Опубликовано в журнале:
«ДЕТСКИЕ ИНФЕКЦИИ», 2007, №4, с. 61-68

Клиническая эффективность применения Анаферона детского в лечении ветряной оспы у детей

М. В. Кудин, Ю. Н. Федоров, А. В. Скрипкин, С. А. Тарасов, Ю. Л. Дугина, С. А. Сергеева, О. И. Эпштейн
МУЗ Вольская детская больница, Вольск НПФ «Материя Медика Холдинг», Москва

Проведено двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование эффективности и безопасности применения Анаферона детского в лечении ветряной оспы у детей. 136 детей в возрасте от 1 до 18 лет с характерными клиническими проявлениями ветряной оспы с 1—2 дня заболевания (от появления сыпи) до выздоровления (до 1 0 дней) получали Анаферон детский, группу плацебо составили 1 00 детей. Прием Анаферона детского снижал длительность лихорадки, в среднем, на 2,7 суток, сокращал сроки появления новых высыпаний — на 3,3 суток, кожного зуда — на 4,2 суток. На фоне терапии Анафероном детским отмечено большее число случаев абортивного (атипичного) течения ветряной оспы. Применение препарата уменьшало риск развития пустул в 6,5 раз и потребность в дополнительной антибактериальной терапии в 9,1 раза. Анаферон детский хорошо переносился пациентами и сочетался с симптоматической терапией. Ключевые слова: ветряная оспа, дети, вирусные инфекции, Анаферон детский

Clinical efficiency of using infantine Anaferon in treating children/infants suffering from Chickenpox

Kudin M. V., Feodorov Y. N., Skripkin A. V., Tarasov S. A., Dugina Y. L., Sergeyeva S. A. and Epshtein O. I. Volsk Children's Hospital, "Materia Medica Holding" RPC, Moscow

The investigators have made a dual placebo-controlled randomized clinical study on the efficiency and safety of application of infantine Anaferon in treating children/infants suffering from chickenpox. One hundred and thirty six infants, children and youngsters aged one to eighteen, who exhibited characteristic manifestations of chickenpox, were administered infantine Anaferon from the 1st or 2nd day they were taken ill (appearance of rash) till recovery (up to ten days). One hundred patients made up the placebo group. Administered infantine Anaferon reduced the ailment duration on the average by 2,7 days, the term of appearance of new eruptions by 3,3 days and itch by 4,2 days. Administration of infantine Anaferon has revealed a greater number of instances of abortive (atypical) progress of chickenpox. The administered preparation diminished the risk of development of pustules 6,5 times and demand for additional antibacterial treatment 9,1 times. Infantine Anaferon was adequately tolerated by the patients and went well together with symptomatic therapy. Key words: chickenpox, children/infants, viral infections, infantine Anaferon

---

По данным Федерального центра Госсанэпиднадзора заболеваемость ветряной оспой у детей в 2004 г. составила 459 на 100 тыс., а смертность от ветряной оспы - 20-30 на 100 тыс. заболевших [1]. До сих пор остается нерешенным вопрос эффективной и безопасной специфической этиотропной терапии ветряной оспы у детей. Существует ряд химиопрепаратов для лечения вирусных заболеваний, способных оказывать прямое противовирусное действие (ремантадин, ацикловир, зовиракс, арбидол и др.). Однако данные препараты не обладают достаточной эффективностью в лечении ветряной оспы, вызывают разнообразные побочные эффекты (желудочно-кишечные, легочные, гематологические и т. д.), а также не снижают риск развития осложнений [2].

Общеизвестно, что ведущая роль в противовирусной защите организма от инфекций принадлежит системе интерферонов (ИФН) - цитокинов, обладающих универсальными антивирусными свойствами [3].

В последние годы осуществляется активный поиск новых препаратов, воздействующих на систему интерферонов, которые наряду с противовирусным действием обладают иммуномодулирующей активностью.

Спектр противовирусной активности препаратов интерферона и индукторов интерферона широк: грипп и другие ОРВИ, герпетические инфекции, СПИД, паротит, цитомегаловирусная инфекция, гепатит, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, инфекционный мононуклеоз и др. [4]

Представителем данной группы препаратов является Анаферон детский, содержащий сверхмалые дозы антител к у-интерферону — смесь гомеопатических разведении С12, С30 и С50. Согласно ранее полученным результатам [5] сверхмалые дозы антител обладают модифицирующим действием по отношению к антигену (в данном случае к у-интерферону), они регулируют и усиливают его активность.

При экспериментальном изучении противовирусной активности Анаферона детского показано, что Анаферон детский обладает противовирусным действием при профилактическом и лечебном введении в условиях экспериментальной инфекции - гриппа и герпеса, стимулирует гуморальный и клеточный иммунный ответ, повышает фагоцитарную активность нейтрофилов, макрофагов и спонтанную выработку лимфоцитами эндогенного гамма-интерферона, повышает функциональную активность Т-хелперов. In vitro Анаферон детский повышает функциональную активность Т-, В-лимфоцитов и NK-клеток [6-8].

Доклинические токсикологические исследования Анаферона детского, включающие изучение острой и хронической токсичности, аллергизирующих свойств, цитогенетических эффектов, репродуктивной токсичности (в том числе эмбриотоксического и тератогенного действия), не выявили наличия у препарата ни одного из вышеуказанных видов токсичности [9]. Более того, Анаферон детский обладал умеренным антимутагенным действием.

Клинические исследования эффективности и безопасности Анаферона детского при гриппе и других ОРВИ у детей были проведены в НИИ гриппа РАМН (Санкт-Петербург), Российском государственном медицинском университете (Москва), Волгоградском государственном медицинском университете [10—15]. В группе детей, получавших Анаферон детский, зарегистрировано достоверное сокращение тяжести и длительности основных клинических проявлений вирусных инфекций, а также осложнений, сокращения сроков интоксикации, лихорадки и ринита и сроков пребывания детей в стационаре. Выявлено положительное действие Анаферона детского на интерфероновый статус: применение препарата способствовало выраженной индукции эндогенных интерферонов на 2—3 сутки лечения и препятствовало снижению продукции интерферона лимфоцитами на этапе реконвалесценции. Отмечено восстановление нормального содержания в периферической крови лимфоцитов различных субпопуляций (CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD16+), снижение уровня IgE и повышение IgA.

Пилотные исследования эффективности Анаферона детского при лечении инфекционного мононуклеоза [16] (ИМ) проведены на базе Сибирского государственного медицинского университета (Томск) и Уральской государственной медицинской академии (Екатеринбург). Средняя длительность лихорадки и ангины (наиболее типичного осложнения) составила в группе Анаферона детского 2,4 и 4,3 суток, а группе, получавшей комбинированную терапию (Анаферон детский + ацикловир), - 2,2 и 2,8 суток и была достоверно наименьшей.

Пилотное открытое сравнительное исследование эффективности Анаферона при геморрагической лихорадке с почечным синдромом (ГЛПС) у детей проведено на базе Башкирского государственного медицинского университета (Уфа) [17]. Применение Анаферона детского позволило сократить длительность лихорадочного периода в среднем, на 3,3 дня; снизить частоту возникновения геморрагического синдрома (носовое кровотечение), по сравнению с группой плацебо в 3 раза, частоту развития почечного синдрома — в 5 раз. Полное купирование клинико-лабораторных проявлений ГЛПС в группе АФ происходило, в среднем, за 11,5 дня, что на 3,7 дня раньше группы сравнения.

С учетом полученных убедительных данных об эффективности применения Анаферона детского в качестве средства лечения вирусных инфекций у детей, в том числе герпесвирусных инфекций, представилось перспективным проведение клинического исследования эффективности и безопасности Анаферона детского в лечении ветряной оспы.

Материалы и методы исследования

Проведено двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование, продолжительностью терапии до 10 дней.

Методом случайной выборки были сформированы 2 группы пациентов: первая группа (136 человек) принимала Анаферон детский (РУ №000372/01-2001 от 05.04.2001, ООО НПФ «Материа Медика Холдинг»), вторая (100 человек) - препарат плацебо.

Схема лечения: в первые 2 часа — каждые 30 минут; затем в течение первых суток еще 3 раза через равные промежутки времени; со 2-х суток и далее — 3 раза в день до выздоровления. Препарат назначался в сочетании с местной симптоматической терапией (туширование элементов сыпи 1% спиртовым раствором бриллиантового зеленого или водным раствором калия перманганата; полоскание ротовой полости водным раствором фурациллина). Не допускалось применение иммуномодуляторов и противовирусных средств, по показаниям назначались жаропонижающие средства и при наличии показаний - антибактериальная терапия.

Ежедневно оценивали сроки нормализации температуры тела; максимальное число высыпаний; срок появления последних новых высыпаний; срок прекращения зуда, потребность в антибактериальной терапии. Также проводили суммарную оценку тяжести заболевания, подсчитывали частоту и выраженность осложнений. Тяжесть состояния оценивалась по классификации, предложенной Учайкиным В. Ф. [20].

Безопасность оценивали по срокам появления и характеру нежелательных явлений, связи с приемом исследуемого препарата, необходимости в дополнительном лечении с целью купирования нежелательных явлений.

Рассчитывали средние значения и ошибку среднего. Проводили сравнение средних показателей длительности симптомов заболевания по сравнению с группой плацебо (t критерий Стьюдента для независимых выборок). Доли пациентов сравнивали с использованием критерия Хи-квадрат.

Результаты и их обсуждение

При включении в исследование обе группы были однородны по демографическим показателям и тяжести состояния.

В группу Анаферона детского было включено 136 детей, в т. ч. мальчиков - 71 (52,2%), девочек - 65 (47,8%). У 62 (87,3%) мальчиков при первом визите заболевание расценено как легкая форма, у 9 (12,7%) -средней степени тяжести. У 49 (75,4%) девочек в начале болезнь протекала легко, у 14 (21,5%) - средней тяжести, у 2 (3,1%) - в тяжелой форме (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов группы Анаферона детского, n = 136

Форма тяжести	Мальчики							Девочки
	0—1	2—3	4—7	8—12	13—15	16—18	Всего	0—1	2—3	4—7	8—12	13—15	16—18	Всего
Легкая, n= 111	-	17	34	8	3	-	62	-	6	35	4	3	1	49
Ср. тяжелая, n = 23	-	1	5	1	1	1	9	-	3	8	3	-	-	14
Тяжелая, n=2	-	-	-	-	-	-	-	-	-	2	-	-	-	2
Всего	-	18	39	9	4	1	71/52,2%	-	9	45	7	3	1	65/47,8%

В группу плацебо вошли 61 (61%) мальчик и 39 (39%) девочек. Форма тяжести в 1-2 день заболевания у 48 (78,6%) мальчиков была легкой, у 13 (21,3%) - средней степени. Исходная степень тяжести у 26 (66,7%) девочек была легкой, у 11 (28,2%) - средней и у 2 (5,1%) - тяжелой (табл. 2).

Таблица 2. Клинико-демографическая характеристика пациентов группы плацебо, n = 100

Форма тяжести	Мальчики (возраст)							Девочки (возраст)
	0—1	2—3	4—7	8—12	13—15	16—18	Всего	0—1	2—3	4—7	8—12	13—15	16—18	Всего
Легкая, n= 74	7	12	19	7	3	-	48	2	8	13	3	-	-	26
Ср. тяжелая, n = 32	-	3	7	3	-	-	13	-	3	5	3	-	-	11
Тяжелая, n=7	-	-	-	-	-	-	-	-	-	2	-	-	-	2
Всего	7	15	26	10	3	-	61/61%	2	11	20	6	-	-	39/39%

В таблицах 3 и 4 приведены сводные данные по оценке степени тяжести и выраженности лихорадки у детей исследуемых групп в начале заболевания.

Таблица 3. Характеристика тяжести заболевания в сравниваемых группах

День обращения	Основная группа						Контрольная группа
	легк. форма n = 111		ср. тяж. форма n = 23		тяжелая форма n = 2		легк. форма n = 74		ср. тяж. форма n = 24		тяжелая форма n = 2
	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
1-й	27	24,3	21	91,3	2	100	8	10,8	7	29,2	-	-
2-й	84	75,7	2	8,7	-	-	66	89,2	17	70,8	2	100
3-й	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
4-й	111	81,6	23	16,9	2	1,5	74	74	24	24	2	2

Таблица 4. Исходная выраженность лихорадки в сравниваемых группах

Температура тела	Основная группа								Контрольная группа
	легк. форма n = 111		ср. тяж. форма n = 23		тяжелая форма n = 2		Всего n = 136		легк. форма n = 74		ср. тяж. форма n = 24		тяжелая форма n = 2		Всего n = 100
	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
37,5—38,5	107	96,4	22	95,7	1	50	130	95,6	74	100	10	42	—	—	84	84
38,6—39	3	1,8	1	4,3	—	—	3	22,1	—	—	14	58	2	100	16	16
> 39	1	0,9	—	—	1	50	2	1,5	—	—	—	—	—	—	—	—

Таким образом, группы детей, участвовавших в исследовании, были однородны по полу, возрасту и форме тяжести.

Динамика температуры тела и интоксикационного синдрома. В обеих сравниваемых группах у большинства больных наблюдался фебрилитет: 95,6% - в группе Анаферона детского и 84% - в группе плацебо, (табл. 4), сроки нормализации температуры тела между ними существенно различались. Так, в основной группе у 133 (97,8%) больных нормализация температуры тела отмечалась в течение первых трех суток, в то время как в контрольной группе у 80 (80%) больных нормализация температуры тела отмечалась на 4—6 сутки. Лишь у 4 (4%) больных группы плацебо температура тела нормализовалась к 3 суткам наблюдения (табл. 5). При этом средняя продолжительность лихорадки в группе Анаферона детского составила 2,5 + 0,1 день, что достоверно (p < 0,001) меньше продолжительности в группе плацебо, составившей 5,2 ± 0,1 день. Данные графически представлены на рис. 1.

Таблица 5. Сроки нормализации температуры тела у пациентов исследуемых групп (сутки от начала лечения)

Группы	1 сутки		2 сутки		3 сутки		4 сутки		5 сутки		6 сутки		7-8 сутки
	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Анаферон детский, n = 136	4	2,9	78	57,4	51	37,5	1	0,7	-	-	1	0,7	1	0,7
Плацебо, n = 100	-	-	-	-	4	4	29	29	31	31	20	20	16	16

Рисунок 1. Динамика лихорадки у исследуемых больных ветряной оспой

Следует подчеркнуть, что Анаферон детский был эффективен вне зависимости от исходной тяжести состояния. Так, из 111 больных группы Анаферона детского с исходно легкой формой заболевания у 105 (94,5%) больных температура тела нормализовалась на 2— 3 сутки болезни. В группе плацебо из 74 пациентов с исходно легкой формой заболевания температура тела нормализовалась на 4—6 сутки у 67 (90,5%) человек, и лишь у 4 (5,4%) — на 3 сутки.

У всех 23 больных группы Анаферона детского с исходной среднетяжелой формой ветряной оспы температура тела нормализовалась на 2—3 сутки (100%), в то время как у 24 больных среднетяжелой формой группы плацебо температура нормализовалась не ранее 5 суток (12,5% - 3 человека), а у остального большинства больных среднетяжелой формой из группы плацебо (75% -18 человек) температура нормализовалась на 6—7 сутки болезни.

Длительность интоксикационного синдрома приведена в табл. 6. Длительность всех симптомов (недомогание, нарушение ритма сна, аппетита, раздражительность, глу-хость сердечных тонов) была достоверно (p < 0,01) ниже, чем в группе плацебо.

Таблица 6. Длительность интоксикационного синдрома в исследуемых группах (сутки)

Симптом	Анаферон детский, n = 136		Плацебо, n = 100
	M	m	M	m
Недомогание	1,45*	0,08	3,72	0,09
Нарушение ритма сна	1,6*	0,14	3,33	0,01
Нарушение аппетита	1,46*	0,1	3,53	0,08
Раздражительность	1,47*	0,1	4,76	0,12
Глухость тонов сердца	1,67*	0,67	3,36	0,15

*— p < 0,01 относительно группы Анаферона детского

Максимальное число высыпаний. В обеих группах у большинства пациентов количество высыпаний составило 50-200: у 81 больного (59,6%) в основной группе у 73 (73%) - в группе плацебо. Обращает внимание то, что за весь период наблюдения в группе Анаферона детского доля больных с числом высыпаний менее 50 была достоверно больше - у 25 (18,4%) против 1 (1%), а с числом высыпаний более 200- достоверно меньше- у 30 (22,8%) против 33 (39%) в группе плацебо (табл. 7).

Таблица 7. Характеристика массивности высыпаний в исследуемых группах

Группы	< 50		50—200		200—300		300—500		> 500
	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Анаферон детский, n= 136	25	18,4	81	59,6	24	17,6	4	2,9	2	1,5
Плацебо, n= 100	1	1	73	73	26	26	7	7	-	-

Влияние терапии на динамику и характер высыпаний. На рис. 2 приведена динамика кожных проявлений в группах Анаферона детского и плацебо, соответствующая динамике лихорадки.

Рисунок 2. Динамика температуры тела и кожных проявлений у детей с ветряной оспой на фоне лечения Анафероном детским (n = 136) и в группе плацебо

Влияние терапии Анафероном детским на сроки угасания и особенности течения кожных высыпаний иллюстрируется таблицами 8 и 9. Обращает внимание то, что у 80 (58,8%) пациентов, получавших Анаферон, максимум «подсыпания» новых элементов приходится на 2 сутки, а в контрольной группе у 68 (68%) пациентов этот же симптом сохраняется на 6 сутки. Также заметны различия в характере элементов ветряночной сыпи: у больных, получающих Анаферон детский, количество больных с элементом «пятно» было 26 (19%), что достоверно (p < 0,05) больше, чем в контрольной группе, в которой этих пациентов было всего 2 (2%). Продолжительность существования данного элемента сыпи составила в группе Анаферона детского 2,2 ± 1,2 дня, а в контрольной 4,5 ± 0,5 сут. (p < 0,05).

Таблица 8. Сроки появления новых высыпаний в исследуемых группах

Группы	нет		1 сут.		2 сут.		3 сут.		4 сут.		5 сут.		6 сут.		7—8 сут.
	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Анаферон детский, n= 136	4	2,9	19	14,0	80	58,8	29	21,3	2	1,5	2	1,5	-	-	-	-
Плацебо, n= 100	-	-	-	-	-	-	-	-	2	2	22	22	68	68	7	7

Таблица 9. Оценка характера кожных проявлений ветряной оспы в исследуемых группах пациентов

Местный симптом	Доля пациентов с симптомом		Средняя длительность симптома
	Анаферон детский	плацебо	Анаферон детский	плацебо
Пятно	26 (19%)*	2 (2%)	2,2 ± 1,2*	4,5 ± 0,5
Везикула	111 (81%)	99 (99%)	2,8 ± 0,5**	5,8 ± 0,9
Пустула	19 (14%)**	96 (96%)	1,5 ± 0,3**	3,3 ± 0,4

* — p < 0,05; **— p < 0,01 по сравнению с группой плацебо

У большинства больных в обеих группах имели место высыпания по типу везикул : 111 (81%) в основной группе и 99 (99%) - в контрольной, однако динамика в основной группе была более быстрой (2,8 ± 0,55 суток), чем в контрольной (5,8 ± 0,9 суток), p < 0,01. Ускоренная динамика и меньшая продолжительность существования типичных кожных проявлений у больных группы Анаферона детского по сравнению с плацебо показана на рис. 3.

Рисунок 3. Характеристика и длительность высыпаний на коже (в днях)

Для типичной формы ветряной оспы характерны высыпания на коже и слизистых по типу везикул с пупковидным вдавлением в центре или без него, но с обязательным присутствием последующих стадий: подсыхания, корочки, отпадения корочки. Для атипичной ветряной оспы характерны кожные высыпания в виде «реши», пятна, папулы и папулы без образования корочки и ее отпадения. На фоне лечения Анафероном детским зарегистрировано снижение числа случаев типичной ветряной оспы до 77,2% по сравнению с контрольной группой (98%). Соответственно, при лечении Анафероном количество атипичных случаев зарегистрировано у 22,8% детей, в контрольной группе — у 2%. Различия динамики атипичных элементов ветряночной сыпи иллюстрируется на рис. 4. Видно, что динамика атипичных элементов была замедлена в группе плацебо по сравнению с основной.

Рисунок 4. Характеристика и длительность высыпаний на коже (в днях)

Кожный зуд. Динамика кожного зуда представлена в табл. 10. Видно, что в основной группе прекращение зуда отмечается у 135 (99,3%) больных в течение первых 3 суток, при этом у 36 (26,5%) больных кожный зуд не развился вообще. В то же время в контрольной группе прекращение зуда у 89 (89%) больных отмечается в 5— 7 сутки, а отсутствовал он лишь у 1 (1%) пациента. Продолжительность кожного чуда в основной группе составила 1,51 ± 0,09 сут., что достоверно меньше (p < 0,001), чем в группе плацебо (6,5 ± 0,1 сут.).

Таблица 10. Сроки прекращения зуда в исследуемых группах

Группы	Отсутствие	1 сутки	2 сутки	3 сутки	4 сутки	5 сутки	6 сутки	7 сутки	8 сутки	9 сутки
Анаферон детский, n = 136	36 (26,5%)	23 (16,9%)	53 (39%)	23 (16,9%)	-	1 (0,7%)	-	-	-	-
Плацебо, n = 100	1 (1%)	-	-	-	2 (2%)	12 (12%)	33 (33%)	44 (44%)	6 (6%)	2 (2%)

Формирование пустул и потребность в антибактериальной терапии. Интересным представляется тот факт, что в группе пациентов, получивших Анаферон детский, отмечается значительно менее выраженная тенденция к формированию пустул. Последние наблюдались у 19 (14%) больных основной группы, в то время как в контрольной группе формирование пустул зарегистрировано у 96 (96%) больных (p < 0,01). Сроки их разрешения также были достоверно (p < 0,01) выше в группе, получающей Анаферон детский (1,5 ± 0,3 суток), чем в группе плацебо (3,3 ± 0,4 суток). Таким образом, можно сделать вывод о том, что терапия Анафероном детским снижает риск развития бактериальных осложнений (пустулы).

Вышесказанное подтверждается снижением потребности в антибактериальной терапии в группе Анаферона детского. В основной группе антибиотики были назначены у 3 (2,2%) человек, а в группе плацебо - у 22 (22%) человек (p < 0,05).

Заключение

Включение Анаферона в комплексное лечение ветряной оспы на 1-2 день заболевания значительно снижает продолжительность и тяжесть заболевания, способствует более быстрой ликвидации неспецифических проявлений инфекционного процесса (лихорадки и интоксикации), а также более быстрому (в ряде случаев абортивному) течению кожных проявлений и снижению риска бактериальных осложнений.

Применение Анаферона детского по лечебной схеме достоверно по сравнению с группой плацебо снижало длительность основных клинических проявлений ветряной оспы у детей в возрасте от 1 до 17 лет. Прием препарата снижал длительность лихорадки на 2,7 суток, сокращал сроки появления новых высыпаний на 3,3 суток, кожного зуда на 4,2 сут. На фоне терапии Анафероном детским отмечено большее число случаев абортивного (атипичного) течения ветряной оспы. Применение препарата также уменьшило риск развития пустул в 6,5 раз и потребность в дополнительной антибактериальной терапии в 9,1 раза. Анаферон детский хорошо переносился больными и сочетался с симптоматической терапией. Побочных реакций и субъективных жалоб, связанных с приемом препарата, отмечено не было, аллергические реакции не зарегистрированы.

Полученные данные позволяют считать Анаферон детский эффективным и безопасным средством специфической терапии ветряной оспы у детей от 1 до 17 лет.

ЛИТЕРАТУРА
1. Слученкова Л. Д. Ветряная оспа и другие инфекции у детей. — М.: «Медицина», 2001. — 80 с.
2. ПоздеевО. К. Медицинская микробиология / Под ред. акад. РАМН В. И. Покровского. — М.: ГЭОТАР—Мед., 2002. — С. 466—469.
3. Кетлинский С. А., Калинина Н. М. Иммунология для врачей: Ру-ководство для врачей. — С. 44—46.
4. Ершов Ф. И. Антивирусные средства: справочник. — М., 1998.
5. Механизмы иммунотропных свойств потенцированных антител к человеческому интерферону / О. И. Эпштейн и др. // Бюлл. экспер. биол. — 2001. — Приложение 3. — С. 34—36.
6. Сверхмалые дозы антител к интерферону-гамма: изучение ци-тогенетических эффектов / О. Л. Воронова и др. // Бюлл. экспер. биол. — 2002. — Приложение 4. — С. 73—75.
7. Мартюшев-Поклад А. В. Механизмы противовирусных и имму-номодулирующих эффектов сверхмалых доз антител к гамма-интерферону: Автореф. дисс. ... к. м. н. — Томск, 2003.
8. Клиническая эффективность и механизмы действия Анаферона — иммуномодулятора с противовирусным действием / А. В. Мартюшев-Поклад и др. // Тез. докл. Медико-фармацевтического форума. — М., 2003. — С. 71 —72.
9. Саноцкий И. В. Основное понятие токсикологии / Методы определения токсичности и опасности химических веществ. — М.: «Медицина», 1970. — С. 5—35.
10. Результаты изучения лечебной эффективности препарата «Анаферон детский» при гриппе у детей / О. И. Афанасьева и др. // Детские инфекции. — 2003. — № 2. — С. 48—53.
11. Влияние профилактического применения Анаферона на латентную инфицированность возбудителей ОРВИ и вирусами простого герпеса у детей / Н. В. Котельникова и др. // Мат. II Конгресса педиатров инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». — М., 2003. — С. 94—95.
12. A novel antiviral based on oral antibodies: clinical benefits in paedi-atric upper respiratory infections / A. V. Martyushev-Poklad et al. // Clinical Microbiology and Infection (Abstracts of the 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Prague, Czech Republic, 1 —4 May 2004). — 2004. — V. 10, Suppl. 3. — P. 125—126.
13. Anaferon — a novel antiviral agent: controlled trials of efficacy in pediatric upper respiratory infectiohs / A. V. Martyushev-Poklad et al. // 22nd Annual meeting of the European Society for Paediatric Infeclious-Diseases. — Тampere, Finland, May 26—28, 2004. — Book of abstracts. — P. II.
14. Prophylaxis of pediatric upper respiratory infections with anaferon: a controlled clinical trial / A. V. Martyushev-Poklad et al. // 22nd Annual meeting of the European Society for Paediatric Infectious Diseases. — Tampere, Finland, May 26—28, 2004. — Book of abstracts. — PI.
15. Сергеева С. А. Лечение острых респираторных заболеваний со стенозирующим ларинготрахеобронхитом Анафероном детским / С. А. Сергеева, О. В. Кладова, В. Ф. Учайкин // Детские инфекции. — 2002. — № 1. — С. 44—46.
16. Журавлева Л. А. Первый опыт лечения инфекционного моно-нуклеоза Анафероном детским / Л. А. Журавлева, К. И. Чуйкова, И. Р. Пан // Мат. II Конгресса педиатров инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». — М., 2003. — С. 62.
17. Егоров В. Б. Опыт применения Анаферона при геморрагической лихорадке с почечным синдромом у детей / В. Б. Егоров, Д. В. Пахомов // Аллергология и иммунология. — 2004. — Т. 5, № 1. — С. 156.