Опубликовано в журнале, Системные гипертензии, №4, 2010

Новый β₁-адреноблокатор с вазодилатирующим эффектом Бинелол^®: антигипертензивные, микроциркуляторные и метаболические эффекты

М.Б.Спасская, Г.Р.Кулиева, А.С.Сафарян, Н.С.Иванишина ФГУ ГНИЦПМ Росмедтехнологий;
"Мединцентр" ГлавУпДК при МИД России, Москва

Резюме
Цель: Изучить антигипертензивный, микроциркуляторный и метаболический эффекты препарата Бинелол^® (небиволол 5 мг, Белупо Хорватия/Специфар Греция)
Материалы и методы: В исследование включено 30 пациентов с артериальной гипертонией и высоким риском (по шкале SCORE более 5%). Клинической АД до лечения - 156,1±15,8/97,9±8,8 мм рт.ст., ЧСС - 78,6+12,6уд/мин, 50% пациентов имели нарушения микроциркуляции по гиперемическому типу и 40% пациентов по спастическому типу (по данным лазерной допплеровской флоуметрии на аппарате ЛАКК-01 НПО "Лазма", Россия)
Результаты: За 12 недель монотерапии препаратом Бинелол^® удалось добиться снижения клинического АД на 20,45/ 10,86 ммрт.ст, частоты сердечных сокращений - на 12 ударов в минуту. Целевого уровня АД достигли 70% пациентов.
Нормализация микроциркуляции произошла у 83% пациентов.
Анализ динамики липидного спектра плазмы крови в результате лечения препаратом Бинелол^® выявил важный в практическом плане результат: достоверное увеличение уровня ХС ЛПВП и снижение уровня ОХС и ТГ.
Ключевые слова- бета-адренодлокаторы, Бинелол, микроциркуляция, метаболические эффекты.

Сведения об авторах
МБ.Спасская, (км.н.научный сотрудник) Г.РКулиева,(м.н.с.) АС.Сафарян (км.н.вед. научный сотрудник) все из отдела профилактики метаболических нарушений ФГУ ГНИЦПМ
Н.СИванишина(км.н.- врач-ультразвуковой диагностики) Мединцентр Главупдк при МИД России, г. Москва

Aim To study antihypertensive, microcirculatory and metabolic effects of the drug Binelol ^® (nebivolol 5 mg, Belupo Croatia / Specifar Greece)
Summary
Materials and methods: The study included 30 patients with hypertension and high-risk (SCORE scale more 5%). Clinical blood pressure before treatment was 156,1 ± 15,8 / 97,9 ± 8,8 mm Hg, heart rate - 78,6 ± 12,6 bpm. 50% of patients had hyperemic type of microcirculation and 40% of patients on the spastic type of microcirculation (based on laser Doppler flowmetry LAKK-01 NGO Lazma, Russia).
Results: Clinical BP was reduced by 20.45 /10.86 mm Hg, heart rate by 12 bpm after 12 weeks of Binelol^® monotherapy . 70% of the patients achieved the target BP levels. 83% of the patients achieved the normal level of microcirculation.
The analysis of the lipid profile dynamics as a result of Binelol^® treatment showed a significant and practical result: a significant increase of HDL cholesterol and total cholesterol and triglycerides decrease.

Бета-адреноблокаторы (БАБ) почти 50 лет используются в клинической практике. В настоящее время без БАБ невозможно представить лечение широкого круга кардиологических больных - с артериальной гипертонией (АГ), ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью. Вместе с тем в последние годы широко обсуждается вопрос отрицательных метаболических эффектов БАБ. К негативным эффектам БАБ и диуретиков относят усугубление инсулинорезистентности, ухудшение липидного профиля и снижение толерантности к глюкозе. Еще в начале 1990-х годов на основании анализа крупномасштабных исследований было выдвинуто предположение о том, что метаболические эффекты антигипертензивных препаратов могут оказать влияние на эффективность терапии в долгосрочной перспективе [1, 2]. Положительный эффект от снижения артериального давления (АД) может конкурировать с продиабетогенным эффектом антигипертензивной терапии на фоне применения некоторых БАБ. В результате увеличивается риск развития сахарного диабета (СД), а в долгосрочной перспективе и риск сердечно-сосудистых осложнений. Особенно это актуально для пациентов с метаболическими нарушениями и СД типа 2. Дальнейшие исследования показали, что другие классы препаратов - антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокторы ренин-ангиотензина (БРА) - являются как минимум метаболически нейтральными. Более того, в опубликованном 2007 г. метаанализе 22 исследований, который включал более 160 тыс. пациентов, было установлено, что применение БАБ и диуретиков ассоциируется с более высоким риском развития СД, чем плацебо. В этом же метаанализе выявлено, что наименьший риск развития СД имеют ИАПФ и БРА [3]. Тема отрицательных метаболических эффектов некоторых БАБ (в основном атенолола) в настоящее время используется некоторыми учеными для ограничения применения этого класса препаратов в клинической практике. Например, ряд авторов предлагают изъять БАБ из арсенала лечения пациентов с неосложненной АГ, оставив этот класс препаратов только для вторичной профилактики [4]. Дальше всех в этом отношении зашли эксперты Британских рекомендаций по лечению АГ, выпущенных в 2006 г. В этом документе рекомендуется использовать БАБ для лечения АГ в качестве средств 4-й линии [5].

Как же быть практическому врачу в сложившейся ситуации? Появляющаяся в последнее время критика БАБ отдельными исследователями не должна вводить в заблуждение практического врача, который всегда должен задавать себе вопрос: о каких БАБ идет речь? Действительно, ряд БАБ, особенно неселективные и малоселективные (атенолол), обладает отрицательными метаболическими эффектами и в ряде клинических ситуаций не может быть использован (при метаболических нарушениях, хронической обструктивной болезни легких, периферическом атеросклерозе). Вместе с тем современные суперселективные БАБ не обладают указанными отрицательными эффектами, а, наоборот, проявляют положительные метаболические эффекты (небиволол) и могут широко использоваться в клинической практике, в том числе и при неосложненной АГ. Таким образом, относительно применения БАБ в клинической практике необходимо занять взвешенную позицию. Именно такая позиция отражена в пересмотре Европейских рекомендаций по лечению АГ 2009 г. [6]. В этом документе указано, что отрицательные метаболические эффекты в меньшей степени распространяются на современные БАБ. Предпочтение отдается β-блокаторам с вазодилатирующим эффектом - небивололу и карведилолу. Для того чтобы понять особое значение β-блокаторов с вазодилатирующим эффектом, необходимо вспомнить, почему обычные β-блокаторы, особенно неселективные, вызывают отрицательные метаболические эффекты. Неселективные β-блокаторы по определению вызывают спазм периферических сосудов и приводят к снижению кровотока в системе микроциркуляции. Это в свою очередь приводит к неадекватной утилизации глюкозы клетками мышц, развитию компенсаторной гиперинсулинемии, инсулинорезистентности и усугублению нарушений липидного и углеводного обмена (рис. 1).

Рис. 1. Механизм отрицательных метаболических эффектов β блокаторов.

Динамика показателей микроциркуляции на фоне лечения препаратом Бинелол^®

Показатель микроциркуляции	Тип микроциркуляции
	спастический	гиперемический
ПМ до лечения, перф. ед.	4,5	7,9
ПМ после лечения, перф. ЕД	5,8*	8,0
РКК до лечения,%	357	185
РКК после лечения, %	258*	229

Учитывая вазодилатирующий эффект небиволола, логично ожидать улучшения в системе микроциркуляции, снижения инсулинорезистентности и благоприятных метаболических эффектов. В исследованиях показано, что небиволол в отличие от метопролола повышает чувствительность тканей к инсулину [7].

В связи с изложенным было запланировано исследование по изучению антигипертензивного, микроциркуляторных и метаболических эффектов препарата Бинелол^® (небиволол 5 мг, "Белупо Хорватия/Специфар", Греция), который недавно появился на отечественном рынке.

Краткий дизайн исследования
В открытое исследование были включены 30 пациентов с мягкой и умеренной АГ. Пациенты были с впервые выявленной АГ или леченные нерегулярно с высоким риском (по шкале SCORE 5% и более или по системе стратификации риска АГ). В исследование не включали пациентов с недостаточностью кровообращения II функционального класса по NYHA и более, ишемической болезнью сердца, стенокардией II функционального класса и более, симптоматической АГ, почечной недостаточностью, СД типа 1, декомпенсированным СД типа 2 на фоне приема гипогликемических препаратов, любыми нарушениями ритма сердца, требующими медикаментозной терапии, атриовентрикулярной блокадой 2-й или 3-й степени.

В течение 3 мес пациентам назначался препарат Бинелол^®, начиная с дозы 5 мг 1 раз в сутки. При недостижении целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт. ст.) или недостаточном антигипертензивном эффекте (снижении систолического - САД и диастолического АД - ДАД менее чем на 10% и более от исходного уровня) дозу препарата Бинелол^® увеличивали до 7,5-10 мг 1 раз в сутки по усмотрению врача через 4 нед лечения. На 8-й неделе терапии больной приходил на плановый визит для оценки антигипертензивного эффекта терапии, приверженности лечению, измерения АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС) и выявления побочных явлений. Окончательную оценку антигипертензивного эффекта проводили на 12 нед терапии. У всех пациентов до исследования и после терапии Бинелолом к концу 12-го месяца оценивали липидные показатели: общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).

Влияние препарата Бинелол^® на состояние микроциркуляции изучали до лечения и через 12 нед приема препарата. Исследование микроциркуляции проводили методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) на аппарате ЛАКК-01 НПО "Лазма" (Россия). ЛДФ является простым и безопасным методом изучения микроциркуляции, который позволяет исследовать изменения потока крови в микроциркуляторном русле при помощи лазерного излучения, используя эффект Допплера. Метод ЛДФ является объективным, точным и дает воспроизводимые результаты. При этом датчик крепился на наружной поверхности предплечья в точке, расположенной по срединной линии, на 4 см выше основания шиловидных отростков (зона Захарьина-Геда). Она бедна артериовенозными анастомозами, поэтому кровоток в этой области менее подвержен внешним воздействиям, что позволяет объективно оценивать состояние микроциркуляции. В данном исследовании оценивали такие важнейшие параметры состояния микроциркуляции, как показатель микроциркуляции (ПМ) и резерв капиллярного кровотока (РКК).

Снижение ПМ происходит при спазме приносящих сосудов, уменьшении числа функционирующих капилляров и запустевании артериолярного звена микроциркуляции или при уменьшении скорости движения эритроцитов, т.е. при явлениях стаза. Увеличение ПМ происходит при снижении тонуса артериол и повышении кровенаполнения в системе микроциркуляции. ПМ рассчитывается в перфузионных единицах (перф. ЕД.), РКК - по отношению ПМ максимального к ПМ исходному (в процентах). РКК отражает реактивность микрососудов. Снижение РКК наблюдается как при увеличении притока в артериолы и повышении числа функционирующих капилляров, так и при явлениях стаза и застоя. Увеличение РКК отмечается при спастических явлениях, когда исходно большая часть микрососудов находится в нефункционирующем состоянии, но сохраняет способность к расширению в ответ на стресс. По уровню РКК можно судить о сохранности эндотелиальной функции, регулирующей сосудистую реактивность. По показателям ПМ и РКК определяется гемодинамический тип микроциркуляции, который является интегральным показателем для оценки функционирования системы микроциркуляции. Выделяют нормоциркуляторный, спастический, гиперемический и застойно-стазический гемодинамические типы микроциркуляции. Подробное описание показателей микроциркуляции приводится в руководстве по ЛДФ [8].

Эффективность лечения оценивали как по динамике АД и доли пациентов, достигших целевых уровней АД, так и динамике показателей микроциркуляции и липидного обмена.

Результаты
К концу исследования на фоне лечения препаратом Бинелол^® достоверно снизились как САД, так и ДАД и ЧСС (рис. 2).

Рис. 2. Динамика САД на фоне 12-недельного лечения препаратом Бинелол^®.

Уровни АД и ЧСС до лечения составляли САД -156,1±15,8 мм рт. ст., ДАД - 97,9±8,8 мм рт. ст., ЧСС -78,6±12,6 уд/мин, после лечения - 135,65±12,09 и 87,04±8,59 мм рт. ст., 66,6±8,6 уд/мин соответственно (р<0,05). Таким образом, снижение САД на фоне лечения составило 20,45 мм рт. ст., ДАД - 10,86 мм рт. ст., ЧСС - 12 уд/мин. Целевой уровень АД (менее 140/90 мм рт. ст.) был достигнут у 21 (70%) пациента на фоне лечения препаратом Бинелол^®.

Анализ динамики липидного спектра плазмы крови в результате лечения препаратом Бинелол^® выявил важный в практическом плане результат - достоверное увеличение уровня ХС ЛПВП и снижение уровня ОХС и ТГ (рис. 3).

Рис. 3. Динамика липидного спектра на фоне лечения препаратом Бинелол^®.

До лечения уровень ХС ЛПВП составлял 38,2±1,7 мг/дл, ОХС - 230,1±7,6 мг/дл, ТГ - 181,9±14,9 мг/дл, а после лечения - 42,4±1,6 (р<0,05), 200,3±7,1 (р<0,05) и 140,3±12,4 мг/дл (р<0,05) соответственно.

При анализе микроциркуляции установлено, что 15 (50%) пациентов имели гиперемический и 12 (40%) спастический тип микроциркуляции. Лишь у 3 (10%) пациентов отмечался нормальный тип микроциркуляции.

В группе пациентов со спастическим типом микроциркуляции после 12 нед терапии препаратом Бинелол^® отмечалось выраженное повышение показателя микроциркуляции. ПМ до лечения составил 4,47±0,4 перф. ЕД., после лечения - 8,05±1,09 перф. ЕД. (см. таблицу). Это свидетельствует об улучшении притока крови в системе микроциркуляции. По данным окклюзионной пробы, исходно повышенный РКК снизился с 357±39,8 до 229±22,6%, что составило 33±4,6% (p<0,001; см. таблицу). Эти изменения свидетельствуют об уменьшении спастических явлений, повышении числа функционирующих капилляров и улучшении перфузии тканей.

У пациентов с гиперемическим типом микроциркуляции на фоне приема препарата Бинелол^® отмечалось снижение ПМ с 7,97±1,2 до 5,8±0,6 перф. ЕД. В данном случае снижение ПМ можно расценивать как положительный момент, поскольку это свидетельствует об уменьшении явлений гиперемии. Кроме того, в этой группе пациентов отмечалось повышение исходно сниженного РКК с 185±19,02 до 258±30,2, что составило 40±7,6% (p<0,01). Это, может быть, связано с уменьшением избыточного кровенаполнения в артериолярном звене микроциркуляторного русла.

Таким образом, на фоне применения Бинелола^® происходят благоприятные изменения в микроциркуляторном русле у пациентов с мягкой и умеренной АГ. Через 12 нед лечения препаратом Бинелол^® у 83% пациентов была достигнута нормализация микроциркуляции.

Заключение
Результаты данного исследования потверждают предположение о том, что БАБ с вазодилатирующим эффектом могут отличаться от других представителей данного класса благоприятными метаболическими эффектами. Новый β с вазодилатирующим эффектом Бинелол^® обладает не только выраженным антигипертензивным действием, но и оказывает положительные метаболические эффекты и вызывает благоприятные микроциркуляторные изменения. Благоприятные метаболические эффекты препарата Бинелол^® позволяют назначать его широкому кругу больных АГ и в первую очередь пациентам с метаболическим синдромом и СД типа 2. Улучшение в системе микроциркуляции на фоне применения Бинелола^® может способствовать эффективному предупреждению развития сердечно-сосудистых осложнений в перспективе.

Литература
1. Kaplan M. Metabolic Aspects of Hypertension. London: Science press 1994.
2. Collins R, Peto R, MacMahon S et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part II: Effects of short term-reductions of blood pressure - an overview of the unconfined randomized drug trials in an epidemiological context.Lancet 1990;335: 827-38.
3. Elliot WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007; 369:207-10.
4. Beevers DG. The end of beta-blockers for uncomplicated hypertension? Lancet 2005; 366: 1510-2.
5. Hepertension: management of hypertension in adults in primary care. NICE. BHSJune 2006.
6. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European society of hypertension task force document. J Hypertension 2009; 27:2121-58. Европейские рекомендации 2009 г.
7. Celik T, Iyisoy A, Kursakioglu H et al. Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adinopectin and soluble P-selectin levels in hypertensive patients. J Hypertens 2006; 24:591-6.
8. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови. Руководство для врачей. Под ред. А.И.Крупаткина, В.В.Сидорова. Медицина, 2005.