«Утверждaю» Руководитель Департамента государственного контроля лекарственных средств  и медицинской техники МЗ РФ

Одобрено Фармакологическим комитетом МЗ РФ

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
Эсмерон®
(Esmeron ®)

Регистрационный номер: II-№ 012646 / 01-2001

Торговое название: Эсмерон®

Международное непатентованное название:  рокурония бромид

Лекарственная форма: раствор для инъекций

Состав

Активный ингредиент: рокурония бромид 10 мг/мл
Вспомогательные ингредиенты: натрия ацетат, натрия хлорид, уксусная кислота ледяная.

Описание

Прозрачный раствор от бесцветного до светло коричневого цвета.

Фармакологические свойства

Фармакотерапевтическая группа:

Недеполяризующий миорелаксант периферического действия.

Код АТС: М03АС09

Фармакодинамика

Эсмерон (рокурония бромид) - быстродействующий, недеполяризующий миорелаксант промежуточного действия, обладающий всеми фармакологическими эффектами (курареподобными), характерными для данного класса препаратов. Он блокирует н-холинорецепторы скелетной мышцы и препятствует деполяризующему действию ацетилхолина. Антагонистами этого действия являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы типа неостигмина, эндорфония и пиридостигмина.

ЕD90 (доза, необходимая для подавления на 90% сократительной реакции мышцы большого пальца на стимуляцию локтевого нерва) при внутривенной общей анестезии составляет примерно 0,3 мг/кг веса тела.

В течение 60 секунд после внутривенного введения 0,6 мг рокурония бромида на кг массы тела  (2х ED90 при внутривенной общей анестезии) практически у всех больных достигается адекватное для интубации состояние, а у 80% из них условия для интубации расцениваются как отличные. Общее расслабление скелетной мускулатуры, адекватное для любых хирургических вмешательств, достигается в течение 2 минут. Клиническая продолжительность (время до спонтанного восстановления сократительной способности скелетных мышц до 25% контрольного уровня) при этой дозе составляет 30-40 минут. Общая продолжительность (время до спонтанного восстановления сократительной способности скелетных мышц до 90% контрольного уровня) составляет 50 минут. Среднее время спонтанного восстановления сократительной способности от 25 до 75% контрольного уровня (индекс восстановления) после разовой дозы 0,6 мг рокурония бромида/кг веса тела равно 14 минутам.

При более низких дозировках 0,3-0,45 мг рокурония бромида/кг массы тела (1-1'/2х ED90) эффект наступает позже и его продолжительность меньше. После введения 0,45 мг рокурония бромида/кг веса тела приемлемые условия интубации создаются через 90 секунд.

При дозах, превышающих Зх ED90, условия интубации существенно не улучшаются; длительность действия, однако, увеличивается. Дозы, превышающие 4х ED90, не изучались. Длительность эффекта поддерживающих доз 0,15 мг рокурония бромида/кг массы тела может быть несколько больше при использовании энфлурановой и изофлурановой анестезии у больных старческого возраста и у больных с заболеваниями печени и/или почек (примерно 20 минут), чем у больных без нарушений функции экскреторных органов при внутривенной общей анестезии (примерно 13 минут). Кумулятивный эффект (прогрессивное увеличение длительности действия) при многократном введении поддерживающих доз не наблюдался.

У больных, подготавливаемых к операциям на сердце, наиболее частыми изменениями, наблюдаемыми во время развития максимальной блокады после введения 0,6-0,9 мг Эсмерона на кг массы тела, являются слабое и клинически не выраженное увеличение пульса (максимально на 9%) и увеличение среднего артериального давления - максимально на 16% от контрольного уровня.

Введение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, таких, как неостигмин, пиридостигмин или эдрофоний, подавляет действие Эсмерона.

Фармакокинетика

После внутривенного введения рокурония бромида изменение его концентрации в плазме крови проходит три экспоненциальные фазы. У здоровых взрослых среднее время полувыведения составляет  73 (66-80) минут, кажущийся объем распределения в равновесных условиях составляет 203(193-214)мл.кг^-1. Клиренс плазмы происходит со скоростью  3,7 (3.5-3.9) мл.кг ^-1.мин^-1.

В контролируемых исследованиях показано, что клиренс плазмы у больных старческого возраста и у больных с заболеваниями печени или нарушением функции почек замедлен, однако в большинстве исследований наблюдаемые различия не достигали статистической значимости. Время полувыведения у больных с заболеваниями печени возрастает в среднем до 30 минут., клиренс снижается на 1 мл.кг ^-1.мин^-1.

Рокуроний выводится с мочой и желчью. Экскреция с мочой достигает 40%  в течение 12-24 часов. Приблизительно 50% выводится в неизмененном виде.

Показания

Эсмерон рекомендуется как дополнительное средство при общей анестезии для облегчения эндотрахеальной интубации, для обеспечения релаксации скелетной мускулатуры во время хирургических вмешательств .

Эсмерон также показан к применению в отделениях интенсивной терапии для облегчения эндотрахеальной интубации и искусственной вентиляции легких.

Противопоказания

Наблюдавшиеся ранее анафилактические реакции на рокуроний или на бромид-ион.

Способ применения и дозы:

Дозы

Как и для других препаратов группы периферических миорелаксантов, дозу Эсмерона нужно подбирать индивидуально для каждого больного. При определении дозы следует принимать во внимание метод общей анестезии, предполагаемую продолжительность операции, возможное взаимодействие с другими препаратами, вводимыми до и/или во время наркоза и общее состояние больного. Для оценки степени подавления и восстановления нервно-мышечных реакций рекомендуется использовать соответствующие инструментальные методы.

Средства для ингаляционного наркоза усиливают блокирующее действие Эсмерона на нервно-мыщечные синапсы. Это усиление, однако, становится клинически значимым только тогда, когда в процессе общей анестезии концентрация летучих веществ в тканях достигает уровня, достаточного для такого взаимодействия. Следовательно, подбор доз Эсмерона следует проводить путем введения более низких поддерживающих доз препарата через более длительные интервалы или же, используя более низкие скорости инфузии Эсмерона во время длительных (более 1 часа) операций, проводящихся с использованием ингаляционного наркоза (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия").

У взрослых больных в качестве общей схемы при проведении эндотрахеальной интубации и для обеспечения мышечной релаксации при операциях различной длительности могут быть рекомендованы следующие дозировки.

При хирургических вмешательствах

Эндотрахеальная интубация

Стандартная доза рокурония бромида для проведения эндотрахеальной интубации 0,6 мг рокурония бромида/кг массы тела, которая обеспечивает адекватные условия для интубации трахеи примерно через 60 сек. у большинства пациентов. При проведении быстрой последовательной индукции анестезии рекомендуемая доза 1,0 мг рокурония бромида/кг массы тела. В этом случае условия для интубации трахеи развиваются через 60 сек. у всех пациентов. При использовании дозы 0,6 мг рокурония бромида/кг массы тела в методике быстрой последовательной индукции анестезии рекомендуется проводить интубацию трахеи пациента через 90 сек. после введения рокурония бромида.

При проведении операции кесарева сечения рекомендуемая доза 0,6 мг рокурония бромида/кг массы тела, так как использование более высоких доз (1,0 мг/кг массы тела) не исследовалось.

Поддерживающие дозы

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 0,15 мг рокурония бромида/кг массы тела; в случае длительного ингаляционного наркоза ее следует уменьшить до 0,075-0,1 мг рокурония бромида/кг массы тела. Поддерживающие дозы лучше всего вводить в тот момент, когда степень мышечных сокращений восстановится до 25% от контрольного уровня или появления 2 – 3 ответов при мониторинге в режиме четырехразрядной стимуляции (TOF).

Непрерывная инфузия

Если Эсмерон вводят посредством непрерывной инфузии, рекомендуется давать нагрузочную дозу 0,6 мг рокурония бромида/кг массы тела, а когда расслабление скелетных мышц начнет ослабевать, начать инфузию. Скорость введения следует подобрать таким образом, чтобы сократительная реакция скелетных мышц находилась на уровне 10% от контроля или поддержания 1 – 2 ответов при мониторинге в режиме четырехразрядной стимуляции (TOF). У взрослых при внутривенной общей анестезии скорость инфузии, необходимая для поддержания мышечного расслабления на этом уровне, составляет 5-10 мкг. кг^-1 .мин^-1 , а при ингаляционном наркозе - 5-6 мкг.кг^-1.мин^-1. Важно постоянно следить за состоянием нервно-мышечной системы, поскольку необходимая скорость инфузии может быть различна для разных пациентов и при разных методах анестезии.

Дозировки у детей

Дети разных возрастных групп (от 1 до 12 мес. и от 1 года до 14 лет) при проведении галотановой анестезии проявляют аналогичную взрослым чувствительность к рокурониума бромиду. Особенностью действия рокурониума бромида у детей является более быстрое начало эффекта и меньшая продолжительность действия в сравнении с взрослыми пациентами. Данных, позволяющих рекомендовать рокурониум бромид к применению у новорожденных (0 - 1 мес.) не достаточно.

Дозировки у пациентов пожилого возраста и при нарушении функции печени и почек

Стандартная доза для интубации трахеи у пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции печени и/или желчевыводящих путей, а также при наличии почечной недостаточности составляет 0,6 мг рокурониума бромида/кг массы тела. В зависимости от техники введения, рекомендуемые поддерживающие дозы: болюсное введение – 0,075-0,1  мг рокурониума бромида/кг массы тела; инфузия – 0,3-0,4 мкг.кг^-1.мин^-1. (См. Инфузионное введение)

Дозировки у больных с избыточным весом и ожирением

При использовании у больных с избыточным весом или ожирением (таковыми считаются больные, вес которых на 30% и более превышает идеальный) дозы следует уменьшить, пересчитав на мышечную массу тела.

Интенсивная терапия

Интубация трахеи

Дозы аналогичны таковым при хирургических вмешательствах.

Дозировки при поддержании искусственной вентиляции легких

Рекомендуется начинать с инициирующей дозы 0,6 мг рокурониума бромида/кг массы тела, а при восстановлении нейромышечной проводимости до 10%  или получения 1 – 2 ответов при стимуляции в режиме TOF начать инфузию. Дозировки рокурониума бромида должны быть подобраны индивидуально титрованием. Рекомендуемая скорость введения у взрослых пациентов 0,3 – 0,6 мг.кг^-1.мин^-1 в течение первого часа, после чего, на протяжении  6 – 12 часов необходимо снижать скорость введения, в соответствии с индивидуальной реакцией пациента.

Совместимость с лекарственными веществами

Проведены исследования на совместимость со следующими инфузионными растворами. Показано, что в номинальных концентрациях 0,5 мг/мл и 2,0 мг/мл Эсмерон совместим с 0,9% хлористым натрием, 5% декстрозой, 5% декстрозой в физиологическом растворе, стерильной водой для инъекций, раствором Рингера и Гемацелем (Haemaccel). Введение должно быть начато сразу же после смешивания и закончено в течение 24 часов. Неиспользованные растворы следует вылить.

Эсмерон можно вводить через систему для внутривенной инфузии вместе с растворами следующих препаратов для внутривенного введения: адреналина, алкурония, алфентанила, аминофиллина, антракурия, атропина, цефтасимида, цефуроксима, циметидина, клемастина, клиндамицина, клометиазола, клоназепама, клонидина, данапароида, добутамина, дофамина, дегидробензперидола, эфедрина, эрготамина, эсмолола, этомидата, фентанила, флуцитозина, галламина, гентамицина, декстрозы 40%, гликопиррония бромида, гепарина, изопреналина, кетамина, лабеталола, лидокаина, маннитола 20%, метоклопрамида, метопролола, метронидазола, мидазолама, милринона, морфина, нифедрина, нимодипина, нитроглицерина, норадреналина, окситоцина, панкурония, петидина, пипекурония, хлористого калия, прометазина, пропанолола, пропофола, ранитидина, салбутамола, углекислого натрия, нитропруссида, суфентанила, суксаметония, векурония и верапамила, - а также с Гелоплазмой и Таламоналом.

Побочное действие

Анафилактические реакции

Имеются сообщения об анафилактических реакциях на мышечные релаксанты вообще. Хотя при использовании Эсмерона они наблюдаются очень редко, всегда следует подготовиться к лечению подобных осложнений, если они возникнут. Особые предосторожности следует предпринять в том случае, если в анамнезе больного были анафилактические реакции на миорелаксанты, поскольку описана перекрестная аллергическая реакция на препараты этой группы.

Выброс гистамина и гистамино-подобные реакции

Поскольку известно, что периферические миорелаксанты могут индуцировать как локальный, так и системный выброс гистамина, при введении этих препаратов всегда следует принимать во внимание возможность появления зуда или эритематозных реакций в месте инъекции и/или генерализованных гистамино-подобных (анафилактоидных) реакций, таких, как бронхоспазм и изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Хотя при быстром однократном введении 0,3-0,9 мг рокурония бромида/кг массы тела наблюдалось небольшое увеличение средних уровней гистамина в плазме крови, клинически выраженной тахикардии, артериальной гипотензии или других клинических признаков выброса гистамина при введении Эсмерона отмечено не было.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Показано, что ниже перечисленные лекарственные препараты влияют на силу и/или длительность действия недеполяризующих миорелаксантов.

Препараты, усиливающие эффект:

• Общие анестетики:
• галотан, эфир, энфлуран, изофлуран, метоксифлуран, циклопропан.
• высокие дозы тиопентала, метогекситона, кетамина, фентанила, гамма-оксибутирата, этомидата и пропофола.
• Другие недеполяризующие мышечные релаксанты.
• Предшествующее введение суксаметония.
• Препараты других групп:
• антибиотики: аминогликозидные и пептидные антибиотики, антибиотики ациламино-пенициллинового ряда, высокие дозы метронидазола.
• диуретики, р-адреноблокаторы, тиамин, ингибиторы МАО, квинидин, протамин, альфа-адреноблокаторы, соли магния.

Препараты, снижающие эффект:

• неостигмин, эдрофоний, пиридостигмин, производные аминопиридина.
• предшествующее длительное введение кортикостероидов, фенитоина или карбамазепина.
• норадреналин, азатиоприн (только временный и ограниченный эффект), теофиллин, хлористый кальций.

Примечание: однократные дозы антибиотиков (нетилмицина, цефуроксима), метронидазола и комбинации цефуроксима с метронидазолом не усиливают эффект Эсмерона.

Несовместимость

Документирована физическая несовместимость Эсмерона при добавлении к растворам, содержащим следующие препараты: амфотерицин, амоксициллин, азатиоприн, цефазолин, колксациллин, дексаметазон, диазепам, эноксимон, эритромицин, фамотидин, фуросемид, гидрокортизона натрий сукцинат, инсулин, метогекситон, метилпреднизолон, преднизолона натрий сукцинат, тиопентон, триметоприм и ванкомицин. Эсмерон несовместим также с интралипидом.

Не рекомендуется смешивать Эсмерон в одном шприце или резервуаре с другими растворами или препаратами, за исключением тех, совместимость которых с Эсмероном доказана (см. Раздел совместимость с лек. веществами)

Если Эсмерон вводится через единую инфузионную систему с другими лекарственными препаратами, необходимо тщательно промывать систему (0,9% раствором NaCl) между введением Эсмерона и препаратами, имеющими с ним несовместимость, а также, если совместимость  не установлена.

Влияние на способность управлять автомобилем машину и работать с механизмами

Не рекомендуется управлять потенциально опасными приборами или водить машину в течение 24 часов после полного восстановления после нервно-мышечной блокады, вызванной Эсмероном.

Передозировка

В случае передозировки или при продолжающейся нейромышечной блокаде больному следует продолжить искусственную вентиляцию, а при начале спонтанного восстановления дыхания следует ввести адекватную дозу ингибитора ацетилхолинэстеразы (например, неостигмина, эдрофония, пиридостигмина). Если введение ингибитора ацетилхолинэстеразы не снимает блокирующего эффекта Эсмерона, необходимо продолжать вентиляцию до тех пор, пока не восстановится самостоятельное дыхание. Повторное введение ингибитора ацетилхолинэстеразы может быть опасным.

В исследованиях на животных острая сердечно-сосудистая недостаточность, приводящая, в конечном итоге, к остановке сердца, не возникала вплоть до введения кумулятивной дозы, равной 750xED₉₀ (135 мг/кг веса тела).

Особые указания

Поскольку Эсмерон вызывает паралич дыхательных мышц, больным, получающим этот препарат, абсолютно необходимо проводить искусственную вентиляцию легких вплоть до адекватного восстановления самостоятельного дыхания.

Дозы, превышающие 0,9 мг рокурония бромида/кг массы тела, могут привести к увеличению частоты сердечных сокращений; этот эффект может противодействовать брадикардии, вызываемой другими анестетиками или возникающей при стимуляции блуждающего нерва.

Данных, позволяющих рекомендовать Эсмерон для использования в отделениях интенсивной терапии, недостаточно. В целом, сообщалось о продолжительной мышечной релаксации, сохраняющейся после длительного использования миорелаксантов, у больных, находящихся в отделениях интенсивной терапии. При продолжающейся нервно-мышечной блокаде важно, чтобы больные получали адекватное обезболивание и седативные препараты и, чтобы в течение всего этого периода осуществлялся контроль за нервно-мышечной передачей. Более того, миорелаксанты следует вводить в тщательно подобранных дозах, достаточных для поддержания неполной блокады, причем введение должно проводиться опытным врачом, знакомым с их эффектами, или под его наблюдением, а также под адекватным инструментальным контролем.

Поскольку Эсмерон всегда используется совместно с другими препаратами, а во время наркоза, даже в отсутствии известных провоцирующих агентов, возможно развитие злокачественной гипертермии, клиницисты перед началом любой общей анестезии должны ознакомиться с ранними проявлениями, факторами, подтверждающими диагноз, и методами лечения злокачественной гипертермии. В исследованиях на животных доказано, что Эсмерон не является фактором, провоцирующим развитие злокачественной гипертермии.

Следующие факторы могут повлиять на фармакокинетику и/или фармакодинамику Эсмерона:

Заболевания печени и/или желчевыводящих путей и почечная недостаточность

Поскольку рокуроний выводится с мочой (приблизительно до 30% в течение 12-24 часов) и предполагается, что он может частично выводиться также и с желчью, Эсмерон следует с осторожностью использовать у больных с клинически выраженными заболеваниями печени и/или желчевыводящих путей и/или почечной недостаточностью. У этих групп больных наблюдалась пролонгация эффекта при дозах рокурония бромида 0,6 мг/кг массы тела.

Увеличение времени циркуляции

Факторы, приводящие к увеличению времени циркуляции препарата в крови, такие, как сердечно-сосудистые заболевания, старческий возраст и отечность, приводящая к увеличению объема распределения, могут способствовать к более позднему началу действия препарата.

Заболевания нервно-мышечной системы

Как и другие миорелаксанты, Эсмерон следует с крайней осторожностью применять у больных с заболеваниями нервно-мышечной системы или перенесших полиомиелит, поскольку реакция на мышечные релаксанты может быть в этих случаях существенно изменена. Величина и направление этих изменений могут быть очень разными. У больных тяжелой миастенией или миастеническим синдромом (синдром Итона-Ламберта) небольшие дозы Эсмерона могут вызвать выраженный нервно-мышечный блок, поэтому следует предварительно провести подбор эффективной дозы методом титрования.

Гипотермия

При проведении хирургических вмешательств на фоне гипотермии блокирующий эффект Эсмерона на нервно-мышечную систему усиливается, а длительность действия увеличивается.

Ожирение

Как и другие миорелаксанты, Эсмерон может оказывать более длительный эффект, а спонтанное восстановление нормального состояния нервно-мышечной проводимости после его использования может быть более длительным у больных, страдающих ожирением.

Состояния, которые могут усилить эффект Эсмерона

Гипокалемия (например, после тяжелой рвоты, диареи или лечения диуретиками), гипермагнёемия, гипокальцёемия (после массивных переливаний), гипопротеинемия, обезвоживание, ацидоз, гиперкапния, кахексия.

В связи с этим, тяжелые нарушения баланса электролитов, изменения рН крови или дегидратация должны быть, по возможности, скорректированы.

Беременность и лактация

 Данные о применении Эсмерона у беременных женщин отсутствуют, поэтому оценить его потенциальную вредность для плода невозможно. В исследованиях на животных до настоящего времени не обнаружено такого нежелательного действия Эсмерона. Эсмерон следует назначать беременной женщине только в том случае, когда, по мнению наблюдающего ее врача, ожидаемые преимущества использования препарата превосходят риск.  Эсмерон может быть применен при операции кесарева сечения как компонент быстрой последовательной индукции анестезии, при условии отсутствия риска трудной интубации, использовании достаточных доз анестетиков или для поддержания миоплегии, после проведения интубации на фоне применения сукцинилхолина. В дозе 0,6 мг/кг веса Эсмерон продемонстрировал свою безопасность для пациенток, родоразрешаемых путем операции кесарева сечения.  Эсмерон не вызывал изменения шкалы Апгар, мышечного тонуса плода и показателей кардио-респираторной адаптации. В пробах крови из пуповины обнаруживались  лишь незначительные  следы рокурония бромида, которые не вызывают развития клинически значимых побочных эффектов у новорожденного.

Примечание: Дозы 1,0 мг/кг веса при операциях кесарева сечения не исследовались.

Восстановление после нейромышечной блокады, вызванной миорелаксантами, может быть подавлено или недостаточно у больных, получающих соли магния по поводу токсикоза беременности, так как соли магния усиливают нейромышечную блокаду. В связи с этим, у таких больных дозы Эсмерона должны быть снижены и оттитрованы по сократительной реакции скелетных мышц.

Данных об использовании Эсмерона у кормящих грудью женщин нет. Эсмерон следует назначать кормящей матери только в том случае, когда, по мнению наблюдающего ее врача, ожидаемые преимущества использования препарата превосходят риск.

Форма выпуска

По 5 мл, 10 мл или 25 мл во флаконы из бесцветного стекла.
По 12 флаконов по 5 мл, 10 флаконов по 10 мл или 4 флакона по 25 мл в картонные коробки.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре 2-8⁰С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.

Производитель

"Н.В. Органон" (Нидерланды)