Опубликовано в журнале:
«Детские инфекции», 2006, №4, с. 26-30

Влияние Анаферона детского на местные факторы зашиты у часто болеющих детей

Ю. И. ЛОГВИНЕНКО, Е. И. КОНДРАТЬЕВ, Л. А. МАТВЕЕВА, Т. А. ШЕМЯКИНА, И. Р. ПАН
ГОУ ВПО СИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ, КАФЕДРА ПЕДИАТРИИ ФПК и ППС, Томск

Обследовано 40 детей в возрасте от 2 до 4 лет. Основную группу составили 20 детей (I группа), получившие профилактику Анафероном детским в течение трех месяцев по 1 таблетке ежедневно сублингвально. Дети контрольной группы (II) не получали в период наблюдения и обследования иммуномодулирующей и противовирусной терапии. Показано, что применение Анаферона детского является эффективным и безопасным методом профилактики ОРВИ и гриппа у часто болеющих детей дошкольного возраста. ИЭЭ (индекс эпидемической эффективности) при использовании Анаферона детского составил 2,06; КЭЭ (коэффициент эпидемической эффективности) — 52%. Защитное профилактическое действие Анаферона детского сохраняется на протяжении шести месяцев после его приема. При использовании Анаферона детского по предложенной схеме в случаях возникновения заболеваний ОРВИ и гриппом отмечается значительное сокращение их продолжительности, уменьшение степени выраженности симптомов интоксикации и катаральных явлений со стороны верхних дыхательных путей.

Анаферон детский обладает выраженным цитопротективным действием на слизистую оболочку полости носа, что проявляется улучшением морфофункциональных характеристик цилиндрического и плоского эпителия и повышением адсорбционной способности последнего. Анаферон детский оказывает положительное влияние на состояние местного иммунитета верхних дыхательных путей за счет повышения активности лизоцима и увеличения содержания slgA в слизистой носа. Препарат нормализует уровень сывороточных иммуноглобулинов классов А и G в сторону их повышения. Ключевые слова: профилактика ОРВИ, Анаферон детский, секреторные иммуноглобулины класса А, сывороточные иммуноглобулины классов А и G

---

В настоящее время сохраняется высокий уровень заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) среди детей дошкольного возраста, что ведет к снижению индекса здоровья. Особого внимания требует категория часто и длительно болеющих детей в возрасте от 2 до 6 лет на долю которых приходится до 75% всех случаев ОРВИ [1]. Проведенные исследования показали, что приблизительно у половины детей с повторными ОРВИ снижена выработка интерферонов (ИфН) [2]. Возникает необходимость использования в качестве средств профилактики ОРВИ препаратов, модулирующих иммунный ответ. Вышеизложенное привело к изучению нового класса препаратов - индукторов эндогенных ИфН, к которым относится Анаферон детский (производитель — НПф «Материа Медика Холдинг», г. Москва: регистрационный номер Р № 000372/01—2001 от 05.04.2001).

Анаферон детский представляет собой сверхмалые дозы антител к интерферону-g человека. При профилактическом и лечебном применении Анаферон детский оказывает иммуномодулирующее и противовирусное действие. Препарат повышает продукцию антител (включая секреторный lg А), активизирует функции Т-зффекторов, Т-хелперов, нормализует их соотношение, индуцирует образование эндогенных «ранних» интерферонов (a/b) и интерферона-g, является индуктором смешанного типа иммунного ответа, повышает фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов, снижает концентрацию вирусов в пораженных тканях, обладает антимутагенными свойствами. Переносимость Анаферона детского оценивается как хорошая, побочных действий не выявлено [1].

Целью данной работы было определение эффективности применения Анаферона детского для неспецифической профилактики ОРВИ и гриппа у детей, посещающих детское образовательное учреждение, в период неблагоприятной эпидемической ситуации 2004—2005 гг., оценка влияния Анаферона детского на состояние местных факторов защиты у часто болеющих детей.

Материалы и методы исследования

Обследовано 40 детей в возрасте от 2 до 4 лет, посещающих детский комбинат № 81 г. Томска. Обследованные дети отнесены к категории часто болеющих: ОРВИ у них регистрировались более шести раз в год. Основную группу составили 20 детей в возрасте от 2 до 4 лет (I группа). Профилактика Анафероном детским проводилась в течение трех месяцев по схеме, предложенной производителем: по 1 таблетке ежедневно сублингвально вне связи с приемом пищи. Курс приема для одного ребенка составил 90 таблеток. При респираторных заболеваниях использовалась следующая схема: по 1 таблетке 3 раза в день сублингвально вне связи с приемом пищи. Помимо Анаферона детского, по мере необходимости применялись средства симптоматической терапии. После выздоровления ребенок возвращался к профилактической схеме приема препарата.

Контрольную группу составили 20 детей того же возраста (II группа). Дети контрольной группы не получали в период наблюдения и обследования иммуномодулирующей и противовирусной терапии. При возникновении респираторного заболевания использовались средства симптоматической терапии, а по показаниям и антибиотики. В обеих группах не проводилось специфической профилактики гриппа (вакцинации). Группы были сформированы методом случайной выборки и по полу, возрасту и состоянию здоровья достоверно не отличались (р > 0,05).

В качестве критериев включения в исследование использовались: возраст детей от 2 до 4 лет, отсутствие противопоказаний для принятия Анаферона детского, наличие добровольного информированного согласия. В качестве критериев исключения — наличие вакцинации против гриппа и противопоказаний для применения Анаферона детского (индивидуальная непереносимость компонентов препарата), отсутствие добровольного информированного согласия. Исследование проводилось как простое сравнительное.

Для определения эффективности Анаферона детского использовались следующие методы исследования:

1. Расчет индекса эпидемической эффективности (ИЭЭ) и коэффициента эпидемической эффективности (КЭЭ) по методу Семененко Т. А. (2001) [3] совместно с оценкой профилактики ОРВИ и гриппа по их частоте и клиническим проявлениям.

2. Оценка состояния местных факторов защиты по методике Матвеевой Л. А. (1993) [4].

3. Определение активности лизоцима в промывных водах носа по методу Дорофейчук В. Г. (1968) [5].

4. Определение содержания секреторного иммуноглобулина A (slgA) в промывших водах носа и содержания сывороточных иммуноглобулинов А и G (IgA, IgG) по методу Mancini G. (1970) [6].

Расчет ИЭЭ и КЭЭ производился по заболеваемости ОРВИ и гриппом за 3 месяца наблюдения с использованием следующих формул: ИЭЭ = Р1/Р2, КЭЭ = (1 - Р2/Р1) X 100%, где Р1 — показатель заболеваемости в контрольной группе, Р2 — показатель заболеваемости в основной группе. Кроме того, учитывались частота случаев и выраженность клинических проявлений ОРВИ и гриппа в течение шести месяцев после окончания профилактики. Оценка состояния местных факторов защиты производилась путем цитологического исследования мазков-отпечатков со слизистой полости носа с вычислением относительного количества каждого вида клеток (нейтрофилов, плоского и цилиндрического эпителия, лимфоцитов), среднего показателя деструкции (СПД), индекса цитолиза клеток (ИЦК) для каждого вида клеток, адсорбционной способности плоского эпителия (АПЭ). Оценка состояния местного иммунитета верхних дыхательных путей проводилась до начала курса профилактики, по его окончании и в катамнезе через три месяца. Определение уровня сывороточных иммуноглобулинов проводилось до начала курса профилактики и по его окончании. Динамика показателей состояния здоровья детей фиксировалась в регистрационных картах.

Результаты и их обсуждение

Определение индекса эпидемической эффективности и коэффициента эпидемической эффективности показало большую защищенность от ОРВИ и гриппа детей основной группы, по сравнению с контрольной. ИЭЭ при использовании Анаферона детского составил 2,06, КЭЭ — 52%.

Во время курса Анаферона детского среди детей, получавших препарат, отмечено 17 случаев ОРВИ у 11 детей. Девять детей во время приема препарата респираторными инспекциями не болели. Шесть детей перенесли ОРВИ однократно. Грипп был зарегистрирован у двух детей. Средняя продолжительность заболеваний составила 7,8 ± 2,6 дня. Симптомы общей интоксикации были выражены незначительно, отмечался подъем температуры до 38 "С. Дети предъявляли жалобы на умеренное недомогание в течение 2— 3 дней, затрудненное носовое дыхание; сон и аппетит не страдали. Со стороны верхних дыхательных путей отмечались легкие катаральные явления в виде гиперемии зева и зернистости задней стенки глотки, серозно-слизистого отделяемого из носа, сохранявшиеся в течение 3—5 дней. Все заболевания, включая грипп, протекали гладко. В контрольной группе ОРВИ имели место у всех наблюдаемых детей, причем в их числе зарегистрировано 5 случаев гриппа. Однократно инфекцию перенесли шесть детей, у остальных имелось от двух до четырех эпизодов ОРВИ. Общее число заболеваний составило 35 случаев средней продолжительностью 12,5 ± 2,9 дня. Отмечалась большая, чем в основной группе, выраженность симптомов общей интоксикации, температура достигала 38,5—39 °С. Жалобы на недомогание, головную боль сохранялись в течение 4—6 дней, имелись снижение аппетита и нарушение сна. Все заболевшие дети жаловались на затрудненное носовое дыхание до 7 дней. Со стороны верхних дыхательных путей имели место ярко выраженные катаральные явления в виде гиперемии зева, зернистости задней стенки глотки, слизисто-гнойного отделяемого из носа, сохранявшиеся в течение 8—10 дней, у ряда детей зафиксирован влажный кашель.

Таким образом, выявлены достоверные различия между основной и контрольной группами по частоте и продолжительности заболеваний (р < 0,001), а также по степени выраженности общих интоксикационных симптомов и катаральных явлений со стороны верхних дыхательных путей. У всех детей отмечена хорошая переносимость Анаферона детского.

Результаты цитологических исследований слизистой полости носа у детей представлены в таблице 1. Обследование показало, что применение Анаферона детского способствовало положительной динамике со стороны некоторых местных факторов защиты. Наблюдалась нормализация эпителиального покрова слизистой полости носа: достоверно повысилось относительное количество клеток цилиндрического эпителия (ЦЭ), уменьшилась степень его деструкции, на что указывало снижение СПД и ИЦК ЦЭ. Выявленные изменения свидетельствовали об улучшении мукоциллиарного транспорта [4]. Число клеток плоского эпителия (ПЭ) также увеличилось, показатели деструкции (СПД ПЭ, ИЦК ПЭ) достоверно снизились, по сравнению с первоначальными. Кроме того, проведенная профилактика привела к значительному снижению обсемененности слизистой полости носа кокковой микрофлорой и повышению адсорбционных свойств ПЭ. Содержание нейтрофилов на слизистой полости носа достоверно уменьшилось, при этом сохранялась их структура. Содержание лимфоцитов на слизистых оболочках носа достоверно не изменялось на протяжении всего исследования.

Указанные позитивные количественные и качественные изменения клеточного состава слизистой полости носа у детей основной группы сохранялись при обследовании в катамнезе через три месяца. Можно предположить, что подобный эффект обусловлен воздействием эндогенно вырабатываемого интерферона на обменные процессы в клетках, что приводит к восстановлению коллоидных свойств цитоплазмы эпителиальных клеток и укреплению клеточной мембраны. Кроме того, вследствие лизиса микрофлоры отпадает необходимость в местной фагоцитарной функции нейтрофилов, за счет чего сохраняется их структура [4]. У детей контрольной группы при аналогичных сроках обследования по всем показателям назоцитограммы не отмечено достоверных различий (табл. 1).

Таблица 1. Показатели назоцитограммы у детей основной и контрольной групп при применении Анаферона детского

Группы детей	№ исследования	Нейтрофилы			Плоский эпителий				Цилиндрический эпителий
		%	СПД	ИЦК	%	СПД	ИЦК	АПЭ	%	СПД	ИЦК
I группа (n = 20) (Анаферон)	1	22,20 ± 2,61	1,23 ± 0,32	0	38,65 ± 3,71	1,68 ± 0,35	0,05 ± 0,001	31,14 ± 2,42	35,78 ± 2,97	1,89 ± 0,36	0,13 ± 0,004
	2	12,05 ±1,87 р1 < 0,01	0,54 ± 0,19 р1 < 0,02	0	43,97 ± 2,65 р1 < 0,05	0,99 ± 0,21 р1 < 0,02	0	39,45 ± 3,61 р1 < 0,02	41,65 ± 3,54 р1< 0,05	1,05 ± 0,27 р1 < 0,02	0
	3	13,36 ±1,16 р2< 0,01	0,56 ± 0,21 р2 < 0,02	0	42,44 ± 2,34 р2 < 0,05	1,52 ± 0,27	0,02± 0,001 р2 < 0,05	38,89 ± 2,17 р2 < 0,02	41,56 ± 3,26 р2 < 0,05	1,14 ± 0,31 р2 < 0,05	0,09 ±0,003 р2 < 0,05
II группа (n = 20) (ревит)	1	19,77 ±2,04	1,25 ± 0,28	0	40,50 ±1,01	1,59 ± 0,17	0,07 ±0,015	30,32 ±2,39	36,34 ±1,05	1,74 ± 0,15	0,05 ± 0,002
	2	23,81 ± 2,05	1,22 ± 0,22	0	38,22 ±1,61	2,01 ± 0,23	0,06 ± 0,002	29,84 ± 2,61	34,86 ± 0,99	1,92 ± 0,21	0,05 ± 0,005
	3	19,59 ±1,88	1,22 ± 0,23	0	42,84 ±1,20	1,64 ± 0,22	0,05 ± 0,001	33,19 ±1,87	34,90 ±1,40	1,39 ± 0,18	0,06 ±0,003

1 исследование проводилось до начала профилактического применения препаратов; 2 исследование проводилось через три месяца (после курса профилактического применения препаратов); 3 исследование проводилось в катамнезе через три месяца после окончания профилактического применения препаратов; р1 — достоверность различий между первым и вторым исследованиями; р2 — достоверность различий между первым и третьим исследованиями

Исследование основных показателей местного иммунитета у детей выявило их дефицит при первом обследовании (табл. 2). Активность лизоцима в промывных водах носа составила 45,8 ± 3,27% у детей основной группы и 46,1 ± 2,86% — у детей контрольной группы, что было значительно ниже нормы, равной 76,2 ± 3,20% [4]. Возможно, подобному снижению активности окислительно-восстановительных ферментов слизистой носа способствовала указанная выше клеточная дисфункция. После профилактического курса Анаферона детского у детей основной группы выявлено повышение активности лизоцима (р < 0,001). В катамнезе через три месяца показатели активности лизоцима в промывных водах носа имели тенденцию к снижению. Следует отметить, что в сравнении с исходной величиной, активность лизоцима оставалась достоверно выше (р< 0,01). В отличие от основной группы, в группе контроля отмечено снижение (р < 0,05) активности лизоцима в промывных водах носа в период неблагоприятной эпидемиологической ситуации (февраль-март). При наступлении летнего времени года у детей контрольной группы зарегистрировано умеренное повышение (р < 0,05) активности лизоцима (табл. 2).

Таблица 2. Показатели местного и системного иммунитета детей основной и контрольной групп при применении Анаферона детского

Группы детей	№ исследования	Лизоцим, %	Секреторный Ig А, г/л	Сывороточный Ig А, г/л	Сывороточный Ig G, г/л
I группа (n = 20) (Анаферон)	1	45,79 ± 3,27	0,294 ± 0,03	0,64 ± 0,04	7,10 ± 0,30
	2	73,85 ± 3,12(↑) р1 < 0,001; p3 < 0,01	0,43 ± 0,02(↑) р1 < 0,001; p3 > 0,05	1,23 ± 0,03(↑) p1 < 0,01; p3 < 0,01	12.40 ± 0,70(↑) p1 < 0,02; p3 > 0,05
	3	69,17 + 2,98 (↑) р2 < 0,01; р4 < 0,02	0,377 + 0,01(↑) р2 < 0,001; р4 < 0,001	-	-
II группа (n = 20) (ревит)	1	46,11 ± 2,86	0,295 ± 0,02	0,68 ±0,06	7,40 ± 0,20
	2	42,04 ± 3,09(↓) р1 < 0,05	0,410 ± 0,01(↑) р1 < 0,001	0,67 ± 0,06	10,50 ± 0,40(↑) р1 < 0,05
	3	54,88 ± 3,13(↑) р2 < 0,05	0,302 ± 0,01(↓)	-	-

р1 — достоверность различий между 1 и 2 исследованиями; р2 — достоверность различий между 1 и 3 исследованиями; р3 достоверность различий между основной и контрольной группами при 2 исследовании; р4 — достоверность различий между основной и контрольной группами при 3 исследовании

У всех обследуемых детей в промывных водах носа имелось также сниженное содержание основного фактора местного иммунитета — slgA по сравнению с нормой [7]. Применение Анаферона детского способствовало повышению уровня slgA в промывных водах носа, который составил 0,3 ± 0,03 г/л и 0,4 ± ± 0,02 г/л до и после курса профилактики соответственно (р < 0,001). Высокий уровень slgA в промывных водах носа сохранялся в катамнезе через три месяца после окончания профилактики: 0,4 ± ± 0,01 г/л (р< 0,001), что свидетельствует о продолжительном влиянии Анаферона детского на факторы местного иммунитета. У детей контрольной группы также зарегистрировано достоверное, по сравнению с исходной, повышение концентрации slgA (0,3 ± 0,02 г/л и 0,4 ± 0,01 г/л соответственно, р< 0,001). Учитывая отсутствие неспецифической профилактики и высокий уровень заболеваемости в данной группе, подобную динамику можно объяснить более выраженной антигенной нагрузкой на слизистую оболочку носовой полости. Однако в катамнезе уровень slgA снова стал ниже нормы и составил 0,3 ± 0,01 г/л (табл. 2).

Анализ уровня сывороточных иммуноглобулинов классов А и G не выявил достоверных различий между основной и контрольной группами: концентрация IgA составила 0,6 ± 0,04 г/л у детей основной группы и 0,7 ± 0,06 г/л — у детей контрольной группы; концентрация IgG равнялась 7,1 ± 0,3 г/л и 7,4 ± 0,2 г/л соответственно (табл. 2). Показатели уровня иммуноглобулинов находились на нижней границе нормы: 0,45—1,78 г/л — для сывороточного IgA, 5,20 — 13,90 г/л — для сывороточного IgG [7]. Исследования, проведенные после курса профилактики Анафероном детским, показали, что прием препарата способствовал достоверному повышению содержания IgA и IgG в сыворотке крови у детей основной группы: 1,2 ± 0,03 г/л (р< 0,01) и 12,4 ± 0,7 г/л (р<0,02) соответственно. У детей контрольной группы концентрация IgA оставалась на прежнем уровне: 0,7 ± 0,06 г/, а повышение концентрации IgG до 10,5 ± 0,4 г/л (р < 0,05), вероятно, обусловлено высокой заболеваемостью респираторными инфекциями в данной группе.

Анализ амбулаторных карт и анкетирование детей, проведенные в катамнезе через шесть месяцев после окончания приема препаратов, показали, что профилактический эффект Анаферона детского сохраняется на протяжении данного отрезка времени. В I, основной группе отмечено 12 случаев ОРВИ. Дети II (контрольной) группы перенесли 18 эпизодов ОРВИ, причем в 3 случаях дети были госпитализированы. Кроме того, усиление местных факторов защиты в основной группе способствовало снижению заболеваемости катаральной ангиной и отитом. Отит перенес только один ребенок из I (основной) группы. Случаев заболевания ангиной, а также (в летний период) острыми кишечными инфекциями в основной группе не зарегистрировано. Во II (контрольно) группе зарегистрированы 2 случая катаральной ангины, два ребенка перенесли отит, и у двух детей в летний период имелись симптомы острой кишечной инфекции.

Выводы

1. Применение Анаферона детского является эффективным и безопасным методом профилактики ОРВИ и гриппа у часто болеющих детей дошкольного возраста. ИЭЭ при использовании Анаферона детского составил 2,06; КЭЭ — 52%. Защитное профилактическое действие Анаферона детского сохраняется на протяжении шести месяцев после его приема.

2. При использовании Анаферона детского по предложенной схеме в случаях возникновения заболеваний ОРВИ и гриппом отмечается значительное сокращение их продолжительности, уменьшение степени выраженности симптомов интоксикации и катаральных явлений со стороны верхних дыхательных путей.

3. Анаферон детский обладает выраженным цитопротективным действием на слизистую оболочку полости носа, что проявляется улучшением морфофункциональных характеристик цилиндрического и плоского эпителия и повышением адсорбционной способности последнего.

4. Анаферон детский оказывает положительное влияние на состояние местного иммунитета верхних дыхательных путей за счет повышения активности лизоцима и увеличения содержания slgA в слизистой носа. Препарат нормализует уровень сывороточных иммуноглобулинов классов А и G в сторону их повышения.

ЛИТЕРАТУРА
1. Анаферон детский — отечественный иммунокорректор с противовирусной активностью / В. ф. Учайкин и др. // Пособие для врачей-педиатров, инфекционистов. — М., 2003. — 32 с.
2. Ершов ф. И. Система интерферона в норме и при патологии. — М.: Медицина, 1996. — 240 с.
3. Семененко Т. Л. Эпидемиологические аспекты неспецифической профилактики инфекционных заболеваний // Вестник РАМН. — 2001. — №11. — С. 25—29.
4. Матвеева Л. А. Местная защита респираторного тракта у детей. — Томск, 1993. — 276 с.
5. Дорофейчук В. Г. Определение лизоцима нефелометриче-ским методом // Лабораторное дело. — 1968. — № 1. — С. 28—30.
6. Mancini G. Immunochemical guantitation of antigens by single radial diffusion / G. Mancini, A. O. Garbonare, I. F. Hare-mans // Immunochemistry. — 1965. — № 2. — P. 235.
7. Клиническая оценка лабораторных тестов / Под ред. Н. У. Тица. — М.: Медицина, 1997. — 480 с.