая), риск 4 (очень высокий). ИБС: стенокардия напряжения I функционального класса (ФК). недостаточность кровообращения I ФК (по NYHA).
– ИБС: стенокардия напряжения III ФК. Постинфарктный кардиосклероз с рубцовыми полями в передней стенке левого желудочка. Мерцательная аритмия, постоянная форма. НК IIa, ФК II (по NYHA). Гипертоническая болезнь III стадии, АГ 1-й степени (достигнутая), риск 4 (очень высокий).

Применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и бета-блокатора при сочетании АГ и ИБС

Наличие двух взаимоотягощающих заболеваний диктует необходимость особых подходов к выбору адекватной терапии.

Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) играет важную роль в возникновении и прогрессировании АГ, формировании атерогенеза, развитии гипертрофии левого желудочка, ИБС, ремоделировании сердца и сосудов, нарушении ритма, вплоть до развития терминальной хронической сердечной недостаточности и МИ.

Именно поэтому у больных с высоким и очень высоким риском следует считать препаратами выбора ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА), которые являются блокаторами РААС.

Следует отметить, что по числу назначений антигипертензивных препаратов на первом месте находятся ИАПФ, которые обладают свойствами, необходимыми при лечении АГ на современном уровне: эффективно снижают АД, уменьшают поражение органов-мишеней, улучшают качество жизни, хорошо переносятся и не вызывают серьезных побочных реакций.

Все ИАПФ делятся на три группы в зависимости от наличия в их молекуле окончания для присоединения к цинкосодержащему рецептору мембран клетки:

• 1-я группа: SH-содержащие ИАПФ (каптоприл, зофеноприл);
• 2-я группа: содержащие карбоксильную группу ИАПФ (эналаприл, периндоприл, беназаприл, лизиноприл, квинаприл, рамиприл, спираприл, цилазаприл);
• 3-я группа: содержащие фосфатную группу (фозиноприл).

Активными лекарственными препаратами являются каптоприл и лизиноприл, остальные – пролекарства, которые в печени превращаются в активные метаболиты и оказывают терапевтический эффект.

Механизм действия ИАПФ заключается в связывании ионов цинка в активном центре АПФ РААС и блокировании превращения ангиотензина I в ангиотензин II, что приводит к снижению активности РААС как в системном кровотоке, так и на тканевом уровне (сердце, почки, головной мозг). Благодаря ингибированию АПФ тормозится деградация брадикинина, что также способствует вазодилатациии.

К кардиальным поражениям при АГ относят гипертрофию левого желудочка и диастолическую дисфункцию. Наличие гипертрофии миокарда левого желудочка в несколько раз повышает риск развития всех осложнений АГ, особенно хронической сердечной недостаточности, по данным Фрамингемского исследования, риск развития которой увеличивается в 4-10 раз. Критерии гипертрофии левого желудочка: на электрокардиограмме – признак Соколова-Лайона (Sv1+Rv5) более 38 мм, Корнельское произведение (Sv3+RavL)xQRS – более 2440 мм/мс; на эхокардиографии – индекс массы миокарда левого желудочка у мужчин – более 125 г/м², у женщин – более 110 г/м². ИАПФ являются лидерами среди антигипертензивных препаратов в плане регресса гипертрофии миокарда левого желудочка.

Механизмы положительного влияния ИАПФ на кровоснабжение миокарда являются весьма сложными и до конца не изучены. В патогенезе коронарной болезни сердца играет важную роль миогенная компрессия субэндокардиальных сосудистых структур. Установлено, что повышение конечно-диастолического давления в левом желудочке приводит к сдавливанию сосудов в субэндокардиальных слоях сердечной стенки, что ухудшает кровообращение. ИАПФ, обладая артериовенозной периферической вазодилатацией, способствуют устранению гемодинамической перегрузки сердца и снижению давления в желудочках, оказывают непосредственную вазодилатацию коронарных сосудов и приводят к снижению чувствительности коронарных артерий к симпатоадреналовым стимулам, реализуя этот эффект через блокаду РААС.

По мнению В.И.Маколкина (2009 г.), существуют следующие антиишемические эффекты ИАПФ:

• нормализация функции эндотелия и усиление эндотелийзависимой коронарной вазодилатациии;
• новообразование капилляров в миокарде;
• стимуляция высвобождения оксида азота и простациклина;
• цитопротекторный эффект, опосредуемый брадикинином через β2-рецепторы;
• уменьшение потребности миокарда в кислороде в результате обратного развития гипертрофии левого желудочка у больных АГ;
• торможение миграции тромбоцитов и усиление фибринолитической активности крови.

Указанные антиишемические эффекты ИАПФ позволили рекомендовать их больным ИБС.

Следует избегать быстрого и чрезмерного снижения АД (менее 100/70 мм рт. ст.), так как это может вызвать тахикардию, усугубляя ишемию миокарда и вызывая приступ стенокардии. Контроль АД у больных ИБС имеет важное значение, поскольку риск развития повторных коронарных событий в значительной мере зависит от величины АД. На начальном этапе лечения рекомендуется принимать низкие дозы антигипертензивных препаратов для уменьшения неблагоприятных побочных эффектов. Если реакция на препарат хорошая, а эффект по снижению АД недостаточен, то можно увеличить дозировку препарата. Рекомендуется использовать эффективные комбинации низких и средних доз антигипертензивных препаратов с целью максимального снижения АД.

Препаратами выбора при АГ и ИБС на фоне стабильной стенокардии, после перенесенного ИМ, являются бета-адреноблокаторы (БАБ), ИАПФ, а при сердечной недостаточности – и диуретики. В тех случаях, когда БАБ противопоказаны, назначают препараты второго ряда – пролонгированные антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем), которые снижают частоту острого коронарного синдрома и смертности у больных после мелкоочагового ИМ с сохраненной функцией левого желудочка. Можно назначать пролонгированные дигидропиридины (амлодипин, лерканидипин и др.).

Кардиопротективные эффекты наиболее выражены у БАБ, обладающих липофильностью, пролонгированным действием и отсутствием внутренней симпатомиметической активности. Таким БАБ являются метопролол, бисопролол, карведилол, небиволол (препарат Бинелол «Белупо», Хорватия). Применение указанных БАБ позволяет избежать большинство побочных эффектов, свойственных препаратам этого класса. Их можно применять совместно с ИАПФ при АГ и ИБС в сочетании с сахарным диабетом, нарушением липидного обмена, атеросклеротическим поражением периферических артерий.

Для практикующих врачей современные БАБ имеют крайне важное значение, поскольку АГ и ИБС чаще встречаются у лиц пожилого возраста, имеющих коморбидные заболевания. Липофильные БАБ способны, как и ИАПФ, вызывать регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, следовательно, обладают кардиопротективным эффектом.

Антиишемический эффект БАБ доказан и не вызывает сомнений. Уменьшение потребности миокарда в кислороде обусловлено влиянием БАБ на B1-адреноблокаторы, что способствует уменьшению частоты, силы сердечных сокращений, снижению систолического АД и уменьшению конечно-диастолического давления в левом желудочке, что способствует увеличению градиента давления и улучшению коронарной перфузии во время удлиненной диастолы. Если развивается острая ишемия миокарда, то особое значение приобретают их антигипертензивные свойства.

Комбинированная антигипертензивная терапия у пациентов с АГ и ИБС

Для достижения целевого уровня АД у больных ИБС часто приходится прибегать к использованию комбинированных антигипертензивных средств. При этом в эффективных комбинациях сочетаются препараты разных классов для получения аддитивного эффекта с одновременной минимизацией побочных реакций.

Комбинированная терапия ИАПФ и диуретиков относится к числу эффективных комбинаций препаратов для лечения больных АГ. Диуретики, обладая мочегонным и вазодилатирующим эффектами, способствуют активации РААС, что усиливает эффект ИАПФ. Таким образом, преимуществом указанной комбинации препаратов является потенцирование гипотензивного действия, что позволяет избежать развития гипокалиемии, которое может наблюдаться на фоне приема диуретиков. Кроме того, диуретики могут ухудшать показатели липидного, углеводного, пуринового обмена. Применение ИАПФ предотвращает неблагоприятные метаболические изменения.

Назначение комбинированной терапии ИАПФ и диуретика показано в первую очередь больным АГ и ИБС, имеющим сердечную недостаточность, гипертрофию левого желудочка, диабетическую нефропатию, при тяжелом течении АГ, пациентам пожилого возраста, а также при эндотелиальной дисфункции. Одна из перспективных комбинаций – препарат Ирузид («Белупо», Хорватия), компонентом которой являются 20 мг лизиноприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида.

Заключение

Эффективность снижения АД у больных ИБС в амбулаторной практике пока недостаточна, несмотря на большой выбор антигипертензивных лекарственных средств. Одним из путей повышения качества лечения АГ и ИБС является включение в комплексную терапию Ирузида и Бинелола в сочетании с пропагандой здорового образа жизни, включающего отказ от курения, злоупотребления алкоголем и солью, а также постоянную физическую активность и употребление достаточного количества овощей и фруктов.

Преимущества назначения небиволола и лизиноприла

Фармакологические эффекты лизиноприла

Лизиноприл не является пролекарством в отличие от многих представителей этой группы, не метаболизируется в печени. Он водорастворимым, поэтому его эффект не зависит от степени нарушения функции печени. Его антигипертензивный эффект лизиноприла начинается приблизительно через 1 ч, 6-7 ч. Максимальный эффект достигается и сохраняется более 24 ч (по некоторым данным, в течение 28-36 ч). Продолжительность эффекта зависит также от величины дозы. Это связано с тем, что фракция, связанная с АПФ, выводится медленно, а период полувыведения составляет 12,6 ч. При АГ эффект отмечается в первые дни после начала применения, а стабильное действие развивается через 1-2 мес. Прием пищи не влияет на всасывание лизиноприла. Абсорбция – 30%, биодоступность – 29%. Лизиноприл практически не связывается с белками плазмы крови, а связывается исключительно с АПФ. В неизмененном виде препарат попадает в системное кровообращение. Метаболизму почти не подвергается, выводится почками в неизмененном виде. Проницаемость через гематоэнцефалический и плацентарный барьер низкая.

Антигипертензивная эффективность лизиноприла изучена и подтверждена более чем в 50 клинических многоцентровых сравнительных исследованиях, в которых приняли участие более 30 тыс. больных АГ. Кроме того, лизиноприл не только снижает АД, но и обладает органопротективными эффектами:

• способствует обратному развитию гипертрофии миокарда как при монотерапии, так и в сочетании с гидрохлоротиазидом (исследование SAMPLE);
• улучшает эндотелиальную функцию, снижает соотношение медиа/просвет;
• вызывает обратное развитие миокардиального фиброза, что выражалось в уменьшении объемных фракций коллагена, объемной фракции маркера фиброза (гидроксипролина) в миокарде;
• улучшает систолическую и диастолическую функцию сердца, наряду с уменьшением диаметра кардиомиоцита;
• улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда;
• при сахарном диабете оказывает нефропротективный эффект (на 49,7% снижается альбуминурия, не влияет на уровень калия сыворотки крови), у больных с гипергликемией способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия;
• вызывает снижение прогрессирования ретинопатии у больных с инсулинозависимым сахарным диабетом (исследование ЕUCLID).

При назначении тучным пациентам с АГ (исследование TROPHY) выявлены преимущества лизиноприла как единственного гидрофильного ИАПФ, не распределяющегося в жировой ткани и имеющего продолжительность действия 24-30 ч.

У больных АГ в сочетании с ИБС особое практическое значение имеет совместимость лизиноприла с антиагрегантом ацетилсалициловой кислотой. Согласно результатам исследованиям CISSI-3, ATLAS, применение лизиноприла у больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью способствовало уменьшению смертности, снижению количества госпитализаций и их продолжительности.

Фармакологические эффекты небиволола

Результаты многочисленных клинических исследований показали, что кардиопротективные эффекты БАБ зависят не только от наличия или отсутствия у них и1-селективности. Доказано, что из всех дополнительных свойств еще имеют значение липофильность, вазодилатирующий эффект, отсутствие внутренней симпатомиметической активности (ВСА). Примером такого БАБ является небиволол. Только небиволол обладает особыми свойствами, совокупности которых нет ни у одного другого БАБ.

Небиволол обладает вазодилатирующими свойствами за счет модуляции NO эндотелием как крупных, так и мелких (резистивных) артерий при участии кальцийзависимых механизмов. Его суперселективность в 3-20 раз превышает показатели других кардиоселективных БАБ. Активное вещество небиволола-рацемат – состоит из двух энантимеров: D-и L-небиволола. D-димер вызывает блокаду β 1-адренорецепторов, снижает артериальное давление (АД) и урежает частоту сердечных сокращений (ЧСС), а L-небиволол обеспечивает вазодилатирующее действие за счет модуляции синтеза NO сосудистым эндотелием. В связи с отсутствием влияния на β 2-адренорецепторы небиволол оказывает наименьшее влияние на бронхиальную проходимость, сосуды, печень, метаболизм глюкозы и липидов при длительном приеме. Установлено, что небиволол оказывает минимальное воздействие на β 3-адренорецепторы, локализованные в микрососудистом русле сердца, системных артериях, кавернозной части полового члена и опосредующие эндотелийзависимую вазодилатацию на катехоламины, не вызывая эректильной дисфункции у мужчин с АГ. Также β 3-адренорецепторы находятся в коричневой жировой ткани и влияют на липолиз и термогенез. Поэтому в связи с отсутствием влияния на β 2- и β 3-адренорецепторы небиволол является препаратом первого ряда у больных с АГ в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), СД типа 2, метаболическим синдромом (МС) и не вызывает эректильной дисфункции.

Антиишемический эффект небиволола доказан и не вызывает сомнений. Уменьшение потребности миокарда в кислороде обусловлено влиянием небиволола на β 1-адреноблокаторы, что способствует уменьшению частоты, силы сердечных сокращений, снижению систолического АД и уменьшению конечно-диастолического давления в левом желудочке, что способствует увеличению градиента давления и улучшению коронарной перфузии во время удлиненной диастолы. При развитии острой ишемии миокарда особое значение приобретают антигипертензивные свойства небиволола.

Благодаря оптимальному соотношению остаточного (конечного) эффекта к наибольшему (пиковому) эффекту, равному 90%, препарат обладает выраженным антигипертензивным эффектом при приеме 1 раз в сутки.

Небиволол соответствует всем требованиям идеального антигипертензивного средства: однократный прием позволяет снижать уровень АД в течение суток, сохраняя нормальный циркадный ритм колебания АД. Достаточно 5 мг небиволола, чтобы достигнуть стойкого гипотензивного эффекта без развития эпизодов гипотонии.

Режим дозирования

Ирузид

Препарат назначают внутрь по 1 таблетки (10 мг + 12,5 мг или 20 мг + 12,5 мг) 1 раз в сут. При необходимости дозу можно увеличить до 20 мг + 25 мг 1 раз в сут.

Пациентам с почечной недостаточностью при КК от 80 до 30 мл/мин ИрузидR можно применять только после титрования дозы отдельных компонентов препарата.

Рекомендованная начальная доза лизиноприла при неосложненной почечной недостаточности составляет 5–10 мгв сут.

После приема начальной дозы Ирузида может возникнуть симптоматическая гипотензия. Такие случаи чаще отмечаются у больных, у которых была потеря жидкости и электролитов вследствие предшествовавшего лечения диуретиками. Поэтому следует прекратить прием диуретиков за 2–3 дня до начала лечения Ирузидом.

Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственного средства. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

Бинелол

Препарат следует принимать внутрь в одно и то же время суток независимо от приема пищи, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости.

Средняя суточная доза для лечения артериальной гипертензии и ИБС составляет 2,5–5 мг 1 раз в сут. Возможно применение препарата в монотерапии или в составе комбинированной терапии.

У больных с почечной недостаточностью, а также у пациентов в возрасте старше 65 лет начальная доза составляет 2,5 мг в сут.

При необходимости суточную дозу можно увеличить до 10 мг.

Лечение хронической сердечной недостаточности должно начинаться с постепенного увеличения дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы.

Подбор дозы в начале лечения необходимо осуществлять по следующей схеме, выдерживая недельные интервалы и основываясь на переносимости этой дозы пациентом: доза 1,25 мг 1 раз в сут. может быть увеличена сначала до 2,5–5 мг, а затем – до 10 мг 1 раз в сут.

Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственного средства. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.