Опубликовано в :
Ежемесячный научно-практический журнал «Наркология». -- М. - No3. -- 2002. -- С.9-12

Опыт применения препарата Пропротен-100 для лечения алкогольного абстинентного синдрома.

Штарк М.Б., Эпштейн О.И., Воробьева Т.М.
НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН (Новосибирск)
Украинский научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной неврологии и психиатрии (Харьков)
НПФ “Материа Медика Холдинг” (Москва)

Препарат пропротен-100, содержащий потенцированные антитела к мозгоспецифическому белку S-100, проявляет анксиолитическую, седативную, гипногенную и вегетостабилизирующую активность в отношении алкогольного абстинентного синдрома. Применение пропротена-100 совместно с дезинтоксикационными и психотропными средствами позволяет значительно уменьшить дозировку и побочные эффекты последних.

В наркологической практике жизненно актуальна проблема поиска новых эффективных средств и методов лечения больных с зависимостью от алкоголя и наркотиков. Существующие психофармакологические средства обладают рядом серьезных недостатков: узким спектром терапевтической активности или кратковременным действием, нередко — наркогенностью, т.е. тенденцией оказывать заместительный эффект с последующим формированием новой устойчивой зависимости; наконец, различными побочными действиями, включающими токсические эффекты, аллергенность. В то же время многие импортные препараты отличаются высокой ценой. Поэтому внимание исследователей направлено на создание препаратов, воздействующих на патогенетические механизмы аддиктивных состояний, стимулирующих адаптивные возможности организма больных и, в то же время, лишенных вышеуказанных недостатков. (6,8).

Изначально привлекательно в этом аспекте выглядят потенцированные средства в исчезающе малых дозах, приготовленные по принятой в гомеопатии технологии, не вызывающие развития привыкания и пристрастия, обладающие рядом особых позитивных свойств, перспективные в экологическом и экономическом отношениях.

Выбор моноспецифической антисыворотки (АS-100) к мозгоспецифическому белку (МСБ) S-100 как предмета исследования в качестве лекарственного средства (Пропротен-100) был обусловлен рядом предпосылок:

1. В отличие от нейропептидов, группа мозгоспецифических белков в терапевтических целях практически не используется, хотя нейробиологические особенности МСБ и антител к ним достаточно хорошо известны. Наиболее изученным на сегодняшний день является как раз антиген S-100, не имеющий видовой специфичности, присутствующий у животных различных таксономических групп, принимающий участие в реализации фундаментальных функций нейронных систем — таких, как генерация и проведение нервного импульса, синаптическая передача (3,11); на системном уровне S-100 и антитела к нему модифицируют интегративную деятельность ЦНС (9).
2. Базовый характер функций, определенный для S-100 исследованиями последних 20 лет (3,10,11) позволяет отнести его к классу протеинов, непосредственно включенных в локальную синаптическую деятельность нейронной сети гиппокампа, роль которого и в формировании алкогольной зависимости, и в генезе абстинентного синдрома хорошо известна.

   Имеются сведения об участии S-100 в патогенезе алкоголизма: повышение его уровня коррелирует со злокачественным течением алкогольной энцефалопатии; практически у 100% больных алкоголизмом обнаружена гиперчувствительность — немедленного и замедленного типа — к S-100 (12). Постоянное же присутствие антител к антигену S-100 в крови и спинномозговой жидкости рассматривается в качестве благоприятного диагностического критерия при алкогольной зависимости (1,5), в особенности при нарастании титра антител и дальнейшем быстром его снижении при абстинентном синдроме (16).

3. Принципиальным моментом для выбора антител к S-100 в качестве лекарственного средства является принадлежность этого мозгоспецифического белка (антигена) к классу Са-связывающих и, в свою очередь, участие Са2+ в патогенезе основных центральных патологических феноменов. Известно, что все эффекты Са2+ реализуются через Са-связывающие белки. Поэтому “идеальным” лекарственным средством при многих патологиях, в том числе церебральных, были бы ингибиторы Са-связывающих белков. Избирательными ингибиторами в этом случае являются антитела к Са-связывающим протеинам (11).
4. В последние 15 лет накоплены данные, свидетельствующие о том, что в здоровом организме в очень малых концентрациях присутствуют разнообразные антитела к различным эндогенным регуляторам, изменяющие активность последних. Антитела чаще подавляют функции регулятора, но в ряде случаев (гормон роста, инсулин, ангиотензин II) стабилизируют их. Показана ферментативная активность антител (17); сформулирована гипотеза об антителах как регуляторах физиологических функций (2). Все это дает основание предполагать наличие регуляторных свойств антител к S-100 даже в гомеопатических дозах.

Нами были проведены исследования действия потенцированных средств на моделях острой и хронической интоксикации психоактивными препаратами (13). Полученные данные показали: потенцированная антисыворотка к S-100 (пAS-100) угнетает реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса, что свидетельствует о подавлении системы положительного эмоционального подкрепления. Введение пAS-100 животным, находящимся в состоянии алкогольной абстиненции вызывает подавление пачечной активности нейронов гиппокампа, т.е. оказывает тормозное влияние на механизмы формирования зависимости. пAS-100 влияет на функциональную активность изолированных нейронов, выражающуюся в деполяризации мембраны, увеличении скорости нарастания потенциала действия, инактивации ионных каналов (12). Введение пAS-100 алкоголизированным в течение 3-х месяцев крысам сопровождается повышением содержания циркулирующих иммунокомплексов и эозинофильных гранулоцитов в сыворотке крови, коррелирующих с уменьшением потребления алкоголя (13, 14, 15).

Таким образом с учетом вышесказанного представлялось перспективным изучение нейрофармакологических особенностей действия потенцированных антител к S-100 (препарата Пропротен-100) в качестве лекарственного средства в клинической наркологии у больных с алкогольным абстинентным синдромом.

Материалы и методы исследования

Клинические испытания препарата Пропротен-100 проводились в Российской медицинской академии последипломного образования (РМАПО), НИИ психиатрии МЗ РФ, Российском Государственном Медицинском Университете (РГМУ). В соответствии с программой выполнено двойное слепое, с применением плацебо, рандомизированное исследование. Данные анамнеза и обследования больных, а также результаты клинического испытания Пропротена-100 заносились в “Карту клинических испытаний”. Обработка данных проводилась с использованием критерия Стьюдента. В исследование включались больные со II (развернутой) и II-III стадиями алкоголизма с абстинентным синдромом средней и тяжелой степени тяжести, в возрасте 20-60 лет. Из исследования исключались больные с недавно перенесенными алкогольными психозами и сопутствующими психическими расстройствами, аллергическими реакциями, клинически выраженной энцефалопатией, гипертонической болезнью и высокими показателями АД, хроническими соматическими заболеваниями в стадии обострения

Всего в исследование было включено 180 больных алкоголизмом II и II-III стадии; средним возрастом 42±6 года; длительность существования зависимости от алкоголя в среднем 18±5 лет. Средняя тяжесть алкогольного абстинентного синдрома (ААС) оценивалась по усредненной сумме баллов 8 основных симптомов ААС. Пропротен-100 назначался группе больных из 90 человек, группу больных, в которой применялось плацебо, также составили 90 человек.

Способ применения и дозы Пропротена-100

Лечение Пропротеном –100 начиналось на первые сутки после отмены алкоголя. Препарат назначался перорально по 1 таблетке, первые 2 часа — через каждые 30 минут, а затем в течение 3-х - 6-ти часов — ежечасно за исключением дневного либо ночного сна. В дальнейшем больные получали препарат 3 раза в день в течение нескольких дней в зависимости от состояния.

Изначально все больные принимали Пропротен-100 в качестве монотерапии. При отсутствии выраженного эффекта в течение первых 4-6-ти часов лечения присоединяли традиционную схему терапии ААС, включающую дезинтоксикационные и психотропные средства.

Первое обследование больного с оценкой структуры и тяжести абстинентного состояния проводилось до начала терапии; затем в течение первых суток — каждые 2 часа; на вторые и третьи сутки — 2 раза в сутки.

Результаты исследования

Обследованные больные были рандомизированы по возрастным, анамнестическим показателям и фоновой интегральной оценке тяжести ААС. Полученные данные позволили разделить их на 3 группы. При первом осмотре частота выявления указанных в карте симптомов ААС оказалась различной. Характерными оказались следующие психоневрологические и соматовегетативные проявления: тревога, гипотимия, влечение к алкоголю, нарушения сна, тремор, тахикардия, артериальная гипертензия, повышенное потоотделение. Реже отмечались полная бессонница, гипобулия, двигательное беспокойство с неусидчивостью, психомоторная заторможенность, астения, раздражительность (дисфорический оттенок настроения). В единичных случаях выявлялись апатический фон настроения, чувство страха, озноб, тошнота. У одного из больных отмечался эпизод со зрительными истинными галлюцинациями. Один больной после первого приема препарата отказался от дальнейшего участия в исследовании.

Полученные данные позволили по выраженности терапевтического эффекта разделить всех больных на 3 группы. Первую группу (53 человек, 29%) — составили больные, у которых терапевтический эффект назначенного средства был признан значительным уже в первые 4-8 часов, у 58 больных второй группы (32%) улучшение состояния было признано менее выраженным, в третью группу из 69 человек (39%) вошли больные, у которых не было выявлено улучшения состояния.

Расшифровка данных и анализ результатов исследования показали, что в группе больных, принимавших пропротен-100 (90 человек) у 47 человек (52%) терапевтический эффект был выраженным; 38 человек (42%) отметили незначительное улучшение и у пяти (6%) – состояние не претерпело динамики. В группе, принимавших плацебо (90 человек), у шести человек (?%) состояние улучшилось, у 24 больных (27%) отмечалось незначительное улучшение и у 64 (66%) не выявлено субъективного и объективного изменения состояния.

Активность препарата Пропротен-100 выявлялась уже в течение первого дня и даже первых 1-6 часов терапии. Через 1-3-часа после назначения препарата тахикардия и гипергидроз редуцировались у 40% больных, у 30% - значительно снижались тревожные проявления (рис. 1), влечение к алкоголю (рис. 2), тремор (рис. 3). Через 3-6 часов после начала терапии у 60% больных исчезла потливость, у 40% — тремор, влечение к алкоголю, тахикардия, артериальная гипертензия. У больных, которым назначался препарат — плацебо, в течение первых часов положительной динамики основных проявлений ААС практически не наблюдалось, в связи с чем через 3-4 часа от начала терапии были добавлены дезинтоксикационные, общеукрепляющие и другие симптоматические средства.

На 2-й день терапии различия в выраженности основных проявлений ААС в сравниваемых группах больных стали более рельефными. У 70% больных, принимавших пропротен-100, существенно улучшился сон: редуцировались пресомнические расстройства, увеличилась общая продолжительность ночного сна, частично устранились интрасомнические нарушения. В то же время улучшение сна отмечалось лишь у 40% больных, получавших препарат-плацебо и традиционную дезинтоксикационную терапию.

У 63 больных (70%) группы, получавшей пропротен-100, удалось купировать абстинентную симптоматику без дополнительных медикаментозных назначений на протяжении первых суток от начала терапии пропротеном-100.

Отмечая высокую эффективность препарата, следует указать, что в первую очередь на протяжении первых суток приема препарата редуцировался комплекс психопатологических расстройств — спадало психическое напряжение, возбуждение, исчезали тревога и стремление к опохмелению, улучшалось настроение. Характерно, что такое изменение самочувствия вызывало удивление больных, они говорили о переходе в состояние эмоционального комфорта, для характеристики которого чаще всего выбирали слово “успокоение”. Менее выраженными становились также гипергидроз, тремор, тахикардия, исчезала гиперемия кожных покровов, появлялся аппетит, нормализовалось артериальное давление. Развившаяся сонливость легко переходила в продолжительный естественный сон.

К исходу первых суток лечения все проявления абстинентного состояния редуцировались полностью. Необходимо отметить практическое отсутствие в статусе больных в последующие дни пребывания в отделении признаков актуализации патологического влечения к алкоголю.

У больных с большей выраженностью ААС улучшение психического состояния также имело место, однако наступало позднее (к исходу первых, реже вторых суток лечения) и не было таким неожиданным для больных. Эффект “облегчения состояния”, хотя и не такой яркий, был ими отмечен в течение первых нескольких часов после приема Пропротена-100. Это следует связать, прежде всего, с выраженностью блока постинтоксикационных расстройств в структуре ААС, объединяющего симптоматику, связанную с интоксикацией.

Существенных побочных действий Пропротена-100 выявлено не было. В 4-х наблюдениях у больных основной группы было отмечено кратковременное повышение артериального давления после 2-го или 3-го приема препарата, в одном случае – головная боль, но повышения артериального давления при этом не отмечалось. В группе больных, получавших препарат-плацебо, в одном случае зафиксирована аллергическая реакция.

Заключение

Анализ результатов клинического изучения препарата Пропротен-100 в качестве средства купирования ААС показал его эффективность в отношении основных психоневрологических и соматовегетативных расстройств. Выявлена анксиолитическая, седативная, гипногенная и вегетостабилизирующая активность препарата; менее выражено тимолептическое и гипотензивное действие. Пропротен-100 может быть использован для лечения больных с алкогольной зависимостью в качестве основного средства (монотерапии) купирования ведущих проявлений ААС всех степеней тяжести. При более тяжелых абстинентных расстройствах препарат рекомендуется как в качестве основного средства, так и в комплексе с традиционной терапией; при этом объем последней значительно сокращается.

Литература

1. Анохина И.П., Гамалея Н.Б., Небаракова Т.П. //Бюлл. эксп. биол. и мед. – 1987 - №10 – С. 460-462.
2. Ашмарин И.П., Фрейдлин И.С. //Журн. Эвол. Биох и физиол. – 1989 – т.XXV –№2 – С.176-182.
3. Березин В.А., Белик Я.В. Специфические белки нервной ткани – Киев: “Наукова думка” – 1990 – 264 С.
4. Валентик Ю.В., Савченко Л.М. Применение препарата пропротен-100 при лечении алкогольного синдрома отмены // Сверхмалые дозы психотропхых средств: Материалы симпозиума VII Рос. нац. конгресса “Человек и лекарство”, - М. – 2000 – с.32-35.
5. Волошин П.В., Коняева Н.Н., Мищенко Т.С. и др. //Тез. докл. 1 Съезда иммунологов России – Новосибирск –1992 –С.88.
6. Гофман А.Г., Музыченко А.П., Энтин Г.М. и др. Лекарственные средства в клинике алкоголизма и наркоманией: Руководство для врачей. – М., 1999 – с.121
7. Гофман А.Г., Крылов Е.Н., Александрова Н.В. и др. Использование препарата пропротен-100 при купировании алкогольного абстинентного синдрома // XIII Съезд психиатров России – М., 2000 – с. 236.
8. Лекции по наркологии под ред. проф. Н.Н. Иванца - М.:-“Нолидж” (изд.2) – 2000 – 448 С.
9. Сайдахметова А.С., Долгов О.Н., Шерстнев В.В //Журн. биол. наук АН СССР –1986 – 2 –С.45-49
10. Старостина М.В., Свиридов С.М. //Мол. биол. –1978 – №12 – С.372-376
11. Штарк М.Б. Мозгоспецифические белки (антигены) и функции нейрона - М.: Медицина. – 1985.
12. Зилов В.Г., Судаков К.В., Эпштейн О.И. Элементы информационной биологии и медицины – М.: МГУЛ – 2000 – 248 С.
13. Эпштейн О.И., Береговой Н.А. и др.// Бюлл. эксп. биол. и мед. –1999 – Т.127. - №3 – С. 317-320.
14. Эпштейн О.И., Гайнутдинов Х.Л., Штарк М.Б. // Бюлл. эксп. биол. и мед. –1999 – Т.127. - №4 – С. 466-467
15. Эпштейн О.И., Воробьева Т.М., Берченко О.Г. // Бюлл. эксп. биол. и мед. – 1999 – Т. 127 - №5 – С. 547-549
16. Jancovic B/D/ || Int/ Rev/ Neurobiol/ - 1985 – Vol/ 26 – p/ 249-314
17. Paul S. || Sci. – 1989 – vol. 244 (4909). – P. 1158