Опубликовано в журнале, Справочник поликлинического врача, № 1, 2012

β-Адреноблокатор небиволол с позиции решения проблем лечения артериальной гипертензии в условиях реальной клинической практики

С.В.Недогода, А.А.Ледяева, Е.Г.Чумачок, В.В.Цома, И.Н.Барыкина
ГБОУ ВПО Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ

В настоящее время позиции β-адреноблокаторов (БАБ) как препаратов 1-й линии в лечении артериальной гипертензии (АГ) пошатнулись после публикации национальных британских (NICE) и канадских (CHEP) рекомендаций. Более того, в рекомендациях Европейского общества кардиологов от 2007 г. и их обновлении от 2009 г. в разделе "Фармакотерапия" отмечено, что БАБ и тиазидные диуретики не должны рассматриваться как препараты 1-й линии у пациентов с метаболическим синдромом или его отдельными компонентами, такими как абдоминальное ожирение или нарушение толерантности к глюкозе. Однако там же сказано, что это положение не относится к вазодилатирующим БАБ, таким как небиволол и карведилол, поскольку им не только не присущи дисметаболические эффекты, но и число новых случаев диабета на фоне их приема не увеличивается, а уменьшается в сравнении с классическими БАБ. Национальные российские рекомендации продолжают рассматривать БАБ среди основных классов антигипертензивных средств, причем указывают на то, что они имеют большую доказательную базу по их применению. Это вполне логично, так как никакие другие препараты не способны "справиться" с тахикардией, которая, как правило, приводит к повышению сердечного выброса и формированию гиперкинетического типа гемодинамики, которые встречаются приблизительно у 1/3 пациентов с АГ.

Не вдаваясь в детали разбора метаанализов, поставивших под сомнение целесообразность широкого применения БАБ при АГ необходимо все же разобраться в том, что могут принести новые БАБ в реальную клиническую практику и какие насущные проблемы они могут решить. При этом необходимо обратить внимание на то, что количество представителей как внутри класса БАБ, так и их разных поколений чрезвычайно велико (табл. 1) и при этом даже по фармакокинетическим параметрам между ними существуют очень большие, а часто и принципиальные различия (табл. 2).

Таблица 1. Три поколения БАБ

Тип БАБ	Определение	Типичные представители
I поколение	Неселективные β1- и β2-адреноблокаторы без дополнительных свойств	Пропранолол
II поколение	Селективные β1-адреноблокаторы без дополнительных свойств	Метопролол, атенолол, бисопролол, бетаксолол
III поколение	Неселективные или селективные БАБ с потенциально полезными дополнительными свойствами (с сосудорасширяющим действием)	Неселективные: карведилол Селективные: небиволол

Таблица 2. Фармакокинетические показатели и дозы селективных БАБ

Препарат	Биодоступность, %	Абсорбция, %	Связь с белками, %	Липофильность	Период полувыведения, ч	Доза, мг Кратность приема
Небиволол	85-95	>95	95	++	14-24	2,5-5 - 1 раз в сутки
Атенолол	40-50	45-60	<5-15	-	6-9	25-100 - 1 раз в сутки
Ацебутолол	80	>90	50	++	12-22	5-20 - 1 раз в сутки
Бетаксолол	80	>90	50	++	12-22	5-20 - 1 раз в сутки
Бисопролол	80	>90	30	-	9-12	2,5-10 - 1 раз в сутки
Метопролол	40-50	>95	10	++	3-4	50-100 - 1-2 раза в сутки

Небиволол является новым представителем класса БАБ, потенцирующим высвобождение оксида азота (NO) из эндотелия сосудов. Сочетание механизмов действия антагониста β₁-адренорецепторов и NO-опосредованной вазодилатации увеличивает антигипертензивную активность небиволола. Кроме этого, у него имеются антиоксидантные свойства и доказано его благоприятное действие на углеводный и липидный обмен. Эти свойства принципиально отличают небиволол от других БАБ без вазодилатирующего эффекта (атенолол, метопролол, бисопролол). Последними были синтезированы БАБ с особыми полезными свойствами, которых не было у препаратов I и II поколений, названные M.Bristow и соавт. БАБ III поколения.

---

Режим дозирования Бинелол^®

Бинелол^® следует принимать внутрь в одно и то же время суток независимо от приема пищи, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости.

Средняя суточная доза для лечения артериальной гипертензии и ИБС составляет 2,5-5 мг 1 раз в сутки. Возможно применение препарата в монотерапии или в составе комбинированной терапии.

У больных с почечной недостаточностью, а также у пациентов в возрасте старше 65 лет начальная доза составляет 2,5 мг/сут.

При необходимости суточную дозу можно увеличить до 10 мг (в один прием).

Лечение хронической сердечной недостаточности должно начинаться с постепенного увеличения дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы.

Подбор дозы в начале лечения необходимо осуществлять по следующей схеме, выдерживая недельные интервалы и основываясь на переносимости этой дозы пациентом: доза 1,25 мг 1 раз в сутки может быть увеличена сначала до 2,5-5 мг, а затем - до 10 мг 1 раз в сутки.

Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственного средства.
Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

---

Таблица 3. Преимущественная органная локализация трех подтипов БАБ и эффекты их блокады

Органная локализация	Подтип β-рецепторов	Эффекты блокады
Сердце	β1	Уменьшение частоты и силы сокращений миокарда (отрицательное хроно- и инотропное действие) (β1>β2)
		Замедление проведения импульса через АВ-узел (отрицательное дромотропное действие)
		Снижение возбудимости миокарда (отрицательное батмотропное, или антифибрилляторное, действие) (β1+β2)
		Уменьшение скорости расслабления ЛЖ в диастолу (отрицательное люзитропное действие) (β1>β1)
		Удлинение диастолы, а значит, времени перфузии миокарда
		Удлинение потенциала действия и эффективного рефрактерного периода предсердий (профилактика мерцания предсердий)
		Торможение апоптоза (предотвращение гибели кардиомиоцитов в периинфарктной зоне, а также при ХСН)
Системные артерии	β1	Увеличение синтеза простациклина в эндотелиальных клетках (и косвенным образом - вазодилатация и торможение агрегации тромбоцитов)
		Уменьшение высвобождения ингибитора тканевого активатора плазминогена 1-го типа (усиление фибринолитической активности крови)
	β2	Системная вазоконстрикция с увеличением ОПСС и постнагрузки на ЛЖ, что нежелательно для больных АГ и ХСН
		Системная вазоконстрикция с гипертензивной реакцией на выброс адреналина из надпочечников (например, во время курения или при гипогликемии и т.д.)
		Вазоконстрикция с уменьшением кровотока по артериям нижних конечностей (слабость в ногах, похолодание конечностей), что нежелательно для больных с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей и перемежающейся хромотой
		Увеличение высвобождения тканевого активатора плазминогена (уменьшение фибринолитической активности крови)
	β3	Уменьшение высвобождения NO из эндотелиальных клеток и как следствие - торможение опосредованной циклическим гуанозинмонофосфатом вазодилатации
Бронхи	β1	?
	β2	Бронхоконстрикция (вплоть до бронхоспазма), что нежелательно у больных с сопутствующим обструктивным заболеванием легких (β2>β1)
Почки	β1	Уменьшение секреции ренина (β1>β2) Констрикция почечных артерий, а значит, уменьшение почечного кровотока (β1+β2)
Печень	β1	Констрикция печеночных артерий (и косвенным образом снижение давления в воротной вене), что полезно при портальной гипертензии у больных циррозом печени (β1+β2)
	β2	Торможение гликогенолиза и глюконеогенеза, а значит, уменьшение высвобождения глюкозы в ответ на гипогликемию (повышенный риск развития гипогликемии при введении инсулина или назначении пероральных сахароснижающих препаратов)
		Торможение калий-натриевого насоса, а значит, уменьшение входа ионов калия внутрь гепатоцитов (предотвращение гипокалиемии)
Жировая ткань и липиды крови	β1	Торможение активности липопротеинлипазы, которая катализирует расщепление триглицеридов (ТГ) до свободных жирных кислот, а значит, повышение уровней ТГ в крови (β1+β2)
	β2	?
	β3	Торможение липолиза и термогенеза в адипоцитах коричневой жировой ткани
Нервная система	β1	?
		Секреция АДГ (вазопрессина) задней долей гипофиза
	β2	Торможение высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических волокон
		Ухудшение настроения и другие психоневрологические расстройства
Сексуальная функция	β1	?
	β2	?
	β3	Торможение опосредованной циклическим гуанозинмонофосфатом вазодилатации в кавернозной ткани полового члена (эректильная дисфункция)

Примечание. ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление, АДГ - антидиуретический гормон.

Кардиоселективность. С первого момента появления БАБ постоянно шла работа по созданию препаратов с большей β₁-селективностыо, что потенциально расширяет возможности их применения при бронхообструктивном синдроме, спазме и нарушении кровообращения в периферических сосудах. В настоящее время выделяют уже не два, а три подтипа β-адренергических рецепторов - β₁, β₂ и β₃. β₃-Адренорецепторы обнаружены в миокарде, эндотелиальных клетках сосудов и бурой жировой ткани (см. табл. 2). В миокарде β₃-адренорецепторы опосредуют отрицательное инотропное действие катехоламинов. В сосудистой стенке через β₃-адренорецепторы реализуется сосудорасширяющее действие катехоламинов, опосредованное высвобождаемым из эндотелия оксидом азота и циклическим гуанозинмонофосфатом в гладкомышечных клетках. Кроме этого, β₃-адренорецепторы, которые располагаются на мембранах адипоцитов (жировых клеток), опосредуют стимулирующее действие катехоламинов на липолиз и термогенез. Именно с их блокадой связывают развитие так называемого антилипазного эффекта и прибавку массы тела при терапии "старыми" БАБ (пропранолол, атенолол). Небиволол оказывает стимулирующее влияние на β₃-рецепторы [JAmCollCardiol.2009 Apr 8;53(17):1532-8.Nebivolol, a vasodilating selective beta(1)-blocker, is a beta(3)-adrenoceptor agonist in the nonfailing transplanted human heart]. Экспериментальные данные показали, что среди всех существующих БАБ максимальное соотношение блокады β₁/β₂-рецепторов у небиволола равно примерно 288, в то время как у бисопролола - 26, у метопролола - 25, у атенолола - 15, у целипролола - 4,8, у пропранолола - 1,9. В условиях клиники было продемонстрировано, что небиволол в дозе 5 мг не влиял на проходимость бронхов, тогда как атенолол и пропранолол (100 мг) уменьшали ее в 2 раза.

Вазодилатация. Независимо от степени селективности БАБ обладают периферическим вазоконстрикторным эф фектом, что существенно ограничивает область их применения. Первым БАБ, обладающим вазодилатирующим эффектом, стал карведилол - неселективный БАБ, сосудорасширяющий эффект которого обусловлен α₁-блокирующим действием. У небиволола вазодилатирующий эффект обусловлен принципиально иным механизмом действия -оказывает модулирующее действие в отношении высвобождения NO эндотелием сосудов с последующей физиологической вазодилатацией. Вазодилатирующие свойства небиволола реализуются по L-аргинин-NО-зависимому пути в отличие от карведилола, вазодилатирующее свойство которого реализуется через антагонизм к α₁-адренорецепторам.

Влияние на функцию эндотелия. Небиволол улучшает эндотелиальную функцию, увеличивая продукцию NO через стимуляцию эндотелиальной NO-синтазы и уменьшая оксидативную инактивации NO. Небиволол оказывает защитное действие на эндотелий сосудов путем увеличения биодоступности NO. Помимо этого в процесс стимуляции эндотелиальной NO-синтазы небивололом могут вовлекаться β₃-адренорецепторы, эстрогеновые рецепторы, а через активацию серотониновых 5-НТ1А-рецепторов он может повышать активность эндотелиальной NO-синтазы. По данным F.Pasini и соавт., небиволол уменьшает оксидативный стресс, что приводит к снижению повреждающего действия свободных радикалов на разные органы и ткани у пациентов с эссенциальной гипертензией и увеличивает содержание NO. Troost и соавт. показали, что небиволол достоверно снижает экскрецию с мочой маркера системного оксидативного стресса, 8-изопростагландина F₂a. Необходимо отметить и то, что небиволол оказывает ингибирующее влияние на агрегацию тромбоцитов в большей степени, чем карведилол, что благоприятно сказывается на реологических свойствах крови.

Влияние на липидный обмен. Показано более выраженное снижение уровня ТГ у пациентов, страдающих АГ, ишемической болезнью сердца (ИБС) и сахарным диабетом (СД) типа 2, которые принимали небиволол, по сравнению с пациентами, получавшими метопролол. Rizos и соавт. сравнивали влияние атенолола и небиволола на липидный обмен на фоне терапии статинами или отсутствия применения статинов. Вне зависимости от этого было показано, что в группе атенолола уровень ТГ в сыворотке крови увеличился на 19%, липопротеина (ЛП) - на 30%, в то время как при терапии небивололом имела место тенденция к увеличению уровня холестерина (ХС) ЛП высокой плотности и уменьшению уровня ТГ (табл. 4).

Таблица 4. Исследования по метаболическим эффектам небиволола

Исследование	Тип и число пациентов	Тип и продолжительность медикаметозного лечения	Влияние на метаболические показатели
Dedov и соавт.	35 с АГ и СД	Небиволол по сравнению с плацебо; 8 нед	Значительное снижение уровня ТГ при приеме небиволола
Poirier и соавт.	25 с АГ и глюкозой	Небиволол по сравнению с атенололом; 16 нед (перекрестный дизайн)	Небиволол не оказывает влияния на чувствительность к инсулину, достоверное снижение на атенололе на 20%
Makcikin и соавт.	35 с АГ, СД и ИБС	Небиволол по сравнению с метопрололом; 8 нед	При приеме небиволола отмечается снижение уровня ТГ; при приеме метопролола изменений нет
Rizos и соавт.	30 с АГ и дислипидемией	Небиволол + правастатин по сравнению с атенолол + правастатин; 24 нед	При приеме небиволола не было отмечено изменения ТГ, снижение инсулинорезистетности на 20%, при приеме атенолола инсулинорезистентность не изменялась и увеличивается уровень ТГ на 19%
Celik и соавт.	80 с АГ	Небиволол по сравнению с метопрололом; 6 мес	Снижение инсулинорезистетности и уровней инсулина при приеме небиволола
Lacourciere и соавт.	51 с АГ	Небиволол по сравнению с нифедипином с длительным высвобождением; 12 нед	Снижение уровня общего ХС и ЛПНП

При сравнении метаболических эффектов небиволола и нифедипина длительного высвобождения было показано, что у пациентов, которые принимали небиволол, уровни общего ХС и ХС ЛП низкой плотности (ЛПНП) в плазме достоверно снижались на 5 и 8% соответственно, а у пациентов, которые принимали нифедипин, - на 3%. Также было показано отсутствие антилипазного эффекта, присущего многим другим блокаторам, что было подтверждено отсутствием влияния небиволола на массу тела у пациентов.

Влияние на углеводный обмен. В одном из первых прямых сравнительных исследований было показано, что атенолол в отличие от небиволола значительно снижает чувствительность к инсулину. В уже упомянутом сравнительном исследовании атенолола и небиволола на фоне терапии статинами при приеме небиволола уровень глюкозы в плазме крови не изменялся, а уровень инсулина снизился на 10%, в то время как атенолол оказывал негативные эффекты на эти показатели. При исследовании влияния небиволола и лизиноприла на артериальное давление (АД) и уровни гликемии и липидов было выявлено, что оба препарата обладают одинаковой антигипертензивной активностью и не оказывают какого-либо неблагоприятного влияния на показатели липидного и углеводного обмена.

Следствием положительного влияния небиволола на показатели углеводного обмена стали данные исследования SENIORS, в котором оценивались эффекты небиволола по сравнению с плацебо у 2128 пациентов на протяжении 3 лет и была выявлена тенденция к снижению новых случаев СД.

Антигипертензивная эффективность. В многочисленных прямых сравнительных исследованиях изучалась гипотензивная активность небиволола (табл. 5, 6).

Таблица 5. Эффективность небиволола в сравнении с блокаторами кальциевых каналов

Исследование	Режим	Число пациентов	Среднее АД сидя, исходно, мм рт. ст.	Среднее АД сидя, в конце исследования, мм рт. ст.	Δ	Уровень ответа, %
Van Nueten и соавт.	Небиволол 5 мг 1 раз в сутки	211	159/104	146/92	13/12	70
	Нифедипин 20 мг 2 раза в сутки	209	160/105	145/94	15/11	67
Mazza и соавт.	Небиволол 2,5-5мг 1 раз в сутки	81	163/100	140/84	23/16	88
	Амлодипин 5-10 мг 1 раз в сутки	87	164/101	139/85	25/16	86

Таблица 6. Эффективность небиволола по сравнению с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и блокаторами рецепторов к ангиотензину II

Исследование	Режим	Число пациентов	Среднее АД сидя, исходно, мм рт. ст.	Среднее АД сидя в конце исследования, мм рт. ст.	Δ	Уровень ответа
Van Nueten и соавт.	Небиволол 5 мг 1 раз в сутки	208	162/104,6	147/92,3	15/12,3	70
	Эналаприл 10 мг 1 раз в сутки	211	163/105,5	151/95,6	12/9,9	55
Rosei и соавт.	Небиволол 5 мг 1 раз в сутки	35	159,3/101	132/82,1	27,3/18,9	94
	Лизиноприл 20 мг 1 раз в сутки	30	156,4/98,6	134/81,8	22,4/16,8	90
Van Bortel и соавт.	Небиволол 5 мг 1 раз в сутки	147	166/103	151/91,45	15/11,55	65,3
	Лозартан 50 мг 1 раз в сутки	151	165/102	147/92,45	18/9,55	58,3

Было показано, что небиволол чаще всего превосходит по своей эффективности и переносимости препараты сравнения.

В 65 исследованиях, охвативших 2874 пациентов с серьезной сердечно-сосудистой патологией, получавших небиволол, было показано, что при его применении достижение целевого уровня АД имеет место у 70% пациентов. Индекс остаточного эффекта препарата составляет около 90%, что гарантирует антигипертензивный эффект на протяжении суток. Для небиволола типична дозозависимая эффективность, при этом наилучший антигипертензивный эффект получен при использовании дозы 5-10 мг в день. Антигипертензивное действие является значительным в период 2-8 ч, при этом нет постурального эффекта. В полной мере оценить выраженность антигипертензивного эффекта препарата можно не раньше, чем через 2 нед лечения. Препарат одинаково эффективен у лиц молодого и пожилого возраста, кроме того, его действие не зависит от массы тела, наличия или отсутствия СД и гипертрофии левого желудочка (ЛЖ). В исследовании Nitric Oxide, Erectile Dysfunction and р-blocker Treatment (MR NOED) был использован перекрестный дизайн для сравнения нежелательных эффектов на сексуальную функцию при назначении небиволола и метопролола мужчинам с АГ с отсутствием в прошлом данных об эректильной дисфункции. Было показано, что небиволол в отличие от метопролола не оказывает негативного влияния на эректильную функцию.

Побочные эффекты: небиволола редки: головная боль (6% по сравнению с 11% при назначении плацебо), слабость (соответственно 4,3 и 2,3%), головокружение (4,8 и 2,3%), парестезии (2,6 и 0,3%), запоры (1,7 и 0,3%), диарея (1,2 и 0,8%). С частотой 0,5-1% встречались диспепсия, брадикардия, депрессия (практически не отличавшиеся от показателей при назначении плацебо, кроме брадикардии), с частотой менее нарушение зрения, метеоризм. На небивололе отсутствовали галлюцинации, синдром Рейно, психозы, "сухой" синдром, похолодание конечностей.

К несомненным достоинствам небиволола относится наличие у него хорошей доказательной базы применения при ИБС и хронической сердечной недостаточности (ХСН). Таким образом, небиволол обладает 5 клинически значимыми свойствами, которые выделяют его среди других БАБ:

1. Сверхвысокая β₁-селективность (возможность применения при ангиоспазмах и бронхообструкции, благоприятное влияние на липиды).
2. Мощная вазодилатация (улучшение регионального кровотока и возможность применять при ангиоспазме).
3. Высокая липофильность (возможность применения при ожирении и метаболическом синдроме).
4. Доказанная эффективность при ИБС и ХСН, в том числе и пожилом возрасте.
5. Защита эндотелия (возможность назначения на раннем этапе сердечно-сосудистого континуума).

Появление на рынке генерического препарата Бинелол^®, обладающего одинаковой биоэквивалентностью с оригинальным небивололом, но имеющего явный выигрыш в цене, позволяет более широко использовать в лечении кардиологических пациентов БАБ III поколения, особенно у "проблемных" больных с ожирением, метаболическим синдромом, атеросклерозом, хронической обструктивной болезнью легких.