ТЕРАПИЯ БОЛИ И РИСК РАЗВИТИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ

С.К. Зырянов, Ю.Б. Белоусов, Российский государственный медицинский университет, г. Москва

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) - одна из наиболее широко применяемых фармакологических групп. Так, в США ежегодно выписывают более 70 млн. рецептов на эти препараты, 14-20 млн. пациентов принимают НПВС длительное время. В эти цифры не входят более 26 млрд. таблеток в год, которые потребители покупают без рецепта. В Италии в 2002 г. было продано более 58,5 млн. упаковок НПВС. В развитых странах эти препараты получают 20-30 % лиц пожилого возраста. Применение НПВС постоянно увеличивается [1].

Большая "популярность" НПВС объясняется тем, что они обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые отмечаются при многих заболеваниях.

За последние 30 лет количество НПВС значительно возросло и в настоящее время данная группа насчитывает большое число препаратов, отличающихся по особенностям действия и применения.

В настоящее время имеется большой арсенал НПВС (более 25 наименований), а в практической медицине используется для лечения более 1000 созданных на их основе лекарственных средств. Особенностью современных НПВС является многообразие лекарственных форм, в том числе для местного применения в виде мазей, гелей, спреев, а также свечей и препаратов для парентерального введения [2].

Учитывая вышеизложенное, не теряет своей актуальности изучение безопасности применения препаратов данной группы.

Наиболее изученной проблемой при назначении НПВС является их гастротоксичность. Известно, что неблагоприятные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта в виде диспепсии могут развиваться у 15-20 % пациентов, регулярно принимающих НПВС. При длительном приеме язвенное поражение желудка может развиться у 5-8% пациентов, двенадцатиперстной кишки - у 3-5% пациентов. Кровотечение, перфорация язвы, нарушение проходимости ЖКТ отмечаются у 1-1,5% пациентов. Большие желудочно-кишечные кровотечения и перфорации желудка наблюдаются у лиц, принимающих НПВС, примерно в 5 раз чаще, чем у не принимающих их. Экономический ущерб от этих осложнений достигает в США 4 млрд. долл. в год [1, 3].

Однако не менее значимыми являются кардиоваскулярные эффекты НПВС. В настоящее время установлено, что длительное применение препаратов данной группы у лиц старше 60 лет - независимый предиктор возникновения АГ (относительный риск составляет 1,4), а у больных с артериальной гипертонией достоверно на 29% ухудшает возможности контроля уровня АД. Риск развития ХСН возрастает в 2,2 раза, каждое пятое обострение у пациентов с декомпенсацией ХСН связано с НПВС. Возникновение данных побочных эффектов напрямую связывают с их влиянием на синтез простаноидов, что может приводить к нарушению почечного кровотока и задержке жидкости. Торможение активности простагландин-синтетазы с помощью НПВС может вызвать значительное снижение скорости клубочковой фильтрации и даже привести к развитию почечной недостаточности. НПВС являются одними из основных экзогенных причин декомпенсации ХСН, требующих госпитализации, особенно у больных пожилого и старческого возраста. Кроме того, НПВС, принимаемые больным, например, в связи с остеоартрозом, могут ослаблять терапевтическое действие ИАПФ и диуретиков, применение которых является обязательным при лечении ХСН [4].

В последние 5 лет значительно повысился интерес к кардиоваскулярным эффектам селективных ингибиторов ЦОГ-2. В октябре 2004 года с мирового фармацевтического рынка был отозван препарат рофекоксиб, после того, как в исследовании, посвященном изучению профилактического действия данного препарата у пациентов с колоректальными полипами, при применении рофекоксиба в дозе 25 мг/сутки было отмечено увеличение частоты сердечно-сосудистых событий. Результаты этого исследования были подтверждены в нескольких больших фармакоэпидемиологических исследованиях. Несмотря на выявленный факт, до настоящего времени достаточно широко используется другой препарат из группы селективных ингибиторов ЦОГ-2 - целекоксиб, хотя существуют данные обширного мета-анализа рандомизированных контролируемых клинических исследований, свидетельствующие о повышении риска развития инфаркта миокарда при длительном его применении.

В связи с появившимися данными о сердечно-сосудистых эффектах новых НПВС внимание мировой медицинской общественности было обращено на вопрос кардиоваскулярной безопасности "старых" препаратов этой группы.

Препараты из группы "старых" НПВС обратимо ингибируют обе изоформы ЦОГ, при этом важно подчеркнуть, что это воздействие осуществляется для различных препаратов с разной степенью селективностью. В связи с этим, можно предполагать, что и неселективные ингибиторы ЦОГ могут оказывать определенное влияние на риск развития сердечно-сосудистых событий.

С целью определения профиля кардиоваскулярной безопасности препаратов из группы НПВС P. McGettigan и D. Henry была предпринята попытка проведения систематического обзора и мета-анализа контролируемых обсервационных исследований, посвященных данной проблеме [5]. В качестве первоисточников были использованы электронные базы данных (1985-2006), данные Интернета и библиографические ссылки доступных клинических исследований. 13 анализируемых исследований были посвящены изучению эффективности и безопасности селективных ингибиторов ЦОГ-2, 23 - "старым" НПВС и 13 - препаратам обеих групп. Полученные авторами результаты представляют огромный интерес.

Так, в результате проведенного исследования установлено, что суммарный относительный риск сердечно-сосудистых событий для рофекоксиба составил 1.35, при этом было доказано, что сердечно-сосудистая токсичность для данного препарата зависит от дозы: при использовании рофекоксиба в дозе более 25 мг/сут относительный риск составил 2.19, в дозе менее 25 мг/сут - 1.33.

По данным поведенного мета-анализа, назначение целекоксиба не сопровождалось повышением риска развития сосудистых катастроф - суммарный показатель относительного риска составил 1.06 (справедливости ради, необходимо подчеркнуть, что авторы проведенного исследования не изучались дозозависимость сердечно-сосудистого риска).

В 3 проведенных исследованиях изучалась кардиотоксичность миелоксикама, и в 1 из них было установлено увеличение показателя сосудистого риска, который составил 1.25.

Важно, что в результате проведенного мета-анализа удалось выяснить риск развития сердечно-сосудистых событий при применении "старых" НПВС. Так, установлено, что данный показатель для ибупрофена, пироксикама и напроксена близок к 1 (1.07, 1.06 и 0.97 соответственно), а применение диклофенака и индометацина ассоциируется с повышением риска развития сердечно-сосудистых событий (суммарный показатель ОР для индометацина - 1.3, для диклофенака - 1.4).

Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют прийти к выводу о том, что риск развития сердечно-сосудистых событий повышается при использовании как селективных, так и неселективных НПВС. Кроме вышеописанных результатов, в ходе его поведения были получены следующие важные выводы.
1. применение напроксена, как это предполагалось ранее, не снижает риска развития сосудистых катастроф.
2. совместное назначение ибупрофена и низких доз аспирина не сопровождается снижением кардиопротективной активности последнего, при этом показано, что дополнительное назначение аспирина с другими НПВС не модифицирует риск развития сосудистых катастроф.
3. мелоксикам способен индуцировать развитие сердечно-сосудистых событий в той же степени, как и другие селективные НПВС.

Полученные в ходе проведения мета-анализа данные не могли не заинтересовать официальные инстанции. В октябре 2006 года Европейским медицинским агентством был подготовлен пресс-релиз, в котором указывалось, что в настоящее время стали доступными новые данные, указывающие на увеличение риска развития тромбозов (в виде инфаркта миокарда или инсульта) при применении неселективных ингибиторов ЦОГ, особенно когда они применяются длительно в высоких дозах. В связи с этим Комитет по медицинским продуктам, использующимся у человека вышеуказанного агентства рекомендовал использование НПВС, в том числе и неселективных, в наименьших эффективных дозах с наименьшей возможной продолжительностью лечения, достаточной для контроля симптомов заболевания [6].

Таким образом, имеющиеся в настоящее время сведения о безопасности длительного применения НПВС приводят к необходимости поиска и разработки новых молекул (или их комбинаций) со сходными фармакодинамическими свойствами.

Так, в частности, учитывая, что центральная регуляция признается наиболее специфическим и надежным вариантом управления болью, приоритетным направлением деятельности фармацевтических компаний стала разработка лекарственных средств, обладающих центральными механизмами обезболивающего действия или создание комбинаций давно изученных центральнодействующих анальгетиков. Известно немало клинических исследований, подтверждающих преимущества комбинаций анальгетиков, в первую очередь опиоидов с нестероидными противовоспалительными препаратами и парацетамолом, таких как кодеин-парацетамол, кодеин-ибупрофен и др. Один из способов улучшения лечения боли и приверженности к лечению является применение комбинации болеутоляющих средств, имеющих взаимодополняющие механизмы и временные характеристики действия. Главной целью такого подхода к лечению боли является обеспечение более сильной анальгезирующей активности по сравнению с каждым из лекарств, входящих в комбинацию. Это преимущество в терапевтическом действии часто достигается при меньших дозах каждого из активных компонентов, потенциально улучшая переносимость и характеристики безопасных используемых анальгетиков. Такие комбинированные лекарства обладают преимуществами противовоспалительного и обезболивающего препарата, сочетание которых приводит к взаимному усилению фармакологического эффекта. За рубежом комбинации парацетамола с опиоидами являются наиболее продаваемыми комбинированными обезболивающими средствами и рекомендованы ВОЗ для лечения умеренной и сильной боли.

Одной из последних разработанных фиксированных сочетаний опиоидного и неопиоидного анальгетика является комбинация трамадол/парацетамол (Залдиар, Грюненталь Гмбх). Одна таблетка препарата содержит 37,5 мг трамадола гидрохлорида и 325 мг парацетамола. Выбор соотношения доз (1:8,67) был сделан на основании анализа фармакологических свойств и доказан в ряде исследований in vitro. В таком соотношении препараты оказывают адекватную аналгезию. Компоненты Залдиара -трамадол и парацетамол - два анальгетика, давно подтвердившие свою эффективность в монотерапии острой и хронической боли различного генеза. Препарат Залдиар подтвердил свою высокую эффективность в целом ряде клинических исследований [2, 7].

Комбинация трамадол/парацетамол имеет достаточно благоприятный профиль безопасности. Как было показано мета-анализе, обобщившем результаты трех исследований по изучению эффективности данной комбинации при постоперационной зубной боли, возникавшие в ходе исследований нежелательные явления носили преходящий характер и были легкой или умеренной степени выраженности. Частота их возникновения была сходна с таковой при применении только трамадола в дозе 75 мг. Наиболее часто выявлялись тошнота (21% и 21%), рвота (23% и 24%) и головокружение (5% и 5 % соответственно). Частота возникновения вышеотмеченных нежелательных явлений при использовании парацетамола в дозе 650 мг составила 9%,7% и 4%, ибупрофена - 10%, 7% и 3%, плацебо - 16%, 10% и 4% соответственно.

Как показано в исследовании на 200 пациентах с послеоперационной зубной болью, комбинация трамадол/парацетамол переносится лучше, чем комбинация гидрокодон/парацетамол. Нежелательные явления были зарегистрированы у 34% пациентов, принимавших 1 или 2 таблетки комбинации трамадол/парацетамол 37.5/325 мг в сравнении с 56% пациентов, использовавших комбинацию кодеин/парацетамол 10/650 мг и 48% пациентов, принимавших плацебо. Рвота (14%,18% и 36% пациентов, р<0,05) и тошнота (12%, 12% и 30%, р<0,05) отмечались менее часто при применении каждой из доз комбинации трамадол/парацетамол, нежели чем при использовании упомянутой комбинации кодеин/парацетамол. В группе плацебо рвота и тошнота развились у 12 и 8% пациентов соответственно.

Исследование безопасности курсового применения упомянутой комбинации анальгетиков в течение 10 дней применения у 197 пациентов, получавших трамадол/парацетамол в дозе 37,5/325 мг 4 раза в день в качестве аддитивной терапии к ЦОГ-2 ингибиторам или НПВС для купирования болевого синдрома при остеоартрите показало, что наиболее часто развивались рвота (у 17,3% пациентов), головокружение (в 11,7% случаев) и тошнота (в 9,1% случаев). Аналогичные показатели в группе плацебо составили 3,6%, 4,5% и 1,8% соответственно. Серьезных нежелательных явлений в данном исследовании зарегистрировано не было [7].

Важным, до сих пор дискутабельным, остается вопрос формирования зависимости при применении трамадола. Изучению этой проблемы было посвящено исследование, проведенное Adams E.H. и соавт. [8], в которое было включено 11352 пациента с хронической неонкологической болью. Период наблюдения за ними составил 1 год, формирование зависимости оценивалось по интегральному показателю - индексу зависимости, включавшему оценку использования препаратов в целях, не обозначенных в предписании врача, невозможность остановить использование лекарства, самостоятельное повышение дозы. В результате проведенной работы оказалась, что частота формирования зависимости к трамадолу не отличается от аналогичного показателя к НПВС (2,7% и 2,5% соответственно), и была статистически достоверно выше при использовании гидрокодона (4,9%).

В связи с накопленными данными о достаточно благоприятном пофиле безопасности трамадола экспертами ВОЗ на заседании Комитета по лекарственной зависимости в марте 2006 года было принято решение не включать данный препарат в ограничительные списки лекарственных препаратов, вызывающих лекарственную зависимость, оборот которых должен контролироваться регуляторными органами [9].

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные научных исследований позволяют утверждать, что использование комбинированных анальгетиков с центральным механизмом противоболевого действия может повысить эффективность и безопасность фармакотерапии боли.

Литература:

1. Ушкалова Е.А. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства - новый взгляд на эффективность и безопасность // Фарматека.- 2006.- №7 (85).-С. 31-36
2. Зырянов С.К., Нельга О.Н., Белоусов Ю.Б. Опыт применения Залдиара в терапии острой и хронической неонкологической боли // Consilium medicum.-2006.- Т. 8, №7.- С. 69-74
3. Материалы ежегодного конгресса EULAR-2004. Симпозиум "Major outcomes studies with COX-2 selective inhibitors"
4. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Тарыкина Е.В., Махмутходжаев С.А. и др. Хроническая сердечная недостаточность у лиц пожилого возраста: особенности этиопатогенеза и медикаментозного лечения // Consilium medicum.- 2005.- Т. 7, №12.- С. 35-38
5. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase. A systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase// JAMA.- 2006.- October 4.- Vol. 296, N.13.- P. E1-E12
6. Doc. Ref. EMEA/413136/2006
7. McCleallan K., Scott L.J. Tramadol/Paracetamol// Drugs.- 2003.- Vol. 63, N. 11.- P. 1079-1086
8. Adams E.H. et al. A comparison of the abuse liability of tramadol, NSAIDs, and htdrocodone in patients with chronic pain// J. Pain Symptom Manag., 2006 May; 31(5): 465-476