НОРКУРОН
(4 мг и 10 мг)
Инструкция

Количественный и качественный состав

Активным веществом Норкурона является бромид векурония (vecuronium bromide), который поставляется в лиофилъно высушенной форме с цитратно- фосфатным буфером.

Не используется  никаких консервантов.

Норкурон 4 мг:
1 ампула содержит: Бромид векурония - 4 мг.

При прибавлении 1мл воды для инъекций, получается изотонический раствор с рН=4,0. В одном миллилитре содержится 4мг бромида векурония.

Норкурон 10 мг:
1 ампула содержит: Бромид векурония - 10 мг.

При прибавлении 5мл воды для инъекций, получается изотонический раствор с рН=4,0. В одном миллилитре содержится 2мг бромида векурония.

Фармацевтическая форма (включая путь введения)

Лиофильно высушенный порошок для в/в введения растворенной формы.

Фармакологические свойства

Характеристики

Норкурон (бромид векурония) - недеполяризующий нейромышечный блокирующий агент, химически обозначаемый как аминостероид 1- (За, 17в-диацетокси-2в пиперидино- 5а-андростан- 16 в-у1)-метил- пиперидиний бромид. Норкурон блокирует процесс трансмиссии между моторным нервным окончанием и поперечнополосатой мышцей путем конкурентного связывания с ацетилхолином к никотиновым рецепторам, расположенным в области моторных концевых пластинок поперечно-полосатых мышц. В отличие от деполяризующих нейромышечных блокирующих агентов, таких как сукцинилхолин, Норкурон не вызывает мышечных фасцикуляций. В течение от 90 до 120 секунд после внутривенного назначения дозы бромида векурония 0,08-0,10 мг израсчета на 1кг массы тела (приблизительно 2xED90 при анестезии нейролептиками) создаются самые лучшие условия для проведения эндотрахеальной интубации и через 3-4 минуты после назначения этих доз наступает полный паралич мышц, который требуется для проведения любых хирургических вмешательств. Продолжительность действия с 25%-ным восстановлением высоты мышечных   сокращений по отношению к контролю (клиническая продолжительность) при этой дозе  составляет 20-30 минут. Время для 95%-ного восстановления высоты контрольных мышечных сокращений составляет приблизительно  40-50 минут после назначения этой  дозы. При более высоких дозах Норкурона начальное время максимального блока укорачивается, а продолжительность действия удлиняется. При дозировках 0,15 мг, 0,20 мг, 0,25 мг и 0,30  мг  бромида векурония из расчета на 1 кг массы тела, начальное время действия в среднем при анестезии нейролептиками составляет 146, 110, 92 и 77 секунд соответственно. Средняя клиническая продолжительность действия при этих дозировках -41, 55, 70 и 86 минут соответственно. При этих высоких дозах отмечается относительно небольшое, уменьшение скорости восстановления от нейромышечного блока. В случае назначения Норкурона в виде непрерывной внутривенной инфузии можно поддерживать 90%-ное устойчивое состояние нейромышечной блокады при   постоянной   скорости поступления препарата и без клини-­ чески значительной пролонгации времени восстановления от нейромышечного блока при окончании инфузии. У Норкурона не   отмечается кумулятивных эффектов, если поддерживающие дозы  назначаются на  уровне 25%- ного восстановления величины контрольных мышечных сокращений. Поэтому с успехом могут применяться несколько поддерживающих дозировок. Вышеуказанные свойства Норкурона позволяют использовать его как при кратковременных, так и при длительных хирургических вмешательствах. В пределах границ клинических дозировок Норкурон не оказывает ни ваголитического, ни ганглиоблокирующего действия. Назначение ингибиторов холинэстеразы, таких как неостигмин является противодействием эффектам Норкурона.

Клиническая фармакокинетика

После внутривенного назначения Норкурона распределительная полужизнь векурония составляет приблизительно 2,2 (+/-1,4) минут. Векуроний, главным образом, распределяется в экстрацеллюлярной жидкости. При устойчивом состоянии объем распределения в среднем равняется 0,27 I кг-1 у взрослых больных. Клиренс векурония из плазмы составляет 5,2(+/-0,7) мл. кг-1.мин-1 ,а его полужизнь по элиминации из плазмы равняется в среднем 71 (+/-20) минут. Метаболизирование векурония относительно медленное. У человека в моче и желчи в качестве метаболита Норкурона можно  выявить 3-ОН-производное, у которого нейромышечная блокирующая потенция выражена приблизительно на 50% меньше, чем у векурония. У больных без почечной или печеночной недостаточности концентрация этого деривата ниже уровня влияющего на нейромышечный блок, возникающий после назначения Норкурона.  Главный путь выведения - экскреция с желчью. Подсчитано, что в пределах 24 часов после внутривенного назначения Норкурона 40-80% назначенной дозы экскретируется с желчью в виде моночетвертичных веществ. Приблизительно 95% этих моночетвертичных веществ это неизмененный векуроний и 5% 3- гидроксивекуроний. Выведение почками относительно невелико. Количество моночетвертичных веществ, экскретируемых с мочой, собранной через внутрипузырный катетер в течение 24 часов после назначения Норкурона, равняется в среднем 30% от назначенной дозы.

Использование у детей

Обнаружено, что у новорожденных и грудных детей ЕО90-доза бромида векурония при галотановой анестезии примерно такая же, что и у взрослых (приблизит. 28 мкг/кг массы тела). У детей большего возраста показано, что ED90 (32 мкг/кг массы тела) несколько выше, чем у взрослых, хотя статистически и недостоверно. Начальное время Норкурона у новорожденных и грудных  детей значительно короче при сравнении с детьми более старшего возраста и взрослыми, вероятно из-за более короткого времени циркуляции и большего сердечного выброса у первых. Аналогичным образом, большая чувствительность нейромышечного синапса к действию нейромышечных блокирующих агентов у этих больных может объяснять более быстрое   начало   действия. Продолжительность действия и время восстановления от Норкурона длительнее у новорожденных и грудных детей, чем у взрослых. Следовательно, поддерживающие дозы Норкурона у новорожденных и грудничков следует назначать гораздо реже.  По сравнению  со  взрослыми продолжительность действия и время восстановления от Норкурона у детей более старшего возраста, в общем виде, приблизительно на 30% и 20-30% короче соответственно. По аналогии со взрослыми, кумулятивные эффекты у больных в педиатрической практике не наблюдаются при использовании повторных дозировок приблизительно в четверть первоначальной дозы и назначаемой на уровне 25%-ного восстановления величины контрольных мышечных сокращений. Более длительное время восстановления после применения Норкурона у новорожденных и грудничков не представляет ту величину, когда требуется рутинное использование  антихолинэстеразных то эти восстанавливающие агенты также эффективны в противодействии нейромышечного блока у новорожденных и грудничков, как и у детей более старшего возраста и взрослых.

Доклинические исследования

Исследования на животных показали, что при введении векурония бромида в больших дозах наблюдались токсические эффекты.

Клинические особенности

Терапевтические показания

Норкурон  показан как дополнительное средство при общей анестезии для облегчения проведения эндотрахеальной интубации и для обеспечения релаксации скелетных  мышц во время хирургических операций.

Противопоказания

Наличие в анамнезе анафилактических реакции к векуронию или к ионам брома.

Побочные эффекты

Анафилактические и гистамино-подобные реакции

Анафилактические реакции

В принципе, имеются сообщения об анафилактических реакциях к нейромышечным блокирующим агентам. Хотя при использовании Норкурона они наблюдаются крайне редко, тем не менее следует всегда предпринимать меры предосторожности для лечения таких реакций, если они возникнут. В частности, в случае наличия в анамнезе анафилактических реакций к нейромышечным блокирующим агентам следует быть особенно бдительными, поскольку между нейромышечными блокирующими агентами может существовать перекрестная аллергическая реактивность.

Освобождение гистамина и гистаминоподобные реакции

Поскольку, как известно, нейромышечные блокирующие агенты способны индуцировать освобождение гистамина как местно, так и системно, при назначении этих препаратов следует всегда думать о возможном появлении зуда и эритематозных реакций в месте введения препарата и/или генерализованных гистаминоподобных (анафилактоидных) реакций, таких как бронхоспазм и изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Экспериментальные исследования при внутрикожном введении Норкурона показали, что этот препарат обладает только слабой способностью индуцировать локальное освобождение гистамина. В контрольных исследованиях у человека не удалось выявить каких- либо значительных повышений уровней гистамина в плазме после внутривенного назначения Норкурона. Однако, такие случаи все-таки изредка встречаются среди широкомасштабного применения Норкурона.

Применение при беременности и лактации

Имеется совсем недостаточно данных по использованию Норкурона при беременности у животных или человека, для того чтобы оценить потенциальный вред, наносимый плоду. Беременной женщине Норкурон назначается только тогда, когда лечащий врач принимает решение о том, что польза от назначения превышает риск. Данные об обнаружении векурония бромида в женском молоке неизвестны.

Кесарево сечение

Исследования с Норкуроном, назначаемого  в дозах до  0,1 мг/кг, показали безопасность   его применения при кесаревом сечении.

Применение Норкурона не сказывается на величинах шкалы Апгар, на тонусе мышц плода и на сердечно-дыхательной адаптации. Анализы образцов крови пупочного канатика свидетельствуют, что через плаценту проходит только очень незначительное количество Норкурона, что  не сопровождается появлением каких-либо побочных клинических   эффектов у новорожденных.  

Примечание

Обратимость   индуцированного Норкуроном нейромышечного блока может быть неудовлетворительной у больных, получающих сульфат магнезии для лечения токсикозов беременности, так как соли магния усиливают нейромышечную блокаду. Следовательно, у   больных, получающих сульфат магнезии, дозировку Норкурона следует снизить и ее нужно тщательно дозировать по ответу мышечных сокращений.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Показано, что следующие препараты оказывают влияние на величину и/или продолжительность действия недеполяризирующих нейромышечных блокирующих агентов:

Эффект увеличения:

Анестетики:- галотан, эфир, энфлуран, изофлуран, метоксифлуран, циклопропан - Высокие дозы тиопентона, метогекситона, кетамина, фентанила, гаммагидрокснбутирата, этомидата, пропофола

Другие недеполяризирующие нейромышечные блокирующие агенты.

Предварительное назначение сукцинилхолина (1 мг/кг).

Другие препараты: - антибиотики: амимогликозидные и полипептидные антибиотики, ациламинопенициллиновые антибиотики, высокие дозы метронидазола

диуретики, в-адренергичсскис блокирующие агенты, тиамин, МАО-ингибирующие агенты, хинидин, протамин,а-адренергические блокирующие агенты, соли магния.

Эффект снижения:

неостигмин,эдрофоний, пиридостигмин, производные аминопиридина. предварительное длительное назначение кортикостероидов, фенитоина или карбамазепина - норадреналин, азатиоприн (только транзиторный и ограниченный эффект), теофиллин, СаСl₂

Вариабельный эффект:

Деполяризирующие мышечные релаксанты, напр., сукцинилхолин, применяемый после назначения Норкурона, может вызвать потенцирование или осслабление нейромышечного блокирующего эффекта Норкурона.

Дозирование и способы применения

Дозировка

Как и для других нейромышечных блокирующих агентов, дозировку Норкурона у каждого больного следует подбирать индивидуально. При определении дозы нужно принимать во внимание применяемый способ анестезии, ожидаемую продолжительность хирургического вмешательства, возможное взаимодействие с другими препаратами, которые назначаются до или в течение анестезии, а также состояние больного. Для мониторирования нейромышечной блокады и восстановления рекомендуется применять периферический нервный стимулятор.

Следующие дозировки могут служить в качестве общего руководства по назначению первоначальной и поддерживающей внутривенной болюсной дозы Норкурона для обеспечения соответствуюшей мышечной релаксации в течение хирургических вмешательств с коротким, средним и длительным периодом продолжительности по времени при сбалансированной анестезии, без или с использованием Норкурона для облегчения эндотрахеальной интубации. Взрослые и дети (см. также использование у детей)

Доза для интубации: 0,08-0,10 мг бромида векурония из расчета на 1 кг массы тела.

• Дозы Норкурона при хирургических вмешательствах после интубации с применением сукцинилхолина: 0,03-0,05 мг бромида векурония из расчета на 1 кг массы тела. Если для интубации был использован сукцннилхолин, то назначение Норкурона следует отсрочить на тот период, когда больной клинически не выйдет из состояния нейромышечного блока, вызванного сукцинилхолином.
• Поддерживающая доза: 0,02-0,03 мг бромида векурония из расчета на 1 кг массы тела. Лучше всего такие поддерживающие дозы следует применять тогда, когда величина мышечных сокращений восстановилась до 25%-ного уровня контрольных мышечных сокращений.

Примечания:

• У больных с ожирением эти дозы должны быть снижены, поскольку при назначении препарата во внимание берется только мышечная доля массы тела.
• Поскольку ингаляционные анестетики потенцируют действие Норкурона (см. взаимодействия), дозы Норкурона обычно снижают при тех хирургических вмешательствах, когда используются эти анестетики.
• Если требуется назначение более высоких доз у отдельных больных, то имеется опыт применения первоначальных доз, колеблящихся от 0,15 мг до 0,30 мг бромида векурония из расчета на 1 кг массы тела при хирургических операциях с применением галотановой или нейролептической анестезии без побочных эффектов на сердечно-сосудистую систему при условии, что устанавливалась соответствующая вентиляция. Использование этих высоких дозировок Норкурона фармако- динамически снижает начальное время и увеличивает продолжительность действия (см. также Характеристики)

Новорожденные и дети в возрасте до одного года

Из-за возможных вариаций чувствительности нейромышечного синапса, в особенности у новорожденных (возраст до 4 недель) и вероятно у грудных детей (возраст до 4 месяцев), первоначальную тест-дозу выбирают между 0,01 и 0,02 мг бромида векурония из расчета на 1 кг массы тела с последующим повышением дозировок, пока не достигается 90- 95%-ное угнетение ответа мышечных сокращений. Требования по дозировкам у детей в возрасте от 5 месяцев до 1 года такие же, как и у взрослых. Однако, поскольку начальное время Норкурона у этих больных значительно короче, чем у взрослых и детей старшего возраста, потребность использования для интубации высоких доз обычно отпадает из-за раннего наступления благоприятных условий для интубации. Поскольку продолжительность действия и время восстановления от Норкурона более длительное у новорожденных и грудных детей, чем у взрослых и детей более старшего возраста, поддерживающие дозы рекомендуется применять намного реже (см. также Использование у детей).

Требования к дозировкам для назначения Норкурона в виде непрерывной инфузии

Если Норкурон назначается в виде непрерывной инфузии, то сначала рекомендуется ввести болюсную дозу (ED90 или 2xED90), а затем при появлении признаков восстановления нейромышечного блока начать введение Норкурона в виде инфузии. Скорость инфузии должна быть установлена таким образом, чтобы обеспечить поддержание ответа мышечных сокращений на 10%-ном уровне от величины контрольных мышечных сокращений. Скорость инфузии, требуемая для поддержания нейромышечного блока на этом уровне, колеблется от 0,8 до 1,4 мкг бромида векурония/кг/мин. Рекомендуется повторное мониторирование нейромышечного блока, поскольку требования к скорости инфузии могут быть различными от больного к больному и в зависимости от используемого способа анестезии.

Назначение

• Норкурон предназначается для внутривенного введения.
• За исключением растворов, для которых* показана совместимость с Норкуроном, не рекомендуется смешивать Норкурон с другими растворами или препаратами в одном и том же шприце или пластиковом   пакете (см. Совместимость).
• Восстановление.

Норкурон 4 мг. Добавление 1 мл воды для инъекций приводит к изотоническому раствору с рН 4, содержащим 4 мг бромида векурония в 1 мл (4 мг/мл)

Норкурон 10 мг. Добавление 5 мл воды для инъекций приводит к изотоническому раствору с рН 4, содержащим 2 мг бромида векурония в 1 мл (2 мг/мл)

Альтернативным образом, для того чтобы получить раствор с более низкой концентрацией как Норкурона 4 мг, так и Норкурона 10 мг их можно восстанавливать до объема 4 мл и 10 мл соответственно следующими жидкостями для инфузии:

• 5%-ная глюкоза для инъекций
• Раствор Рингера с лактатом и 5%-ная глюкоза
• 0,9%-ный хлорид натрия для инъекций
• Раствор Рингера с лактатом
• Раствор 5%-ной глюкозы и 0,9%- ного хлорида натрия
• Вода для инъекций

Передозировка

В случае передозировки и пролонгированного нейромышечного блока больного следует оставить на искусственной   вентиляции и применить ингибитор холинэстеразы (напр., неостигмин, пиридостигмин, эдрофоний) в качестве антидота в соответствующих дозах . В случае если ингибитор холинэстеразы не оказывает ожидаемого эффекта, искусственная вентиляция должна проводится до восстановления спонтанного дыхания. Повторное введение ингибитора холинэстеразы может быть опасным.

Специальные предупреждения и предосторожности применения

Как к с другими нейромышечными блокирующими агентами, Норкурон следует применять только под контролем опытных клиницистов, имеющих четкие представления о действии и применении этих препаратов.

Поскольку Норкурон вызывает расслабление дыхательных мышц, для больных, получающих этот препарат, необходимым является искусственная вентиляция до тех пор, пока не восстановится собственное дыхание. В принципе, сообщается об анафилактических реакциях к нейромышечным блокирующим агентам. Хотя они являются редкостью при использовании Норкурона, тем не менее предосторожности для обеспечения лечения таких реакций, если они возникнут, должны быть всегда предприняты (см. также Побочные эффекты).

Поскольку в пределах клинических дозировок Норкурона эффекты на сердечно-сосудистую систему отсутствуют, препарат не вызывает ослабление брадикардии, которая может возникать из-за использования некоторых типов анестетиков и опиатов или из-за вагусных рефлексов при хирургических операциях.* Следовательно, в специальном назначения атропина нет необходимости Назначение атропина для премедикации или при индукции анестезии, может оказаться полезным при хирургических вмешательствах, при которых наиболее вероятно могут возникнуть вагусные реакции (напр., хирургические вмешательства, при которых используются обезболивающие препараты с известными вагусными стимулирующими эффектами, хирургические операции на брюшной полости или прямой кишке и т.д.).

К настоящему времени имеется совсем недостаточно данных, чтобы дать рекомендации для использования Норкурона в палатах интенсивной терапии. При введение расчетной дозы препарата нужно учитывать взаимодействие релаксанта с другими лекарственными веществами (см. взаимодействие с другими лекарственными средствами) и осуществлять под врачебным и мониторным контролем.

Ограничение при вождении автомобиля

Не рекомендуется управлять автомобилем в течении 24 часов после полного восстановления нейромышечного блока.

Следующие болезненные состояния могут  влиять  на фармакокинетику и/илн фармакодинамику Норкурона:

• Заболевания печени и/или желчных путей
  Несмотря на тот факт, что Норкурон экскретируется, главным образом, через желчь, обычно только умеренные изменения течения нейромышечного блока, индуцированного Норкуроном, обнаруживаются у больных с заболеваниями печени и/или желчных путей. Помимо этого, эти изменения являются дозозависимыми. При дозе 0,1 мг бромида векурония из расчета на 1 кг массы тела обнаружена умеренная, статистически незначительная пролонгация начального времени и снижение продолжительности действия при сравнении с больными в контроле. При дозах 0,15 мг и 0,2 мг бромида векурония из расчета на 1 кг массы тела пролонгирование начального времени было даже менее выражено (0,15 мг/кг) или совсем отсутствовало (0,2 мг/кг) и не было обнаружено значительного удлинения продолжительности действия в группе при дозе 0,15 мг/кг, тогда как в группе при дозе 0,2 мг/кг отмечалось значительное удлинение продолжительности действия и времени восстановления.
• Почечная недостаточность
  При назначении Норкурона больным с почечной недостаточностью имеются сообщения только об ограниченных изменениях фармакодинамических параметров. Как и с другими недеполярнзирующими нейромышечными блокирующими агентами, у больных с почечной недостаточностью может возникнуть ограниченная степень резистентности к действию Норкурона. При назначении Норкурона больным почечной недостаточностью может наблюдаться небольшая, клинически незначимая, пролонгация начального времени и времени восстановления.
• Пролонгированное время в циркуляции
  На увеличение начального времени нейромышечного блока могут оказывать влияние состояния, ассоциированные пролонгированным временем циркуляции, такими как болезни сердечно-сосудистой системы, престарелый возраст, отечный статус, приводящий к увеличенному объему распределения.
• Нейромышечная патология
  Как и другие нейромышечные блокирующие агенты, Норкурон следует применять с чрезвычайной осторожностью в случаях с нейромышечной болезнью или после полиомиелита, поскольку у этих больных ответ на нейромышечные блокирующие агенты может быть значительно изменен. Величина и направленность этого изменения может варьировать в широких пределах. У больных с тяжелой миастенией или с миастеническим синдромом (Итон-Ламберта) небольшие дозы Норкурона могут оказывать глубокие воздействия и поэтому дозы Норкурона следует оттитровать по ответу.
• Гипотермия
  При операциях с использованием гипотермии нейромышечный блокирующий Норкурона является пролонгированным.
• Условиями, при которых происходит усиление действие Норкурона, являются гипокалиемия (напр., после профузной рвоты, диареи и диуретической терапии), гипермагнезиемия, гипокальциемия (после массивных трансфузий), гипопротеинемия, дегидратация, ацидоз, гиперкапния, кахексия. Поэтому тяжелые расстройства электролитного состава, измененный рН крови или дегидратация должны быть при возможности скоррегированы.

Фармацевтические особенности

Совместимость

При восстановлении Норкурона водой для инъекций получаемый раствор можно смешивать со следующими инфузионными жидкостями, запакованными в поливинилхлорид (PVC) или стекло, при разведении до 40 мг/литр:

• 0,9%-ный раствор NaCl ⁰ Раствор Рингера
• 5%-ный раствор глюкозы ⁰ Глюкоза Рингера

Указанный выше восстановленный раствор может быть также введен в линию с проводимыми инфузиями следующих жидкостей:

• Раствор Рингера с лактатом
• Гемацель
• Раствор Рингера с лактатом и 5%- ная глюкоза
• 5%-ный Декстран-40 в 0,9%-ном растворе NaCl
• 5%-ная глюкоза и 0,9%-ный раствор NaCl
• Нормозол М с 5%-ной глюкозой
• Вода для инъекций Исследования по совместимости с другими инфузионными жидкостями не проводились.

Как и в случае со многими другими препаратами, для Норкурона была показана несовместимость при добавлении Норкурона к тиопентону или тиопентон-содержащим растворам. Норкурон может быть введен в линию с проводимыми инфузиями, содержащими следующие препараты: фентанил, дроперидол, никоморфнн- гидрохлорид и бромид панкурония. Исследования по совместимости с другими препаратами не проводились.

Хранение

Норкурон следует хранить в соответствии с рекомендуемыми условиями хранения и до срока годности, указанного на упаковке. Норкурон 4мг – З года (ниже 25С в темном месте). Норкурон 10мг -2года.

При восстановлении, как указано в рубрике "Восстановление", или при разведении, как указано в рубрике "Совместимость", полученный раствор можно хранить при комнатной температуре и дневном свете в течение 24 часов. Однако, для того чтобы избежать микробной контаминации, любой неиспользованный раствор рекомендуется уничтожить.

Специальные предосторожности при хранении

При хранении Норкурона следует соблюдать условия, указанные на упаковке.

Раствор, восстановленный, как указано в рубрике "Восстановление", или разведенный, как указано в рубрике "Совместимость", может храниться на свету при комнатной температуре.

Природа и содержимое упаковки

Норкурон 4 мг

• Упаковка из 50 ампул, в каждой из которых содержится 4 мг бромида векурония, и из 50 ампул, в каждой из которых  содержится 1 мл  воды для инъекций (растворитель).
• Упаковка из 10 ампул, в каждой из которых содержится 4 мг бромида векурония, и из 10 ампул, в каждой из которых содержится 1  мл  воды для инъекций (растворитель).

Норкурон 10 мг

• Упаковка из 4 флаконов,  в каждой из которых содержится 10 мг бромида векурония.
• Упаковка из 10 флаконов, в каждой из которых содержится 10 мг бромида векурония.
• Упаковка из 20 флаконов, в каждой из которых содержится 10 мг бромида векурония.

Следует иметь в виду, что в страну может быть не поставлена одна или более из вышеуказанных расфасовок препарата.

При переписке, пожалуйста, ссылайтесь на упаковочный номер.

ОРГАНОН ЭЙДЖЕНСИЗ Б.В. ГОЛЛАНДИЯ

NORCURON® ЗАРЕГИСТРИРОВАННАЯ ТОРГОВАЯ МАРКА