Опубликовано в журнале:
«Фармакотерапевтический Альманах», Выпуск 1, с. 80-87

АНАФЕРОН ДЕТСКИЙ. КЛИНИЧЕСКИЕ И ИММУНОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ В ПЕДИАТРИИ

Е.Г. Кондюрина, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии ФУВ Новосибирской медицинской академии. А.Б. Малахов, доктор медицинских наук, профессор кафедры детских болезней Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова В.А. Ревякина, доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделом аллергологии научно-исследовательского института питания РАМН
Новосибирский государственный медицинский университет, ГОУВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава, ГУ Научно-исследовательский институт питания РАМН³

Анаферон детский (Per. № 000372/01) является иммуномодулирующим и противовирусным средством (код ATX - L03AX).

Действующим веществом анаферона детского (далее по тексту, - анаферон) являются сверхмалые дозы антител к гамма-интерферону (ИФН-у) человека. Анаферон производится по технологии, которая используется при производстве гомеопатических препаратов, что позволяет использовать действующее вещество в сверхмалых дозах, при условии сохранения высокой фармакологической активности препарата. Создание анаферона базируется на модифицирующем феномене сверхмалых доз антител, открытом профессором Эпштейном О.И. (1) Согласно данному феномену в отличие от классических иммунологических реакций, где антитела, связываясь с комплиментарным антигеном, подавляют его активность, сверхмалые дозы антител модифицируют активность антигена. При этом, в зависимости, от исходного состояния организма, сверхмалые дозы антител могут оказывать как «проантигенные», так и «антиантигенные» эффекты, то есть, выступают, как модуляторы.

Анаферон проявляет свои эффекты, через влияние на систему эндогенных интерферонов (ИФН) и на экспрессию функционально сопряженных с интерферонами интерлейкинов (ИЛ) - ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10. Так же, как и другие препараты, реализующие свои эффекты через систему ИФН (например, индукторы интерферонов), анаферон способствует выработке эндогенных ИФН-а и ИФН-у. Однако, во-первых, преобладающим у анаферона оказывается влияние именно на ИФН-у. Во-вторых, в отличие от других (классических) индукторов ИФН, повышающих все показатели ИФН статуса (уровень сывороточного ИФН, спонтанная продукция, стимулированная/ индуцированная продукция), анаферон, оказывает более выраженное влияние на индуцированную продукцию ИФН (2). Как показали доклинические испытания, анаферон активизирует функции Т-эффекторов и Т-хелперов, повышает функциональный резерв клеток, участвующих в иммунном ответе, увеличивает продукцию защитных антител и восстанавливает функциональную активность фагоцитов и NK клеток. Являясь индуктором смешанного ТЫ и Th2 - типа иммунного ответа, анаферон нормализует (модулирует) баланс Thl/Th2 активностей (1-4).

Основными показаниями к применению анаферона являются: профилактика и лечение гриппа, ОРВИ, вирусных инфекций верхних дыхательных путей (риниты, фарингиты, ларингиты, трахеобронхиты), герпетической и цитомегаловирусной инфекций, других острых и хронических вирусных инфекций; лечение вторичных иммунодефицитных состояний различной этиологии, в том числе возникающих в результате частых (рецидивирущих) заболеваний ОРВИ, гриппом, герпетической инфекцией; профилактика и лечение осложнений вирусных инфекций, в том числе и в составе комплексной терапии бактериальных инфекций.

Данная статья содержит краткий обзор основных клинических и иммунотропных эффектов анаферона, изученных в ходе многочисленных исследований эффективности и безопасности препарата в лечении и профилактике вирусных инфекций у детей. Стандартными схемами применения анаферона были: для профилактики - по 1 таблетке в день (на протяжении 3 месяцев), для лечения - по 1 таблетке в первые сутки - до 8 раз, в последующем- 3 раза в день (всего - 5-7 суток).

Анаферон наиболее широко исследован как средство неспецифической профилактики и лечения ОРВИ, в том числе, и гриппа (5 - 11).

По данным двухцентрового плацебо-контролируемого (двойной слепой метод) исследования профилактическое применение анаферона в группе общей численностью более 200 человек позволило уменьшить среднее число эпизодов ОРВИ в 2,3 раза по сравнению с группой плацебо (р<0,05) и сократить в 1,7-2 раза частоту бактериальных осложнений (2,4,5,10,11). Лечебное применение анаферона в группе из 120 детей обеспечило сокращение выраженности основных симптомов гриппа. Так, продолжительность гипертермии составила 2,3±0,13 дня против 3,7±0,12 дня в группе плацебо (р<0,05), продолжительность катаральных симптомов - 3,8±0,24 и 5,6±0,38 дня (основная и плацебо-группы, соответственно) р<0,05. Согласно вирусологическим данным анаферон оказался эффективным при ОРВИ, вызванных вирусами гриппа (А, В), парагриппа, RS-вируса, а также в случае микст инфекции (4, 5, 11).

Анаферон положительно влиял на показатели иммунной системы и ИФН-статуса. В результате профилактического применения препарата индуцированная продукция ИФН-а и ИФН-у возросла в 2,3 раза и в 1,2 раза, соответственно (р<0,01), вместе с тем, содержание ИФН-а и -у в сыворотке, спонтанная продукция ИФН остались практически на прежнем уровне (2). Это позволило сделать вывод о том, что профилактическая активность анаферона в отношении ОРВИ может быть обусловлена увеличением функциональных резервов лейкоцитов - повышением их способности к синтезу функционально активных ИФН-а и ИФН-у. (2, 4, 5).

При лечении гриппа анафероном, к моменту выздоровления доля детей с нормальным значением иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+) была в 2,2 раза выше по сравнению с группой плацебо, р<0,05 (2, 4, 11).

У детей, получавших анаферон для лечения ОРВИ, в том числе и гриппа, к пятому дню терапии значимо понизился титр сывороточного ИФН-а - с 13,3+2,3 до 8,8+1,4 (р<0,05), в группе плацебо достоверных изменений не было. Исследователи отметили тесную связь данных изменений с улучшением клинической картины больных детей и объяснили данную закономерность ускорением элиминации вируса из организма ребенка под влиянием анаферона (10). Вместе с тем, анаферон достоверно повышал способность лейкоцитов периферической крови вырабатывать ИФН в ответ на стимуляцию (индуцированная продукция), что отражает увеличение функциональных резервов системы ИФН. Так, после 5 дней лечения средние показатели стимулированной продукции ИФН-а в основной группе к концу лечения увеличились в 2,6 раза (с 81,5±19,8 до 211,1 ±35,0), а аналогичный показатель по ИФН-у - практически в 2 раза (с 30,7±2,2 до 60,2±8,4). В группе данные показатели снижались, что свидетельствовало об истощении системы ИФН (2,4,10,11).

Широкий спектр противовирусной активности анаферона обеспечил возможность применения препарата для лечения острых кишечных вирусных инфекций (ОКВИ). Эффективность анаферона в комплексной терапии ОКВИ, вызванных наиболее распространенными возбудителями (калици-, корона-, ротавирусы и др.) была оценена в ходе проведения 4 рандомизированных контролируемых клинических исследований. При этом работы, проведенные в отношении калицивирусной, ротавирусной инфекции и инфекций с сочетанным поражением респираторного и желудочно-кишечного трактов (коро-, аденовирусная инфекции), проводились в виде двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (12-15). Включение анаферона в стандартную терапию ОКВИ статистически значимо сокращало длительность основных симптомов заболевания: лихорадки, диареи и рвоты (12, 13). Так при лечебном применении анаферона продолжительность интоксикации и гипертермии в основной группе (n=100) сокращалась на 4 суток, катаральных симптомов (насморк, кашель) - на 2 суток, симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота, разжижение стула) - на 3 суток по сравнению с аналогичными показателями детей из группы плацебо-контроля (n=50) (12). Включение анаферона в терапию ротавирусной инфекции способствовало сокращению продолжительности основных симптомов: лихорадка - 2,3±0,12 и 3,6±0,11; боли в животе - 1,6±0,2 и 2,8±0,2; диарея - 2,9±0,1 и 4,1±0,5 в основной группе и группе плацебо, соответственно, р<0,05 (13).

Клинические эффекты от лечебного применения анаферона у детей, больных ОКВИ сопровождались и отчетливыми иммунологическими изменениями. В основной группе, по сравнению с группой плацебо, быстрее нормализовался иммунорегуляторный индекс, увеличивалась исходно сниженная продукция IgA и IgM. Показатели сывороточных ИФН-а и -у, а также показатели их стимулированной продукции демонстрировали сходную динамику с аналогичными изменениями при ОРВИ, однако, скорость снижения сывороточных ИФН была несколько меньшей, что отражает особенности инфекционного процесса данной этиологии (12, 13).

Опыт применения анаферона для лечения инфекций, не относящихся к ОРВИ и ОКВИ, был получен в Екатеринбурге. Данная работа была посвящена оценке эффективности анаферона в комплексной терапии инфекционного мононуклеоза (16, 17). Следует отметить, что вирус Эпштейн-Барра помимо клеток эпителия верхних дыхательных путей, пищеварительного тракта и нейтрофилов периферической крови, избирательно поражает В-лимфоциты (17). Развивающиеся в результате данной инфекции изменения противоинфекционной защиты носят комплексный характер и касаются как клеточного, так и гуморального звена иммунитета, что отражает суть инфекционного мононуклеоза (ИМ) как болезни иммунной системы (17). Использование анаферона в терапии ИМ приводило к сокращению продолжительности основных симптомов: у детей основной группы лихорадка продолжалась 2,2±0,18 дня, ангина - 2,8±0,23 дня. В контрольной группе лихорадка сохранялась 5,1 ±0,15 дней, ангина - 4,1±0,16 дня, р<0,05 (16). Влияние анаферона на иммунную систему проявлялось в виде нормализации соотношения ИФН-у и ИЛ4 в сыворотке. Авторы работы сделали вывод о том, что анаферон способствует переключению иммунного ответа у детей с инфекционным мононуклеозом с гуморального на клеточно-опосредованный вариант (17).

Ряд исследований посвящен применению анаферона для профилактики и лечения ОРВИ у детей из групп риска по заболеваемости (дети с аллергией и часто болеющие дети, ЧБД).

Первое направление наиболее полно представлено опытом применения анаферона у детей, страдающих бронхиальной астмой (БА). Данной категории пациентов свойственны нарушения иммунного ответа, развивающегося с преобладанием Th-2- пути, характеризующегося повышенной выработкой IgE и снижением синтеза ИФН-у. При этом, ОРВИ, а также персистенция патогенных вирусов в рото- и носоглотке способствуют провоцированию и обострению атопической нозологии.

Изучение эффективности анаферона у данной категории детей было проведено в ходе 4 контролируемых клинических испытаний (18-20). По данным двойного слепого плацебо-конторолируемого исследования было показано, что в группе детей, получавших анаферон, среднее число ОРВИ было в 2,3, а число обострений БА - в 2,5 раза меньше, чем в группе плацебо, р<0,05. (18). Согласно данным других авторов, анаферон уменьшал частоту обострения БА в 3,8 раза, аллергического ринита - в 2 раза, атопического дерматита - в 3,2 раза (19).

Влияние анаферона на систему цитокинов детей с БА характеризовалось увеличением стимулированных показателей ИФН. В группе детей, получавших анаферон, в 4 раза сократилась доля пациентов с исходно сниженными показателями стимулированной продукции ИФН-у (с 59% до 17%) и увеличилась доля детей с нормальным уровнем продукции ИФН-у (с 29% до 56%), р=0,04 (18). Согласно данным Кондюриной Е.Г. с соавт, у детей с БА, получавших анаферон для профилактики ОРВИ, на фоне сокращения частоты инфекций и снижения частоты обострений БА, сывороточный IFN-y возрастал в 1,75 раза (р<0,05), в то время, как в группе плацебо-контроля значимых изменений не наблюдалось. Уровень ИЛ-4 в данном исследовании снижался в основной группе, и повышался - в плацебо-группе. Соотношение содержания в сыворотке ИЛ4 и ИФН-у в основной группе приближалось к нормальному, в то время, как в группе контроля - сохранялось на уровне. Исследователи сделали вывод о том, что анаферон оказывал модулирующее влияние на иммунную систему, повышая продукцию ИФН-у, что снижало уровень Th2 активации. Именно это влияние обеспечивало не только профилактику ОРВИ, но и улучшало контроль БА, особенно у детей раннего возраста при нетяжелом течении заболевания (19, 20).

Данная оценка совпала с данными исследователей из НИИ Гриппа РАМН, отмечавших тенденцию к снижению уровня IgE в сыворотке детей с гриппом, получавших лечение анафероном, в то время, как в группе плацебо отмечался отчетливый рост данного показателя (4, 11).

Оценка эффективности применения анаферона для профилактики и лечении ОРВИ среди ЧБД, а также для их реабилитации была дана в ходе 6 контролируемых клинических исследований, в ряде случаев проводившихся с плацебо-контролем (21-25). В целом, результаты применения анаферона у данной категории больных совпадают с результатами, полученными у детей, не входящих в группу ЧБД. Влияние анаферона на механизмы противоинфекционной защиты данной категории детей проявлялось как на уровне местного иммунитета, так и на системном уровне. В результате приема препарата статистически значимо (по сравнению с контрольной группой и исходными показателями в основной группе) повышались активность лизоцима и уровни содержания IgA и slgA на слизистой носоглотки, улучшались показатели назоцитограмм: отмечалась нормализация клеточного состава эпителия слизистой носа, уменьшалась степень деструкции эпителия (22,23). Системные иммунотропные анаферона эффекты проявлялись достоверным повышением содержания IgA и IgG в сыворотке крови у детей основной группы: 1,2±0,03 г/л (р<0,01) и 12,4±0,7 г/л (р<0,02) по сравнению с исходными показателями (0,5±0,05 г/л для IgA, и 7,2±0,8 г/л для IgG) (22). Анаферон оказывал влияния на биоценоз носоглотки. Так, выявляемость Staphylococus aureus в мазках из зева снизилась в 1,5 раза, из носа более чем в 3 раза (р<0,05). Положительные мазки из зева на гемолитический стрептококк выявлялись в 6 раз реже (р<0,01), из носа данный возбудитель при повторном исследовании не был выявлен ни у одного ребенка опытной группы, р<0,001 (23, 45).

Таким образом, можно резюмировать приведенные выше данные. Анаферон, в первую очередь, модулирует систему эндогенных интерферонов. При лечебном применении анаферона при ОРВИ и ОКВИ к моменту выздоровления происходит нормализация титров сывороточного ИФН, и его спонтанной продукции (высокий уровень данных показателей свидетельствует об активности инфекционного процесса), и повышение функциональных резервов системы ИФН в виде увеличения индуцированной продукции функционально активных ИФН-а и ИФН-у в 2-2,6 раза. На фоне профилактических курсов препарата также отмечается увеличение индуцированных показателей ИФН-а и ИФН-у. У детей с атопическими заболеваниями при приеме анаферона отмечается тенденция к нормализации соотношения ИФН-у и ИЛ4, что объясняется переключением иммунного ответа с Th2 на ТЫ тип. Аналогичные эффекты анаферона получены при лечении ИМ. Анаферон нормализует субпопуляционный состав клеток иммунной системы (иммунорегуляторный индекс). На фоне профилактического применения и при проведении реабилитационных курсов у ЧБД и детей с атопией, анаферон обеспечивает повышение уровня IgA и IgM и снижение продукции IgE в сыворотке, а также влияет на состояние местных факторов проивоинфекционной защиты: повышает активность лизоцима, увеличивает уровень IgA и SlgA в носо- и ротоглотке. Наконец, анаферон уменьшает персистенцию вирусов и условно-патогенной флоры на слизистых верхних дыхательных путей.

В завершении можно отметить, что шестилетний период активного исследования и использования анаферона не только подтвердил высокую безопасность и клиническую эффективность данного препарата, но и очертил спектр его иммунологических эффектов, что делает его применение обоснованным и понятным для широкого круга специалистов: педиатров, инфекционистов, аллергологов и ЛОР-врачей.

Список литературы
1. Эпштейн О.И., Штарк М.Б., и др. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. М.: Изд. РАМН, 2005. 225 с.
2. Учайкин В.Ф., Эпштейн О.И., и др. Анаферон детский. Отечественный иммунокорректор с противовирусной активностью. Пособие для врачей-педиатров, инфекционистов. Под ред. В.Ф. Учайкина. М. 2003. 31с.
3. Мартюшев-Поклад А.В. Механизмы противовирусных и иммуномо-дулирующих эффектов сверхмалых доз антител к гамма-интерферону. Дисс... канд. мед. наук. Томск, 2003, 119 с.
4. Осидак Л.В., и др. Анаферон детский. Новое средство в терапии и профилактике ОРЗ у детей. Методическое пособие для врачей. Санкт-Петербург. 2003.
5. Образцова Е.В., Осидак Л.В. и др. Эффективность препарата «Анаферон детский» в профилактике острых респираторных инфекций у детей раннего возраста. Детские инфекции. 2003. №2. С. 44-48.
6. Казюкова Т.В., Самсыгина Г.А., и др. Клиническая активность профилактического действия Анаферона у детей раннего возраста из различного социального окружения. Педиатрия. 2004. №6. С.42-47.
7. Петров В.А. и др. Современные аспекты профилактики острых респираторных инфекций у детей. Медлайн экспресс. 2005. №3 (179). С.16-18.
8. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Бурцева Е.И. и др. Оптимизация профилактики и лечения вирусных инфекций у детей. Поликлиника. 2007.№2.С.8-11.
9. Гаращенко Т.Н., и др. Оценка эффективности Анаферона детского в неспецифической профилактике ОРВИ у школьников младших классов. Лечащий врач. 2006. №2 С.87-88.
10. Кладова О.В., и др. Лечение острых респираторных заболеваний со сте-нозирующим ларинготрахеобронхитом Анафероном детским. Детские инфекции. 2002. №1. С.44-46.
11. Афанасьева О.И., Осидак Л.В., и др. Результаты изучения лечебной эффективности препарата "Анаферон детский" при гриппе у детей. Детские инфекции. 2003. №2, С.48-53.
12. Дондурей Е.А., Осидак Л.В., и др. Эффективность Анаферона детского при смешанных инфекциях у детей. Детские инфекции. 2006. №1. С.55-60.
13. Тихомирова О.В., и др. Место противовирусной терапии в лечении острых кишечных инфекций у детей. Детские инфекции. 2008. №4 С.51-55.
14. Филиппова Г.М., и др. Применение Анаферона детского в комплексной терапии острых вирусно-бактериальных кишечных инфекций у детей. Инфекционные болезни. 2008. Т. 6. №1 С.65-68.
15. Симованьян Э.Н., Тимченко В.Н. и др. Иммуноориентированная терапия при инфекционных заболеваниях в педиатрии. Поликлиника. 2007. №1. С.58-61.
16. Фомин В.В., и др. Патогенетическое обоснование иммунокоррегиру-ющей терапии при инфекционном мононуклеозе у детей. Детские инфекции. 2006. №3. С.23-26.
17. Фомин В.В., Удилова Е.Е. О возможных механизмах гиперчувствительности немедленного типа при инфекционном мононуклеозе у детей. Уральский медицинский журнал.2007. №3(31). С.14-20.
18. Кондратьева Е.И., Шемякина Т.А., и др. Неспецифическая профилактика острых респираторных заболеваний у детей с бронхиальной астмой. Педиатрия. 2007. №2. С. 76-79.
19. Коровина Н.А., Ревякина В.А. и др. Новые аспекты применения им-муномодулирующей терапии у пациентов из групп риска. Поликлиника. 2007. №6. С. 95-98.
20. Кондюрина Е.Г., и др. Профилактика респираторных инфекций при бронхиальной астме у детей в возрасте от года до 5 лет. Педиатрия. 2006. №5. С. 72-77.
21. Кондюрина Е.Г., и др. Профилактика острых респираторных инфекций у детей с атопией. Сибирский Консилиум. 2007. №1. С.49-53.
22. Логвиненко Ю.И., Кондратьева Е.И., и др. Влияние Анаферона детского на местные факторы защиты у часто болеющих детей. Детские инфекции. 2006. №4 С.26-30.
23. Перевощикова Н.К., и др. Анаферон детский в программе реабилитации детей, часто болеющих ОРВИ на фоне патологии лимфоглоточного кольца. Педиатрия. 2006. №6. С.65-69.
24. Куприна Н.П., Кокорева СП., и др. Клинико-лабораторная эффективность применения «Анаферона детского» в комплексной терапии часто болеющих детей. Детские болезни. 2005. №3. С.54-58.
25. Самсыгина Г.А. Анаферон детский: результаты 5-летнего опыта применения для профилактики и терапии вирусных инфекций у детей. Педиатрия. 2008. №6. С. 121-129.