Опубликовано в :
Наркология. -- 2006. - №6. -- С.42-45

Оценка эффективности применения препарата Пропротен-100 в постабстинентном периоде у больных алкоголизмом с тревожно-депрессивными расстройствами.

Ю.А. Шуляк
В.Г. Иутин

Введение

Распространенность тревожных и депрессивных симптомов в рамках алкогольной зависимости в период острых абстинентных расстройств достаточно высокая. Но особенно актуальной тревога и депрессия становится в постабстинентный период и на стадии формирования терапевтической ремиссии. Задержка с назначением анксиолитиков и антидепрессантов или неадекватное их назначение (низкие дозы, кратковременность терапии), часто ведет к обострению патологического влечения к алкоголю и ранним рецидивам. С другой стороны повышение суточных дозировок может приводить к появлению различных побочных эффектов, характерных для этой группы психотропных препаратов. Поэтому разработка и внедрение в практику новых лекарственных средств, обладающих противотревожными и антидепрессивными свойствами, является актуальной задачей наркологии. В проведенном мультицентровом сравнительном клиническом исследовании отечественного препарата Пропротен-100 была выявлена его эффективность в купировании алкогольного абстинентного синдрома (ААС) различной степени тяжести в качестве монотерапии и в сочетании с традиционно применяемыми лекарственными средствами (Александрова Н.В., Гофман А.Г., Крылов Е.Н.2002, Валентик Ю.В., Савченко Л.М. 2000, Штарк М.Б., Эпштейн О.И., Воробьева Т.М. 2002). Авторы отмечали его положительную активность как в отношении соматовегетативной, так и психопатологической симптоматики в структуре ААС. В состав препарата входят приготовленные по методике потенцирования сверхмалые дозы антител к мозгоспецифическому белку 5 - 100, являющимся одним из основных регуляторов интегративной деятельности головного мозга. Экспериментальные данные подтверждают нормализующее влияние Пропротена-100 на уровень моноаминов в различных отделах головного мозга на модели алкогольной абстиненции, доказывают его анксиолитическую и антидепрессивную активность сравнимую соответственно с диазепамом и амитриптилином (Воронина Т.А., Эпштейн О.И., Молодавкина Г.М. Сергеева С.А.2003).

Задачей нашего исследования было изучение эффективности, переносимости и безопасности препарата Пропротен-100 при лечении тревожно-депрессивных состояний в постабстинентный период и на этапе формирования терапевтической ремиссии, определение показания для различных групп больных с различным патохарактерологическим статусом, выявление побочных эффектов Пропротена-100.

Материал и методы исследования

Исследование было открытым, контролируемым, сравнительным со статистической полученных результатов. В исследование включались пациенты (мужчины и женщины) в возрасте 20-60 лет с диагнозом алкоголизм 2 стадии после купирования алкогольного абстинентного синдрома (через 5-7 дней после употребления алкоголя) с тревожными и депрессивными расстройствами различной степени выраженности, без иных отчетливых психических расстройств, без декомпенсации сопутствующих соматических заболеваний.

В исследование были включены 72 больных, которые проходили стационарное лечение в отделениях Городской клинической наркологической больницы №17 г. Москвы. Все больные были разделены на две группы, рандомизированные по возрастным, социально-демографическим и клиническим показателям. В первой (основной) группе (36 человек) больные принимали Пропротен-100, во второй (контрольной) группе (36 человек) больным назначалось сочетанная терапия анксиолитиками и антидепрессантами.

Таблица № 1
Характеристика больных по возрастным и анамнестическим показателям (средние значения и диапазон индивидуальных отклонений)

Возраст и данные анамнеза	Пропротен-100	Анксиолитики и антидепресанты
Возраст больных (годы)	41,8±1,74 (20-59)	43,0±1,55 (22-60)
Длительность периода злоупотребления алкоголем	19,9±1,84 (3-34)	21,5±1,2 (6-42)
Длительность заболевания (годы)	11,4±1,48 (3-28)	12,8±1,19 (2-27)
Продолжительность последнего запоя (дни)	8,5±1,66 (2-30)	7,9±1,0 (3-20)
Число больных в группе	36	36

Как следует из таблицы № 1, существенной разницы усредненных возрастных и анамнестических показателей в сравниваемых группах больных выявлено не было. Возраст больных составлял от 20 до 60 лет, средний возраст в основной группе - 41,8±1,74 года, в контрольной - 43,0±1,55 года.

Диагностика осевых синдромов зависимости проводилась по МКБ-10. Несколько короче у больных в основной группе был период злоупотребления алкоголем. Длительность заболевания в представленной выборке варьировала от 3 до 28 лет, средняя длительность - 11,4±1,48 лет в основной и 12,8±1,19 в контрольной группах.

Соответственно критериям включения, выборка была представлена больными со средней (II) стадией алкогольной зависимости. Об этом свидетельствовали: генерализованное патологическое влечение к алкоголю, утрата количественного и ситуационного контроля, плато толерантности к алкоголю, которое составляло у большинства больных на момент обследования от 0,5-0,7 до 1,0 л водки в сутки, развернутый алкогольный абстинентный синдром (ААС).

По темпу формирования алкоголизма больные распределились следующим образом: низкий - у 12 больных, средний - у 52, высокий темп - у 8.

У 34 больных основной группы и у 24 больных контрольной, наследственность была отягощена алкоголизмом у ближайших родственников. У больных имелись соматические хронические заболевания, обусловленные длительной интоксикацией алкоголем (вне обострения). При обследовании основной группы у 12 больных был выявлены признаки токсического поражения печени, у 6 больных в каждой группе - язвенная болезнь, хронический холецистит и кардиосклероз. У больных, получавших традиционную терапию психотропными препаратами, токсический гепатит выявлялся в 16 случаях, в 4 случаях была выявлена гипертоническая болезнь. У 8 больных в основной группе и 10 - в контрольной выявлялись признаки энцефалопатии (по заключению невропатолога).

Отрицательные социальные последствия характеризовались нарушением семейных отношений и снижением профессиональных навыков.

Алкогольный абстинентный синдром (ААС) протекал с типичными для него соматовегетативными и психопатологическими расстройствами, степень его тяжести была различной: легкая степень у - 10 больных , средняя у - 46; тяжелая у - 16.

Из аффективных расстройств преобладали пониженное настроение, тревога, дисфория, внутренняя напряженность, чувство вины, также отмечались нарушения сна с кошмарными сновидениями. Из неврологических расстройств отмечались тремор рук и всего тела, глазодвигательные расстройства, нарушения координации движений, шаткая походка, нарушения при выполнении пальценосовой пробы, неустойчивость в позе Ромберга. Вегетативные нарушения: бледность либо гиперемия лица, жажда, общий тремор, диспепсические нарушения, колебания АД, тахикардия. Длительность абстинентного синдрома составляла от 5-7 до 9-10 дней.

В постабстинентном состоянии часто наблюдались депрессивная (субдепрессивная) симптоматика с отчетливой астенией, сохранялись: сниженный фон настроения, тревожность, раздражительность, дисфория. Патологическое влечение к алкоголю (ПВА) отмечалось на обсессивном уроне. У небольшой части больных обнаруживалась склонность к формированию затяжных астено-депрессивных состояний, когда достаточно длительное время (1,5-2 месяца) сохранялись пониженное настроение, вялость, адинамия, истощаемость, снижение работоспособности и памяти.

Основными методами исследования являлись клинике-психопатологический, статистический. При оценке терапевтической эффективности препарата использовались специально разработанные в отделении клинической психофармакологии ННЦ наркологии МЗ РФ шкалы соматовегетативных проявлений в абстинентном синдроме и постабстинентном состоянии; психопатологических расстройств в абстинентном синдроме и постабстинентном состоянии; а также шкала общего клинического впечатления.

Лечение ААС в двух группах было комплексным, стандартизированным. Дифференцированность применяемых медикаментозных средств полностью определялась тяжестью проявлений болезни. В ААС (первые 3-5 дней лечения) при легкой степени тяжести применялись лишь инфузионная терапия в объеме 400-800 мл (≈10-30 мл на 1 кг массы тела), витамины В1, В6, С, РР, тиосульфат магния, хлорид калия, при средней и тяжелой степени выраженности абстинентных расстройств в терапевтические схемы добавлялись антиконвульсанты (финлепсин до 200-400 мг в сутки), транквилизаторы (феназепам 4 мг в сутки), бензодиазепины (реланиум 20-40 мг/сутки). Всем больным назначалась общеукрепляющее и симптоматическое лечение.

В постабстинентном состоянии в зависимости от выраженности аффективных расстройств, связанных с ПВА, в терапевтические программы включались антидепрессанты (леривон 60-90 мг в сутки, коаксил 37,5 мг в сутки и пр.).

Исследование проводилось в 2 этапа. На первом этапе, наряду с терапией, проводимой в соответствии со стандартами оказания помощи наркологическим больным, пропротен-100 назначался в основной группе с первого дня развития алкогольного абстинентного синдрома по следующей схеме: перорально по 1 таблетке первые 2 часа - через каждые 30 минут, а затем 4 раза в день. На этапе формирования ремиссии - по 1 таблетке 2 раза в день, или доза увеличивалась в зависимости от состояния. Длительность первого этапа 28-30 дней.

В дальнейшем на втором этапе исследования (этапе формирования ремиссии) после выписки из стационара больные основной группы продолжали принимать пропротен-100, тогда как в контрольной группе психофармакотерапия проводилась только при обострении патологического влечения к алкоголю.

На этом же этапе проводилась оценка его терапевтического действия при длительном приеме.

На всем протяжении клинического исследования пациентам основной и контрольной групп проводилась индивидуальная рациональная психотерапия. Длительность второго этапа 60 дней. Общая длительность лечения составила 90 дней (12 недель).

Обследование больных осуществлялось в день поступления до начала терапии, затем в течение первых суток каждые 4 часа; в дальнейшем - на 3, 10, 30, 60 и 90 дни. Для оценки выраженности и динамики тревожных и депрессивных симптомов в структуре ААС и ПВА использовали Индивидуальную карту больного. В карту включены ведущие психопатологические симптомы: тревога, гипотимия и депрессия, дисфория, астения, апатия, нарушения сна, влечение к алкоголю.

Результаты исследования

В группе больных, принимавших терапию феназепамом, леривоном, коаксилом исходная средняя суммарная выраженность психопатологических симптомов ААС была сравнима с суммой симптомов в группе больных, лечившихся Пропротеном-100.

Динамика редукции тревожных и депрессивных расстройств в период ААС отражена в табл.2

Таблица. 2
Продолжительность (дни) психопатологических симптомов ААС у больных, принимавших психотропную терапию и Пропротен-100

Психопатологические симптомы ААС	Больные, принимавшие Пропртоен-100	Больные, принимавшие психотропные ср-ва
Тревога	3, 8±0,23	4,2±0,19
Гипотимия	5,7±0,42	б,5±0,3
Астения	5,7±0,23	7,5±0,16
Дисфория	5,8±0,41	4,3±0,22
Диссомния	4,8±0,75	3,1±0,18
Влечение к алкоголю	2,5±0,15	3,0±0,54

Как следует из таблицы 2, в обеих группах в первую очередь редукция тревожной и эмоциональной напряженности происходила практически с одинаковой скоростью в обеих группах и заметные результаты отмечались уже к 3-му дню терапии. Несколько медленнее улучшалось настроение и восстанавливался сон. У больных с выраженными диссомническими расстройствами в первые дни необходимо было дополнительное назначение бензодиазепиновых препаратов или снотворных (ивадал, имован). Более длительным оставались дисфорический компонент ААС и астения, при этом Пропротен-100 у больных основной группы оказывал значительно более выраженный рединамизирующий антиастенический эффект. Напротив, у пациентов, принимавших феназепам, леривон и коаксил, на фоне редукции симптомов ААС и снижения влечения к алкоголю, возникали моторная и идеаторная заторможенность, утренняя сонливость. У больных со злобно-агрессивным поведением монотерапия Пропротеном -100 оказывала мягкое успокаивающее, но недостаточно выраженное действие, возникала необходимость назначения корректоров поведения (неулептила, фенотиазина). Особо необходимо отметить влияние Пропротена-100 на патологическое влечение к алкоголю. В группе, принимавшей этот препарат, по шкалам клинического наблюдения, интенсивность влечения была значительно меньше. Сами больные отмечали, что после каждого приема Пропротена-100 спустя 20 -30 минут уменьшалось и дезактуализировалось влечение к спиртному, исчезали неприятные тревожные переживания.

Полученные результаты по изучению эффективности препарата Пропротен-100 при купировании симптомов ААС в остром периоде в целом соответствуют данным ранее проведенных исследований.

В постабстинентном периоде на этапе формирования терапевтической ремиссии эффективность монотерапии Пропротеном-100 оценивалась в сравнении с эффективностью назначаемых анксиолитиков и антидепрессантов: феназепама, леривона и коаксила в период актуализации ПВА и обострении аффективных расстройств. После купирования основных проявлений ААС у 30% больных сохранялось влечение к алкоголю, а у более чем 80% больных выявлялись не резко выраженные субдепрессивные расстройства, редко сочетающиеся с влечением к алкоголю.

Как следует из таблицы 3., чаще всего отмечались астено-гипотимические расстройства с общей слабостью, повышенной утомляемостью и пониженным фоном настроения (около 30% больных), а также субдепрессивные расстройства (25% больных). Несколько реже отмечались тревожно-гипотимные и (субдепрессивные расстройства с дисфорической окраской).

Таблица 3
Динамика депрессивных расстройств и влечения к алкоголю у больных, получавших Пропротен-100 и традиционную терапию

Симптомы (сумма баллов)	Исходное состояние (после купирования ААС) (Σ баллов)		Конец первого месяца (Σ баллов)		Конец второго месяца (Σ баллов)		Конец третьего месяца (Σ баллов)
	Пропротен-100	традиц. терапия	Пропротен-100	традиц. терапия	Пропротен-100	традиц. терапия	Пропротен-100	традиц. терапия
Астения	25	23	12	18	б	15	3	8
Апатия	10	12	8	10	6	7	2	5
Гипотимия	15	17	7	12	3	6	1	3
Тревога	8	7	4	5	2	5	2	3
Дисфория	12	13	10	12	8	12	4	10
Влечение к алкоголю	18	16	12	14	6	10	2	7

В процессе терапии Пропротеном-100 обратная динамика различных по структуре субдепрессивных расстройств была неравномерной. Значительно быстрее рудуцировались астено-гипотимные и тревожные проявления. У больных с преобладанием астении рединамизирующий эффект Пропротена-100 был наиболее заметен уже к концу второй недели пребывания больного в стационаре, а после выписки они быстрее реадаптировались к физическим и психическим нагрузкам. В группе сравнения астения проявлялась быстрой утомляемостью, различными соматическими жалобами. Апатия у большинства больных сочеталась с гипотимией и, как правило, эти симптомы претерпевали обратную динамику в одинаковом темпе. Умеренный стимулирующий эффект Пропротена-100 у больных в основной группе оставался устойчивым на протяжении всего срока наблюдения и не влиял на качество сна. Тревога в структуре патологического влечения к алкоголю на этапе формирования ремиссии была более устойчивой у больных, не получавших лечение Пропротеном-100, более того обострение тревожно-гипотимических симптомов приводило к алкогольному "срыву". Следует отметить, что возникновение тревоги у больных основной группы приводило к необходимости увеличивать частоту приемов Пропротена-100 до 5-6 таблеток в день. На фоне поддерживающего лечения Пропротеном-100 влечение к алкоголю, проявлявшееся в виде навязчивых воспоминаний и мыслей о возможности умеренного употребления алкоголя, было непостоянным. Только в двух случаях оно сохранялось в течение всего периода наблюдения.

Число больных, высокочувствительных к терапии Пропротеном-100, уже к концу первого месяца терапии превысило треть обследованных, а к концу второго месяца достигло 85%, что подтверждает его эффективность.

Несмотря на значительную отягощенность алкоголизма соматическими заболеваниями исследуемой группы больных, при продолжительном применении Пропротена-100 в дозировке 1-2 таблетки в сутки не было отмечено каких - либо побочных эффектов.

Таким образом, проведенная апробация препарата Пропротен-100 и сравнение его эффективности с традиционно применяемой терапией транквилизаторами и антидепрессантами подтверждает его противотревожные и антидепрессивные свойства. Эта фармакологическая активность препарата была наиболее заметна в период постабстинентных расстройств и формирования ремиссии. Влияние на психопатологическую симптоматику (гипотимию, апатию, астению) в структуре патологического влечения к алкоголю становилось наиболее выраженным к 10-12 дню приема препарата. Отмечена его переносимость и безопасность в отношении возможности развития привыкания и осложнений. К положительным свойствам Пропротена-100 следует отнести его рединамизирующий эффект, который особенно важно учитывать при формировании затяжных астенических, астенодепрессивных состояний. Влияние на патологическое влечение к алкоголю становится устойчивым и клинически отчетливым при длительном приеме препарата (1-2 месяца).

При применении Пропротена-100 не отмечено каких-либо побочных эффектов и осложнений, что дает преимущества перед традиционными методами лечения при формировании ремиссии и способствует сохранению социальной и трудовой активности в период лечения.

Высокая безопасность Пропротена-100 позволяет использовать его больным с наличием сопутствующей соматической патологии, у которых риск развития побочных эффектов особенно высок и пожилыми пациентами.

Рекомендованные схемы применения: в период острых абстинентных расстройств по 1 таблетке первые 2 часа - через каждые 30 минут, а затем 4 раза в день. На этапе становления ремиссии - 1-2 таблетки в день. В период обострения патологического влечения к алкоголю рекомендуется увеличивать частоту приема препарата до 5-6 в день.