Опубликовано в :
Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -- 2003. -- Приложение 1. -- С.86-90

Двойное слепое исследование препарата Пропротен-100 при купировании алкогольного абстинентного синдрома

А.Г. Гофман, И.Н. Пятницкая*, Ю.В. Валентик**, Е.Н. Крылов, О.И. Эпштейн***
Московский научно-исследовательский институт психиатрии Минздрава РФ,
*Российский государственный медицинский университет,
**Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава РФ,
***НПФ «Материа Медика Холдинг», Москва

С целью изучения терапевтической эффективности препарата пропротен-100 в качестве средства купирования алкогольного абстинентного синдрома проведено двойное слепое плацебоконтролируемое клиническое исследование препарата. Обследовано 180 больных алкогольной зависимостью 2 стадии с выраженными соматовегетативными и психоневрологическими проявлениями ААС. Препарат пропротен-100 (потенцированные по правилам гомеопатии антитела к мозгоспецифическому белку S-100) в течение первых суток назначался в виде монотерапии, при отсутствии эффекта больным дополнительно назначалась стандартная дезинтоксикационная терапия. Выявлена отчетливая эффективность пропротена-100 при купировании ААС. Обнаружена антикревинговая, анксиолитическая, антидепрессивная и вегетотропная активность изучавшегося препарата. Даны рекомендации по использованию препарата в качестве базисного средства купирования ААС.

Ключевые слова: алкогольный абстинентный синдром, сверхмалые дозы, антитела к белку S-100, пропротен, вегетостабилизатор.

Совершенствование фармакотерапевтических методов лечения наркологических заболеваний остаётся актуальной проблемой реабилитации больных патологическими формами зависимости. Особое место в фармакотерапии наркологических заболеваний занимают так называемые потенцированные препараты – сверхмалые дозы лекарственных средств, подвергшихся для усиления их терапевтической активности процессу потенцирования. В последние годы появились новые оригинальные гипотезы о возможных механизмах их терапевтических эффектов [10, 12-14].

Новый отечественный препарат пропротен-100 был разработан в НПФ «Материа Медика Холдинг» и представляет собой потенцированный по правилам гомеопатии раствор антител к мозгоспецифическому белку S-100 [13-14]. В ранее проведенных экспериментальных исследованиях была выявлена активность препарата в отношении специфических физиологических реакций (метаболических, иммунологических, поведенческих, в том числе пищевых и питьевых). Отмечены повышение устойчивости к стрессирующим условиям, компенсация иммунодефицитных состояний, к которым относится и алкогольная зависимость [10, 12-14].

Целью настоящего исследования явилось определение эффективности препарата пропротен-100 в качестве средства купирования алкогольного абстинентного синдрома (ААС). Учитывая скоротечность ведущих проявлений ААС, их лабильность в течение дня, особенности индивидуальной спонтанной динамики, а также связанные с этим определенные трудности в разграничении истинного терапевтического изучаемого препарата и возможного его плацебо-эффекта, было запланировано проведение клинического исследования эффективности пропротена-100 методом двойного слепого контроля с использованием препарата плацебо.

Клиническое изучение терапевтической эффективности препарата пропротен-100 было проведено в трех автономных клинических учреждениях: отделение психических расстройств, осложненных патологическими формами зависимости (руководитель – проф. А.Г. Гофман), Московского научно-исследовательского института психиатрии Минздрава РФ, базовые клинические наркологические отделения научно-исследовательской лаборатории наркоманий (руководитель – проф. И.Н. Пятницкая) Российского государственного медицинского университета и кафедры наркологии (заведующий кафедрой – проф. Ю.В. Валентик) Российской медицинской академии последипломного образования Минздрава РФ. Отчеты о клинических испытаниях препарата пропротен-100 были направлены в Фармакологический комитет Минздрава РФ **[2, 5, 9], а основные полученные результаты опубликованы в печати [3, 6-8].

Материалы и методы обследования.

В исследование было включено 180 больных алкогольной зависимостью средней стадии с выраженными соматовегетативными и психоневрологическими проявлениями ААС. Диагноз верифицировался по критериям расстройств, связанных с патологической зависимостью, МКБ-10. В исследование не включались больные с сопутствующими хроническими соматическими, неврологическими и психическими заболеваниями в стадии обострения или с явлениями декомпенсации, больные с алкогольной зависимостью 3-й стадии, а также больные старше 65 лет.

Препарат пропротен-100 или плацебо назначались (в случайном порядке) по одной таблетке на прием сублингвально до полного рассасывания. Первые два приема проводились с интервалом в 30 мин, последующие три приёма – ежечасно, в дальнейшем (в зависимости от тяжести состояния) – один приём через 2-3 часа. Во всех случаях препарат пропротен-100 (или плацебо) назначался в виде монотерапии, но если эффект отсутствовал в течение 5-6 часов, то в терапию включались стандартные дезинтоксикационные и общеукрепляющие средства. При этом изучаемый препарат (или плацебо) в последующие дни назначался с той же частотой. Изучение эффективности препарата проводилось в остром периоде (первые 3-4 дня) ААС.

Первое обследование больных проводилось до назначения им терапии. После приема препарата осмотр больных в первый день исследования троекратно повторялся, в последующие дни проводился приблизительно в одно и то же дневное время суток. Все демографические, анамнестические сведения и данные ежедневного обследования больных заносились в карты, которые помимо паспортных и анамнестических данных, включали шкалу из 37 основных соматовегетативных, неврологических и психопатологических симптомов ААС.

Для стандартизации исследования и количественной оценки выраженности отдельных симптомов и общей тяжести состояния больных использовалась 3-балльная оценка выраженности симптомов ААС в соответствии с «Глоссарием по квантифицированной оценке основных проявлений алкоголизма» [4].

Полученные результаты статистически обрабатывались с использованием критерия знаков, критерия Стьюдента и долевого критерия Стьюдента. Различия между показателями признавались достоверными при р≤0,05.

Результаты исследования

Полученные в первые 5-6 часов результаты исследования позволили разделить обследованных больных на 3 группы. Первую группу из 87 человек составили больные, у которых эффект препарата был признан значительным, во вторую группу из 85 человек вошли больные, у которых не было выявлено какой-либо существенной активности препарата. У 7 больных положительная динамика состояния была признана сомнительной, один больной в первый же день отказался от дальнейшего лечения и был исключен из исследования (в последующей обработке полученные данные по этой группе больных не учитывались). Таким образом, обнаруженная в 87 наблюдениях положительная динамика состояния позволила считать, что больным назначался изучаемый препарат пропротен-100, а отсутствие послабления симптоматики в течение первых 5-6 часов у 85 больных дало возможность предположить, что в этой группе использовался препарат плацебо, то есть естественное разделение больных на две группы произошло уже к концу первого дня исследования. С этого времени (вечер первого дня исследования) больные основной группы (респонденты к препарату пропротен-100) получали изучаемый препарат в виде монотерапии, а больные второй группы, которым назначалась стандартная дополнительная дезинтоксикационная и общеукрепляющая терапия, превращались в своеобразную контрольную группу. В результате, начиная со второго дня исследования, проводилось сравнение терапевтической эффективности пропротена-100 и стандартной терапии.

При анализе основных демографических и анамнестических характеристик в сравниваемых группах больных существенных различий выявлено не было (таблица 1). Обращают на себя внимание достаточно высокие средние возрастные показатели. Возможно, это связано с разрушением системы активного выявления и привлечения к лечению больных алкоголизмом, в связи с чем, они позже попадают в стационар. Больные из группы нонреспондентов к пропротену-100 были несколько старше по возрасту, а в группе респондентов период последнего запоя был несколько продолжительнее. Среди больных основной группы большее число, чем в контроле, в период последнего запоя употребляли высокие и сверхвысокие дозы алкоголя (тенденция к достоверности различий).

Таблица 1
Характеристика больных по демографическим и анамнестическим показателям

Показатели	Респонденты к пропротену-100	Нонреспонденты к пропротену-100
Возраст (полных лет) 35-45 лет мужчины женщины	41,8±1,11 49% 90% 10%	43,5±1,12 49% 87% 13%
Длительность заболевания (годы)	13,7±0,87	13,5±0,70
Продолжительность последнего запоя (дни)	9,6±0,71	8,6±0,77
Запойное пьянство (число больных) Постоянное пьянство	83%   17%	76%   24%
Число больных с: Малыми дозами средними дозами высокими дозами сверхвысокими	5% 45% 43% 7%	4% 59% 34% 3%
Число больных	87	85

В исследуемой группе больных была обнаружена достаточно высокая частота сопутствующих интеркуррентных заболеваний: ИБС - 24, гипертоническая болезнь – 14, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки – 15, черепно-мозговые травмы с сотрясением головного мозга – 10 случаев. Как оказалось, у 6 больных основной группы и у 5 больных, получавших плацебо, ранее отмечались депрессивные расстройства в рамках циклотимии или малопрогредиентной шизофрении, и алкогольную зависимость в этих случаях можно было квалифицировать как «вторичный» истинный алкоголизм. Все выявленные заболевания в период обследования были вне стадии обострения.

При первом осмотре частота выявления основных симптомов ААС оказалась различной. Характерными для группы симптомов ААС в целом (по критерию знаков – р<0,05) оказались следующие психоневрологические и соматовегетативные проявления: патологическое влечение к алкоголю, беспокойный сон с кошмарными сновидениями, частичная или полная бессонница, астения, депрессия, раздражительность и дисфория, тревога, головная боль, тремор, гипергидроз тошнота, тахикардия, артериальная гипертензия. Существенно реже отмечались гипобулия, ангедония, двигательное беспокойство с неусидчивостью, психомоторное возбуждение или психомоторная заторможенность, элементарные иллюзорные или галлюцинаторные расстройства, апатический фон настроения, чувство страха и озноб. Выявленные в настоящем исследовании ведущие симптомы ААС соответствуют общепринятым проявлениям алкогольного синдрома отмены [4,11].

Оценивая в целом больных, составивших исследуемые группы, следует отметить, что это были пациенты с достаточно выраженными признаками хронической интоксикации алкоголем, о чем свидетельствовали не только продолжительный стаж самого заболевания, но и тяжесть собственно похмельных проявлений. У 82% больных их состояние при поступлении было расценено как среднетяжелое или тяжелое. Начальная (фоновая) тяжесть ААС в сравниваемых группах существенно не различалась (таблица 2). Она определялась в %% от максимально возможной суммарной выраженности всех симптомов ААС выявленных при первом обследовании больных до назначения им терапии. Следует отметить, что фоновые показатели интегральной выраженности симптомов ААС, выявленные в трех участвовавших в исследованиях клиниках, также существенно между собой не различались.

Таблица 2
Фоновые показатели суммарной выраженности симптомов ААС в баллах и в %% от их максимально возможного значения.

Показатели	Респонденты	Нонреспонденты
Сумма баллов	1891 (max – 4959)	1751 (max – 4845)
%% от max	38%	36%
Число больных в группе	87	85

При анализе динамики показателей интегральной тяжести состояния в сравниваемых группах больных выявлено значимое их снижение у респондентов к пропротену-100 в течение всех дней острого периода ААС (таблица 3).

Таблица 3
Динамика показателей суммарной выраженности симптомов ААС в баллах и в %% от их исходного значения

Группы больных	2 день	3 день	4 день
Респонденты Сумма баллов %% от исходного значения	739 39% (р<0,05)	304 16% (p<0,01)	100 5% (p<0,01)
Нонреспонденты Сумма баллов %% от исходного значения	1080 62%	656 38%	376 22%

При сравнении выраженности и продолжительности ведущих симптомов ААС в выделенных группах выявлялись различия уже в течение первого дня терапии и даже в течение первых 2-6 часов наблюдения. Через 2-3 часа после назначения препарата тахикардия и потливость редуцировались у 40% больных из группы респондентов, у 30% больных ослабевали тревожные проявления, влечение к алкоголю, тремор и артериальная гипертензия. Через 4-6 часов после начала терапии у 60% больных существенно снижалась потливость, почти у половины больных – тремор пальцев вытянутых рук, у 40% больных – влечение к алкоголю и артериальная гипертензия.

На второй день терапии различия выраженности основных проявлений ААС в сравниваемых группах стали более значимыми.

Во второй день терапии в группе респондентов к пропротену-100 существенно быстрее, чем в группе больных, принимавших плацебо, редуцировались проявления тоскливой депрессии с подавленностью, тремор пальцев рук и тахикардия; значительно ослабевали влечение к алкоголю, астенические и тревожные проявления, улучшался сон и аппетит, у 50% больных нормализовались цифры артериального давления (вместе с тем, в 8 наблюдениях наблюдался подъем артериального давления).

К 3-4 дням обследования различия в показателях выраженности ведущих симптомов ААС в сравниваемых группах больных сглаживались. Каких-либо существенных побочных явлений у больных основной группы выявлено не было.

Заключение

Таким образом, проведенное двойное слепое плацебоконтролируемое клиническое исследование препарата пропротен-100 выявило его высокий терапевтический эффект в отношении ведущих соматовегетативных и психоневрологических проявлений ААС. Выявлена отчетливая антикревинговая, антидепрессивная, анксиолитическая, гипногенная и вегетостабилизирующая активность препарата.

Препарат пропротен-100 может быть рекомендован для лечения больных алкогольной зависимостью в качестве основного средства купирования выраженных проявлений ААС.

Таблица 4
Динамика показателей выраженности ведущих симптомов ААС в баллах и в %% от их исходного значения

Симптомы	Фон	2 день	3 день	4 день
Влечение Респонденты Σбаллов (%) число б-х нонреспонд. Σбаллов (%) число б-х	206 87   179 78	80 (39*) 56   104 (58) 68	21 (10) 15   58 (32) 39	5 (2) 4   37 (21) 27
Наруш. сна Респонденты Σбаллов (%) число б-х нонреспонд. Σбаллов (%) число б-х	124 51   128 61	53 (43*) 44   93 (73) 63	25 (20) 20   66 (52) 45	4 (3) 2   34 (27) 25
Бессонница Респонденты Σбаллов (%) число б-х нонреспонд. Σбаллов (%) число б-х	101 44   93 43	37 (37т) 23   41 (44) 27	9 (9) 7   28 (30) 19	- -   19 (20) 14
Астения Респонденты Σбаллов (%) число б-х нонреспонд. Σбаллов (%) число б-х	171 62   155 64	79 (46т) 52   97 (63) 63	40 (23) 35   82 (53) 54	18 (11) 9   45 (29) 37
Депрессия Респонденты Σбаллов (%) число б-х нонреспонд. Σбаллов (%) число б-х	120 67   108 53	40 (33**) 37   67 (62) 37	18 (15) 17   49 (45) 23	7 (6) 8   31 (29) 18
Дисфория Респонденты Σбаллов (%) число б-х нонреспонд. Σбаллов (%) число б-х	145 66   123 57	67 (46) 55   70 (57) 51	28 (19) 28   53 (43) 40	7 (5) 3   27 (19) 19
Тревога Респонденты Σбаллов (%) число б-х нонреспонд. Σбаллов (%) число б-х	127 73   99 62	42 (33*) 24   58(59) 36	16 (13) 12   37 (37) 24	3 (2) 2   20 (20) 13
Тремор Респонденты Σбаллов (%) число б-х нонреспонд. Σбаллов (%) число б-х	195 85   167 78	90 (46**) 67   116 (70) 79	36 (19) 24   76 (46) 59	15 (8) 5  43 (26) 32
Гипергидроз Респонденты Σбаллов (%) число б-х нонреспонд. Σбаллов (%) число б-х	164 77   134 71	68 (41**) 45   89 (66) 57	18 (11) 8   41 (31) 31	5 (3) 2   20 (15) 16
Тахикардия Респонденты Σбаллов (%) число больных нонреспонд. Σбаллов (%) число б-х	153 84   134 76	53 (35**) 45   96 (72) 59	17 (11) 12   47 (35) 33	7 (5) 7   23 (17) 23
Артериальная Гипертензия респонденты Σбаллов (%) число б-х нонреспонд. Σбаллов (%) число б-х	118 67   104 65	47 (40*) 25   71 (68) 46	25 (21) 15   40 (39) 27	9 (8) 8   19(18) 12

Примечание: звездочки – достоверность различий между показателями (*/ - p<0,05; **/ - p<0,01; т/ - тенденция к достоверности различий – долевой критерий Стьюдента)

Список литературы

1. Александрова Н.В., Гофман А.Г., Крылов Е.Н., Эпштейн О.И. Опыт использования потенцированных препаратов при купировании алкогольного абстинентного синдрома и опийного абстинентного синдрома // Бюл. Сиб. Отделения РАМН. – 1999. - № 1(91). – С. 94-98.
2. Валентик Ю.В. Отчет о клинических испытаниях препарата апротен-100 при лечении алкогольного синдрома отмены. – М.: РМАПО, 1999. – 12 с.
3. Валентик Ю.В., Савченко Л.М. Применение препарата пропротен-100 при лечении алкогольного синдрома отмены // Сверхмалые дозы психотропных средств: Материалы симпозиума Рос. Нац. Конгресса «Человек и лекарство», 7-го. – М., 2000. – С. 32-35.
4. Гофман А.Г., Магалиф А.Ю., Крылов Е.Н. и др. Глоссарий по квантифицированной оценке основных проявлений алкоголизма: Методическое пособие. – М., 1991. – 28 с.
5. Гофман А.Г., Крылов Е.Н., Граженский А.В. и др. Отчет о клиническом изучении препарата апротен-100. – М.: МНИИП МЗ РФ, 1999. – 11 с.
6. Гофман А.Г., Музыченко А.П., Энтин Г.М. и др. Лекарственные средства в клинике алкоголизма и наркоманий: Руководство для врачей. – М., 1999. – 121 с.
7. Гофман А.Г., Крылов Е.Н., Граженский А.В. и др. Использование препарата пропротен-100 при купировании алкогольного абстинентного синдрома // Съезд психиатров России, 13-й: Материалы съезда. – М., 2000. – С. 236.
8. Гофман А.Г., Крылов Е.Н., Граженский А.В. и др. Результативность применения препарата пропротен-100 при купировании алкогольного абстинентного синдрома // Новые лекарственные препараты: Экспресс-информация. – 2002. – Вып. 2. – С. 53-58.
9. Пятницкая И.Н. Отчет о клинических испытаниях препарата апротен при алкогольном абстинентном синдроме 2 стадии болезни. – М.: РГМУ, 1999. – 11 с.
10. Штарк М.Б. Рациональные подходы к исследованию нейротропных средств в сверхмалых дозах: О структуре скрининга потенцированных («гомеопатизированных») лекарственных средств // Сверхмалые дозы психотропных средств: Материалы симпозиума Рос. Нац. Конгресса «Человек и лекарство», 7-го. – М., 2000. – С. 6-10.
11. Энтин Г.М., Крылов Е.Н. Клиника и терапия алкогольных заболеваний. – М., 1994. – Т. 1. – 232 с.; Т. 2. – 172 с.
12. Эпштейн О.И., Воробьева Т.М., Берченко О.Г. и др. Информационно-онтологические модели адаптации. – М.: ИМПЭ, 1997. – 166 с.
13. Эпштейн О.И. Нейрофизиологические механизмы фармакологических эффектов потенцированных (гомеопатизированных) антител к мозгоспецифическому белку S-100 / Автореф. дис. …канд. мед. наук. – Томск, 1999. – 24 с.
14. Эпштейн О.И. Особенности физиологических свойств потенцированных лекарственных средств // Сверхмалые дозы психотропных средств: Материалы симпозиума Рос. Нац. Конгресса, 7-го, «Человек и лекарство». – М., 2000. – С. 11-21.