Опубликовано в журнале:
Сonsilium medicum, приложение Дерматология №2/ 2009

Топические стероиды в лечение дерматозов с выраженным гиперкератозом

К.М.Ломоносов, Д.В.Игнатьев ММА им. И.М.Сеченова

Местное лечение - важная составляющая в комплексной терапии дерматологических болезней. Это связано с тем, что кожа является органом, доступным к непосредственному нанесению разнообразных лекарственных средств. В легких случаях наружная терапия может выступать в виде монотерапии, в более тяжелых - в виде дополнения к системной терапии. Но получить хороший эффект от проводимого местного лечения можно лишь при грамотном выборе препарата.

В настоящее время лечение ряда воспалительных дерматозов трудно представить без применения наружных лекарственных средств, в состав которых входят кортикостероиды (КС). Наличие их в арсенале дерматологов коренным образом изменило возможности наружной терапии многочисленных кожных заболеваний. Не будет преувеличением отметить, что благодаря КС изменились не только возможности, но и общее представление о дерматологах и дерматологических учреждениях, изменилось отношение больных и медицинской общественности к врачам-дерматологам.

Прошло более 50 лет с момента присуждения Нобелевской премии Hench, Kendall и Reichstein за внедрение глюкокортикостероидных гормонов (ГКСГ) в клиническую практику. Высокая эффективность, мощное противовоспалительное действие, выраженная иммуномодулирующая активность сделали эту группу препаратов одними из наиболее часто применяемых лекарственных средств.

Глюкокортикоиды (ГК) являются стероидными гормонами, которые вырабатываются в коре надпочечников. Контроль за продукцией ГК осуществляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система, которая функционирует по механизму отрицательной обратной связи.

В обычных условиях у взрослого человека в сутки вырабатывается 10-30 мг гидрокортизона, но при стрессе продукция его может возрастать до 250 мг. У детей суточная выработка гидрокортизона составляет около 12 мг/м² поверхности тела. ГКСГ поступают из надпочечников в кровь в течение суток неравномерно: максимальная секреция происходит в ранние утренние часы (6-8 ч) и резко снижается в вечерние и ночные часы.

Механизм противовоспалительного действия ГКСГ на молекулярном уровне все еще недостаточно исследован. Согласно упрощенной теории, свободные КС диффундируют через клеточную мембрану и связываются с цитоплазматическими рецепторами; после этого происходит транслокация связанных рецепторов в ядро. Комплекс «гормон-рецептор» связывается с ре-цепторным участком одной нити ДНК, относящимся к конкретному гену, и активирует транскрипцию данного гена. Специфическая мРНК доставляется из ядра к рибосомам. В результате трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регуляторные белки. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует фермент фосфолипазу А2 и, тем самым, подавляет синтез простагландинов, тромбоцитактивирующего фактора и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции. Вместе с тем новейшие исследования показывают, что механизм действия гораздо более сложен и в нем помимо рецепторов участвуют различные молекулы, передающие сигнал, а также транскрипционные молекулы, например АР-1, NF-kB и 1-kBx. Иммунодепрессивное воздействие ГКСГ объясняют наличием специфических ГК-рецепторов на лимфоидных клетках.

Местные КС-препараты, впервые введенные в клиническую дерматологическую практику Sulsberger и Witten в начале 50-х годов и совершившие поистине революцию в лечении воспалительных заболеваний кожи, и по сей день сохраняют свои лидирующие позиции в терапии наиболее распространенных дерматозов.

Метаболические эффекты ГКСГ при их местном использовании объяснятся тем, что, они:

• снижают продукцию простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов, путем блокирования активности фосфолипазы А2;
• тормозят синтез глюкозаминогликанов, коллагена и эластина, уменьшают освобождение гистамина и других провоспалительных медиаторов, редуцируют тучные клетки, клетки Лангерганса;
• тормозят синтез нуклеиновых кислот (прежде всего ДНК) в иммунокомпетентных клетках, базальном слое эпидермиса и фибробластах.

Сравнительно слабые и мягкие по современным представлениям гидрокортизон-ацетатные препараты I поколения сыграли свою положительную переломную роль в наружной терапии дерматозов. В самом начале 60-х годов ХХ века ряд крупных ученых-дерматологов (В.А.Рахманов, Н.С.Смелов, А.А.Студницин, МА.Розентул и др.) отмечали преимущества 1-2% гидрокортизоновых мазей в лечении больных экземой, нейродермитом, дерматитами, псориазом по сравнению с другими методами наружного воздействия при этих заболеваниях. Указанные препараты хорошо переносились, почти не вызывали осложнений, однако интерес к ним постепенно снижался из-за довольно слабой противовоспалительной активности и отсутствия достаточного терапевтического эффекта при выраженных кожных проявлениях. Со временем фармакологи научились изменять структуру КС-препаратов для достижения более высокой их эффективности. Наиболее удачной модификацией стероидов оказалось включение в их молекулу одного или двух атомов галогенов (фтора или хлора), что значительно повысило их противовоспалительную активность.

Галогенизированные ГК, как правило, обладают большей противовоспалительной активностью. К фторированным ГК относятся: бетаметазон, дексаметазон, флуоцинолон, флуметазон, флутиказон, триамцинолон, клобетазол. К ГК, содержащим в молекуле атомы хлора, относятся алклометазон и мометазон.

Эффективность местных глюкокортикостероидных препаратов зависит от скорости их проникновения в эпидермис и дерму. Топические ГК могут проникать в кожу двумя путями - непосредственно через эпидермис или же через открытые волосяные фолликулы, сальные и потовые железы. Основной путь проникновения топических КС - трансэпидермальный. Однако следует с осторожностью использовать препараты в местах значительного оволосения, поскольку проникновение через волосяные фолликулы ускоряет попадание стероида в микроциркуляторное русло. Проникновение ГК через кожу зависит от шести основных факторов: места нанесения препарата, возраста пациента, свойств активных компонентов, основы препарата, метода его наложения, стадии заболевания (состояния кожи). Структура кожи на разных участках тела существенно отличается, соответственно различной является и ее проницаемость. Кожа лица достаточно чувствительна к влиянию топических ГК. Роговой слой здесь тонкий, что облегчает проникновение лекарственных средств. Это надо учитывать при назначении топических ГК, особенно у детей и женщин. Высокая чувствительность характерна для областей паха и мошонки, сгибов и других крупных складок (например, проникновение через кожу мошонки происходит в 30 раз быстрее, чем через кожу предплечья). Такие нюансы требуют определенной коррекции методики применения топических лекарственных средств. Терапевтический эффект местного КС зависит от правильного выбора лекарственной формы, определяющей глубину проникновения препарата в кожу. Степень этого проникновения максимальна при применении КС в форме мази, значительно меньше в форме крема и совсем незначительна в форме раствора (лосьона). Сухая кожа малодоступна для проникновения наружного кортикостероида, но мацерация и увлажнение рогового слоя эпидермиса мазевой основой в несколько раз увеличивают проницаемость кожи. Поэтому при хронических дерматозах, сопровождающихся сухостью, шелушением, лихенизацией, целесообразнее применять мази. При острых процессах с отеком, везикуляцией, мокнутием предпочение отдается лосьонам, аэрозолям и кремам. На волосистую часть головы, лицо, складки желательно наносить лосьоны, аэрозоли, гели и кремы, не содержащие жировой основы. При сильно инфильтрированных процессах увеличение концентрации и глубины проникновения препарата в кожу можно достигнуть путем нанесения КС в виде компресса (под окклюзионную повязку).

Дозировка препарата для наружного лечения в ЕКП

Локальные ГК уменьшают или даже полностью ликвидируют симптомы воспаления и ослабляют такие сопутствующие симптомы, как боль, зуд и парестезия, оказывают антипролиферативное воздействие и подавляют местный иммунный ответ. В связи с наличием таких необходимых на практике терапевтических эффектов существует широкий спектр показаний для применения местных ГК в лечении заболеваний кожи у детей и взрослых: себорейный дерматит, атопический дерматит, различные формы наследственной и приобретенной эритродермии, экземы, наследственный буллезный эпидермолиз, псориаз, крапивница, контактный и аллергический дерматиты и другие аллергодерматозы.

К сожалению, ГК могут вызывать ряд побочных эффектов, особенно при недостаточно осторожном применении. Риск усиливается при использовании ГК в педиатрической или гериатрической практике; в связи с этим врачу должны быть известны неблагоприятные воздействия данных препаратов, которые могут быть как местными, так и общими. К местным побочным эффектам относятся: атрофия кожи, стрии (атрофические рубцы), телеангиоэктазии, периоральный дерматит, стероидные угри, гипертрихоз, активация вирусной, грибковой или бактериальной инфекции, нарушение трофики кожи, задержка регенерации, застойная гиперемия (розацеоподобный дерматит), геморрагическая пурпура, реактивный дерматит (транзиторное чувство жжения, зуда или покалывания), синдром отмены (макулопапулезная сыпь в месте аппликации), ахромия, развитие фотосенсибилизации, коллоидный псевдомилиум, местная ишемия и др. Кроме того, может наблюдаться замедление заживления эрозий и ран.

Системные эффекты могут возникнуть лишь при очень длительном применении топических ГК на больших участках кожного покрова. Однако терапевтический эффект топических стероидов при правильном их выборе и использовании значительно превышает вероятные побочные эффекты.

Для предупреждения развития побочных эффектов (местных и системных), при назначении топических КС следует соблюдать следующие методы их применения.

• Тандемтерапия - чередовать через день топические кортикостероиды с индифферентными наружными средствами.
• Ступенчатое лечение различных зон - поочередное применение топического стероида на различные участки поражения.
• Штриховой метод нанесения - целесообразно при большой площади поражения.
• Метод нисходящей терапии - разведение используемого топического КС индифферентным кремом или переход с более сильного на более слабый препарат.

Основные правила и принципы наружной терапии При назначении наружной терапии необходимо учитывать следующие условия:

• Правильно выбрать лекарственную форму. Выбор лекарственной формы (лосьон, крем, мазь) определяется выраженностью остроты воспалительного процесса в коже и необходимой глубиной воздействия, распространенностью патологического процесса и локализацией поражения.
• Соблюдать последовательность применения и проводить смену лекарственных форм в зависимости от остроты и динамики кожного процесса.
• Учитывать локализацию кожного поражения, а также индивидуальные и возрастные особенности кожи. Как известно, всасываемость препаратов различна у детей и взрослых. У одного и того же человека всасываемость на лице примерно в 7 раз больше, чем на ладонях.

Лечение может оказаться неэффективным в результате использования слишком малых доз препарата. При избыточном использовании препарата, неправильном его наложении относительно очага поражения могут развиться побочные эффекты. Поэтому пациентам требуется инструкция по правильному подбору количества и частоты наложения назначенного препарата. Дозировка препарата может исчисляться в единицах кончика пальца (ЕКП), что помогает больному в какой-то степени стандартизировать количество накладываемого препарата на пораженный участок. Рекомендуется следующая примерная схема количественного использования наружного глюкокортикостероидного препарата при его применении (см. рисунок), однако она не может служить универсальным руководством, и врач может вносить определенную коррекцию в зависимости от силы назначаемого средства.

Арсенал наружных ГК, зарегистрированных в России, насчитывает сегодня около 40 наименований. Такое разнообразие сходных по механизму действия лекарственных средств создает для практического врача определенные трудности при выборе конкретного препарата для конкретного больного.

Определенные сложности возникают при лечении заболеваний, сопровождающиеся выраженными гиперкератическими проявлениями (некоторые формы псориаза, экземы, красного плоского лишая). Гиперкератотические наслоения создают барьер, не позволяющий проникнуть препарату в кожу. Однако эту проблему можно с успехом решить, если применять топические стероиды в сочетании с кератолитическими средствами (салициловая кислота и мочевина). Кератолитики известны как наиболее эффективные агенты усиления проникновения лекарственных препаратов непосредственно в очаг поражения, что значительно усиливает действие топических КС. Наиболее часто в качестве кератолитика используется салициловая кислота, которая впервые была выделена из ивы (Salix) еще в XIX столетии и с тех пор нашла в виде многочисленных производных широкое применение как лекарственный препарат.

Мази, которые содержат салициловую кислоту, размягчают шелушащиеся слои гиперкератотических наслоений, способствуют очищению очагов и ускоряют их регресс. Салициловая кислота сама легко проникает в кожу, а также усиливает способность других лекарственных веществ, в частности КС, проникать внутрь кожи через измененный, утолщенный роговой слой.

Противомикробный эффект салициловой кислоты важен и для профилактики развития пиодермий.

Таким образом, при лечении застарелых хронических дерматозов, когда выраженный гиперкератоз, шелушение и сухость на поверхности патологических очагов препятствуют проникновению локальных ГК в виде монопрепаратов к очагам поражения и снижают их эффективность, что приводит к перерасходу препарата, целесообразно назначение топических стероидов в комбинациии с кератолитиками, т.е. веществами, растворяющими или разрыхляющими роговые наслоения на поверхности патологических очагов.

В распоряжении дерматологов имеется несколько комбинированных препаратов. Например Белосалик -бетаметазона дипропионат 0,05% в сочетании с салициловой кислотой 3% (мазь 30 г) или 2% (лосьон 50 мл). Это комбинированный препарат с противовоспалительным и кератолитическим действием для наружного применения. Бетаметазона дипропионат - синтетический ГК - оказывает выраженное противовоспалительное и антипролиферативное действие. Бетаметазона дипропионат является хорошо изученным в дерматологической практике соединением, а топические препараты на его основе давно и успешно применяются в клинической практике. Препараты бетаметазона дипропионата превосходят по клинической эффективности и безопасности многие другие наружные ГК, широко применяющиеся в практике (флуоцинолон, флуметазон, триамцинолон).

Салициловая кислота оказывает кератолитическое действие, облегчает проникновение глюкокортикостероида в кожу, оказывает также сквамолитическое, противомикробное и противогрибковое действие, а также восстанавливает нормальное значение рН кожи.

Белосалик мазь используется при подострых и хронических дерматозах, сопровождающихся гиперкератозом, чувствительным к терапии ГК, таких как: псориаз, нейродермит, красный плоский лишай, экземы (в том числе нумулярная, экзема рук), дисгидротический дерматит, себорейный дерматит, ихтиоз и ихтиозиформные изменения.

Лосьон особенно удобен для применения на волосистой части головы и других волосистых участках кожных покровов; он легко распределяется по пораженному участку, не замасливает и не склеивает волосы, не сушит кожу, не оставляет видимых следов. Применять мазь на волосистых участках кожного покрова нецелесообразно.

Мазь или лосьон наносят 2 раза в сутки на пораженный участок кожи и слегка втирают, в некоторых случаях достаточно применять препарат 1 раз в сутки. Продолжительность лечения должна составлять не более 3 нед. При необходимости более длительной терапии препарат можно использовать реже (через день). Для предотвращения рецидивов при лечении хронических заболеваний следует продолжать применение препарата еще некоторое время после исчезновения всех симптомов. Детям препарат назначают с осторожностью, на возможно менее продолжительный.

В случаях, если при первом применении Белосалика развиваются реакции повышенной чувствительности (зуд, жжение и покраснение), использование препарата следует немедленно прекратить. Не следует применять препарат на коже век и периорбитальной области и допускать его попадания в глаза.

Следует помнить, что применение одновременно с Белосаликом косметических или дерматологических препаратов для терапии акне, этанолсодержащих препаратов для наружного применения, медицинского мыла с выраженным подсушивающим действием может вызвать раздражение кожи.

Также не стоит забывать, что при сильно инфильтрированных процессах увеличение концентрации и глубины проникновения препарата в кожу можно достигнуть путем нанесения ГК в виде компресса (под окклюзионную повязку). Однако вместе с усилением эффективности также увеличивается риск развития побочных эффектов.

Исходя из сказанного, можно кратко суммировать некоторые наиболее важные общие правила наружного применения топических ГК-препаратов:

• перед использованием наружных ГК необходимо точно установить диагноз и стадию воспалительного процесса;
• препарат наносят на чистую кожу тонким слоем 1-2 раза в день или чаще (в зависимости от свойств ГК и места нанесения), не следует массировать кожу и втирать препарат;
• при хронических процессах целесообразно использовать мази, при острых - кремы и эмульсии (иногда лосьон и аэрозоль);
• на волосистую часть головы предпочтительнее назначать лосьон, гель или эмульсию;
• при гиперкератотических процессах следует применять комбинированные препараты: местные ГК с кератолитиками, например Белосалик;
• при вторичном инфицировании очагов поражения следует применять комбинированные препараты с противомикробными средствами, например Белогент;
• менее сильные (средней силы и «слабые») ГК следует использовать на участках с тонкой кожей (лицо, складки), а также у детей и пожилых пациентов, например Афлодерм;
• при беременности не рекомендуется применять ГК длительно и на больших участках кожного покрова;
• необходимо учитывать факторы окружающей среды (температура, влажность), способствующие быстрейшему всасыванию препарата;
• не следует накладывать препарат под окклюзионную повязку, кроме случаев гипертрофических форм отдельных дерматозов. Плотно стягивающая одежда и плотные пеленки у детей могут служить окклюзионным фактором и повышать проницаемость кожи;
• обращать внимание на свойства активных компонентов и основы, которая сама по себе может вызывать местную воспалительную реакцию.

Таким образом, наружная терапия воспалительных дерматозов топическими ГК является сложной проблемой, требующей строгого соблюдения определенных принципов подбора препаратов, их лекарственных форм и комбинаций, а также грамотного их использования. Выбор КС должен определяться его фармакологическими свойствами, формой и стадией дерматоза, наличием осложнений, общего состояния, возраста больного и другими факторами. Наличие множества наружных препаратов и их различных лекарственных форм рассчитано на опыт и квалификацию дерматолога, его умение рационально использовать все возможности топической терапии. За полувековой период их применения достигнут существенный прогресс в улучшении соотношения польза-риск. Правильное их использование позволяет значительно повысить эффективность лечения многих дерматологических больных. И в заключение хотелось бы еще раз подчеркнуть, что топические КС, несмотря на их высокую эффективность, не могут служить «панацеей» при лечении многих хронических и довольно распространенных кожных заболеваний.

Бездумное увлечение этими препаратами без знания основных показаний и правил их применения может иногда приносить больному больше вреда, чем пользы. Использование топических КС при лечении таких весьма распространенных, сложных и тяжелых хронических дерматозов, как псориаз, экзема, красный плоский лишай, нейродермит, атопический дерматит, с множеством их клинических вариантов должно быть строго регламентированным и назначаться грамотными специалистами. Только строго индивидуальный комплексный подход с использованием всех доступных патогенетически обоснованных методов местного и общего лечения, включая дието-, физио-, рефлексо-, фито-, суггестивную и лекарственную терапию, курортные факторы, может понастоящему помочь этим больным и значительно улучшить качество их жизни.

Литература

1. Владимиров В.В., Меньшикова Л.В. Современные представления о псориазе и методы его лечения. Рус. мед. журн. 2001; 20:
1318-23.
2. Хобейш ММ., Мошкалова НА, Соколовский ЕВ. Псориаз. Современные методы лечения. СПб.: Сотис, 1999; с. 70-133.
3. Грецкий ВМ., Константинов АВ, Маслов Н.Д. Гормоны в наружной терапии дерматозов. М.: Медицина, 1981.
4. Грецкий ВМ., Константинов АВ., Маслов Н.Д. Гормоны в наружной терапии дерматозов. М.: Медицина, 1981.
5. Иванов НА.Лечение кортикостероидами некоторых дерматозов. М.: Медгиз, 1963.
6. Петрова ГА. Наружная кортикостероидная терапия дерматозов. Нижний Новгород: НГМА, 2000
7. Кутасевич Я.Ф. Современные подходы к применению топических глюкокортикостероидов.Журн. дерматол. и венерол. 2000; 1:95-9.
8. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Глюкокортикоидные препараты.
Смоленск: СГМА, 1997.
9. Чистякова Н. А., Хапилова В. Н, Авербах Е. В. Кортикостероид-ные гормоны в дерматологии. Сообщение II. Готическое применение кортикостероидов. Вестн. дерматол. и венерол. 1996; 5: 16-7.
10. Игнатьев ДВ. Современное лечение псориаза. Consilium Medicum 2003; 7:97-101.
11. Суколин ГН., Суколина ОГ. Псориаз:современные подходы к лечению. Фарматека. 2003; 16: 41-4.
12. Данилова АА. Экзема. Consilium Medicum 1999; 4:165-8.
13. Мяделец ОД., Адаскевич ВП. Функциональная морфология и общая патология кожи. Витебск: Нз-во Витебского медицинского института, 1997
14. Самсонов ВА. Федоров СМ. Данилова А. А Кульчиева ОВ. Гера-пия псориаза Элокомом-С. Вестн. дермат. венерол. 2004; 6: 33-6.
15. Олисова О.Ю Современные подходы к ведению больных псориазом. Рус. мед. журн. 2004; 12 (4): 182-5.
16. Разнатовский КН. Роль социально-психологических и эмоционально-стрессовых факторов в развитии гемодинамических, ми-кроциркуляторных и гормональных нарушений при дерматозах ладонно-подошвенной локализации. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. СПб, 1997.
17. Фитцпатрик Д.Е., Элинг ДЛ. Секреты дерматологии. М., Бином, 1999; с. 55-63.
18. Кочергин НГ., Смирнова ЛМ., Граксель ЛВ. Выбор наружного стероидного средства - где истина? Клин. дерматол. венерол. 2003; 3: 74-6.
19. Dates of National Psoriasis Foundation (NPF), 2004.
20. Dreno B, Finlay A, Corvest M et al. Follow-up psoriasis:observation and therapeutic. JEADV2001; 14 (Suppl. 1): 231.
21. Finlay A, Corvest M, Lefrancois P et al. Psoriasis and everyday life: first results on 1866subjects. JEADV2002; 16:231.