ТРАМАДОЛ/ПАРАЦЕТАМОЛ - ЗАЛДИАР В ШИРОКОЙ АМБУЛАТОРНОЙ ПРАКТИКЕ (АНАЛИЗ ОПЫТА ЛЕЧЕНИЯ 10411 ПАЦИЕНТОВ В РОССИИ)

Любицев Н.И., Осипова Н.А.

Введение
В практике амбулаторного врача боль является одним из наиболее частых патологических симптомов, по поводу которого пациент обращается к врачу. Боль может быть проявлением самых разнообразных заболеваний, в том числе относящихся к сферам специальных разделов медицины (хирургия, онкология, неврология и др.). В данной публикации речь идет о широко распространенных вариантах острой и хронической боли, с которыми часто приходится иметь дело врачу амбулаторной практики и семейному врачу, причем пациент обычно обращается к врачу только после того, как самостоятельно испробовал обычные безрецептурные анальгетики (парацетамол, метамизол, НПВП) и убедился в их неэффективности. Известно, что все эти неопиоидные анальгетики обладают невысоким анальгетическим потенциалом (достаточным для устранения только слабой боли) и согласно рекомендациям ВОЗ, разработанным для онкологических больных с хроническим болевым синдромом [5], являются средствами первой ступени трехступенчатой схемы фармакотерапии боли. Для устранения боли средней и сильной интенсивности (2 и 3 ступени терапии) в соответствии с указанной схемой ВОЗ требуются уже опиоидные анальгетики средней (трамадол, кодеин) или опиоидные высокой (препараты морфина, бупренорфина, фентанила) анальгетической потенции.

Для амбулаторной практики наиболее актуальны острые и хронические болевые синдромы средней интенсивности, не купируемые простыми неопиоидными анальгетиками, так как именно они встречаются особенно часто и вызывают у врачей затруднения в выборе эффективной и доступной терапии. К ним относятся болевые синдромы, связанные с заболеваниями позвоночника, суставов, особенно в периоды обострений, травмами, амбулаторными инвазивными вмешательствами. Традиционная стратегия ВОЗ предполагает в подобных случаях применение опиоидных анальгетиков, способных устранить боль, не поддающуюся действию неопиоидных препаратов. В странах Европы и США эта стратегия используется и при лечении неонкологических болевых синдромов средней и высокой интенсивности, развивающихся в периоды обострения таких часто встречающихся заболеваний, как остеоартроз, остеохондроз позвоночника и др., что позволяет сохранить работоспособность и нормальное качество жизни пациентов. При этом назначают трамадол или даже опиоиды высокой потенции (бупренорфин, фентанил, трансдермально морфин, оксиморфон, оксикодон и др. внутрь) [10,2,3].

Вместе с тем опасные побочные эффекты (ПЭ) сильных наркотических анальгетиков общеизвестны. При кратковременной опиоидной терапии острой (травматической, хирургической) боли их можно контролировать и не иметь серъезных последствий, тогда как при длительной терапии на первый план выходят такие свойства наркотиков, как толерантность и зависимость. Толерантность к анальгетическому действию опиоида, развивающаяся уже через 2-3 недели терапии, приводит к необходимости постепенного наращивания его дозы [1] с дальнейшим формированием физической зависимости и возможной психической зависимости.

Это не имеет существенного значения при лечении хронической боли у инкурабельных онкологических больных с ограниченным сроком жизни, но является сдерживающим фактором у пациентов социально активного возраста с болевыми синдромами, обусловленными неонкологическими заболеваниями. Поэтому продолжается поиск путей оптимизации лечения сильной нераковой хронической боли, лишенного опасных свойств наркотиков.

Одним из направлений этого поиска является комбинация опиоидов с другими анальгетическими средствами с целью повышения эффективности обезболивания и снижения дозы опиоида, а следовательно, и всех связанных с ним нежелательных явлений.

В хирургии это нашло свое отражение в разработке и внедрении в практику мультимодальных методов обезболивания, основанных на сочетании опиоида с другими средствами и методами аналгезии, действие которых ориентировано на разные периферические и центральные неопиоидные механизмы боли, в частности, с неопиоидными анальгетиками (НПВП, парацетамол, метамизол), регионарными блокадами, антагонистами NMDA-рецепторов (кетамин).

В широкой амбулаторной медицинской практике важно иметь для лечения умеренной и сильной боли препараты, отвечающие следующим основным требованиям:

эффективность;

безопасность;

отсутствие серьезных побочных эффектов;

неинвазивность;

удобство применения;

доступность;

отсутствие развития зависимости и толерантности.

Опиоиды второй и особенно третьей ступени не отвечают требованиям полной безопасности и доступности (не назначаются врачами общей практики, не имеющими доступ к работе с наркотиками), а неопиоидные анальгетики первой ступени недостаточно эффективны и отнюдь не всегда безопасны [2]. Свойствами, удовлетворяющими указанным требованиям обладает новый комбинированный анальгетик Залдиар, включающий трамадол и традиционный неопиоидный анальгетик парацетамол.

Комбинированный анальгетик Залдиар
Залдиар содержит в одной таблетке 37,5 мг трамадола и 325 мг парацетамола, т.е. доза каждого анальгетика в комбинированной таблетке ниже, чем в официнальных формах этих отдельно взятых монопрепаратов (одна капсула трамадола содержит 50 мг вещества, одна таблетка парацетамола - 500 мг). Фармакодинамический профиль этого комбинированного препарата определяется суммацией свойств его компонентов.

Трамадол представляет собой анальгетик с сочетанным опиоидным и неопоидным механизмом центрального действия. Как опиоид он является слабым агонистом m-рецепторов, значительно уступающим морфину, а неопиоидный компонент его анальгетического действия обусловлен блокадой обратного захвата норадреналина и серотонина [11]. Слабая связь с опиоидными рецепторами обусловливает низкий наркогенный потенциал трамадола и минимальную вероятность зависимости, поэтому он не принадлежит к списку наркотических средств и отнесен к сильнодействующим средствам [2].

Парацетамол является неопиоидным анальгетиком центрального действия, проявляющегося ингибированием высвобождения болевого нейротрансмиттера простагландина Е2 в структурах спинного мозга [4].

Таким образом, оба компонента препарата Залдиар оказывают тормозящее действие на разные звенья проведения болевой импульсации в структурах ЦНС, обеспечивая синергизм анальгетического эффекта. Этот синергизм явился основой для определения оптимального соотношения сниженных доз трамадола и парацетамола при создании готовой комбинированной лекарственной формы: 37,5/325 мг. Фармакокинетические характеристики трамадола и парацетамола при сочетанном применении в фиксированной лекарственной форме не изменяются по сравнению с применением каждого анальгетика в отдельности. После приема через рот таблетки максимальная концентрация трамадола в плазме достигается через 2,2 часа, а парацетамола - через 1 час. Период полувыведения двух метаболитов трамадола составляет 5,8 и 5,2 часов, а парацетамола 2,8 часа. То есть аналгезия наступает быстро за счет парацетамола, а затем усиливается и пролонгируется за счет трамадола [7].

Согласно инструкции начальная доза Залдиара должна составлять 1 таблетку (37,5 мг трамадола и 325 мг парацетамола) интервал между разовыми дозами не должен быть менее 6 часов. Максимальная суточная доза - 8 таблеток (300 мг трамадола и 2600 мг парацетамола), то есть установленные инструкцией дозы каждого компонента в составе препарата Залдиар значительно ниже их максимальных доз в виде монопрепаратов (400 мг и 4000 мг соответственно). При этом анальгетический эффект комбинации, по данным экспериментальных и клинических исследований, превышает эффект аналогичных доз каждого препарата в отдельности [7]. Преимущество Залдиара перед трамадолом заключается в том, что благодаря низкой дозе трамадола он не имеет статуса «учетного» и отпускается в аптеках по обычному рецепту врача любого профиля. Залдиар, однако, не является безрецептурным препаратом во избежание возможных злоупотреблений.

Клинические исследования Залдиара
Мультицентровые, рандомизированные, двойные слепые плацебо контролируемые и сравнительные клинические исследования эффективности трамадола/парацетамола, проведенные во многих странах при разных видах боли (острая послеоперационная, зубная, подострая и хроническая боль в спине, при остеоартрозе), показали достоверно более сильную и продолжительную аналгезию по сравнению с вызываемой равной дозой трамадола или парацетамола в режиме монотерапии [8,6,9].

С появлением Залдиара в России интерес к нему со стороны врачей, и пациентов все возрастает. Этому способствовали широкие клинические исследования в рамках программы «Гарант» - «Изучение особенностей применения препарата Залдиар в условиях обычной медицинской практики в России», организованные при спонсорской поддержке создателя и производителя препарата «Grunenthal GmbH» (Германия).

Критериями включения в исследование были: возраст старше 14 лет и наличие боли любого генеза и локализации средней и сильной степени выраженности.

Критерии исключения: повышенная чувствительность к компонентам препарата Залдиар, острая интоксикация алкоголем или препаратами, угнетающими ЦНС, одновременное применение ингибиторов МАО (и две недели после их отмены), тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, эпилепсия, неконтролируемая лечением, синдром отмены наркотиков.

Интенсивность боли оценивали по шкале: «боли нет», «слабая боль», «умеренная боль», «сильная боль», «очень сильная боль».

Об эффективности Залдиара судили по шкале: «боль исчезла», «боль значительно уменьшилась», «боль уменьшилась незначительно», «боль не изменилась», «боль усилилась».

Залдиар назначали в дозе 1-2 таблетки, интервал между приемами не менее 6 часов. Максимальная доза - 8 таблеток в сутки (300 мг трамадола и 2600 мг парацетамола), с соблюдением всех условий, изложенных в инструкции к препарату. Каждый пациент отмечал в дневнике пациента начальную интенсивность боли («умеренная» или «сильная»), время приема первой таблетки Залдиара и количество принятых таблеток, затем через 30 минут, 1 час и 2 часа снова отмечал интенсивность боли по указанной выше шкале, а через 6 часов общую эффективность препарата по шкале эффективности обезболивания. Пациенты заполняли дневники в течение 7 дней.

Врач-исследователь заполнял карту пациента, в которой регистрировались: демографические данные, диагноз, артериальное давление (АД), пульс, сопутствующие заболевания, интенсивность болевого синдрома, количество приемов препарата, качество обезболивания, нежелательные явления.

Результаты применения Залдиара в амбулаторных медицинских учреждениях России
Открытое многоцентровое послерегистрационное исследование эффективности и безопасности Залдиара при лечении острой (не менее 7 дней) и хронической боли выполнено у 10411 пациентов в 1055 учреждениях различных регионов России в период с 01.04.2005 по 29.07.2005. Средний возраст пациентов составил 48,1±15,1 лет, преобладали женщины (54,8%). Распределение пациентов по диагнозам болевых синдромов представлено на диаграмме (рис. 1). Из диаграмы следует, что более трети (34,9%) составили пациенты с вертеброгенной болью, еще более трети составили пациенты с посттравматической (переломы, вывихи, ушибы) и послеоперационной (соответственно 24 и 11,8%) болью; 15,4% пациентов получали Залдиар по поводу боли в суставах, 7,3% имели более одного диагноза и 6,4% - прочие. Лечение проводили врачи разных специальностей: неврологи (46,2%), хирурги (31,9%), травматологи (20,7%) и др.

Оценка эффективности терапии Залдиаром
Исходная интенсивность боли по данным субъективных оценок всего контингента исследованных пациентов (n=10411) соответствовала «сильной» - «очень сильной» у 68,2% и «умеренной» у 31,8%.

В первый день терапии Залдиаром проводилась оценка начала, степени и продолжительности анальгетического действия препарата на этапах: через 30 минут, 1 час, 2 часа и 6 часов после первого приема препарата.

Ослабление боли начиналось уже на 30-й минуте: у 1,3% боль полностью прошла, у 14,5% снизилась до слабой. Вдвое уменьшилось число пациентов, ощущавших до приема анальгетика сильную или очень сильную боль (33,3% против 68,2%).

В последующие часы наблюдалась устойчивая динамика снижения интенсивности боли, степень которой зависела от начальной силы боли. Так, при исходной умеренной боли, спустя 1 час после приема Залдиара боль полностью прошла у 14,8% пациентов, через 2 часа - у 33,4%, а при исходной сильной боли - только у 4,9 и 12,8% соответственно (различия статистически значимы, р<0,001). У подавляющего большинства остальных пациентов на этих этапах произошло ослабление боли; среди имевших исходную сильную и очень сильную боль она сохранилась спустя 1 час после приема таблетки у 16,1% и спустя 2 часа - у 6%. Такая динамика сильной боли указывает на продолжающееся усиление анальгетического действия препарата ко 2-му часу после его приема.

К 6-му часу после принятой первой дозы Залдиара происходило дальнейшее улучшение состояния или полное устранение боли у 88% пациентов с исходно умеренной и 80,1% - с исходно сильной болью (р<0,001) (рис. 2 и 3).

Анализ показал, что на этом, а также на предыдущих этапах первого дня лечения наиболее часто хороший эффект обезболивания отмечался у пациентов с посттравматической болью (92,9% пациентов при умеренной и 85% при сильной боли) и болью после амбулаторных вмешательств (92,1% и 88% соответственно). Эти показатели у пациентов с вертеброгенной болью соответственно составили 85,4 и 77,4%, у пациентов с болью в суставах - 82,9 и 77,6%.

Количество принятых в первые сутки лечения таблеток Залдиара не превысило 2 у 98,1% пациентов и у 51,6% составило 1 таблетку, что указывает на стойкую аналгезию у половины пациентов после однократного приема препарата. У некоторых пациентов с исходной сильной вертеброгенной и суставной болью, суточная доза составила 4 таблетки (0,5% пациентов), 6 или 8 таблеток (по 0,1% пациентов). Подавляющее число пациентов с болью после травм и амбулаторных инвазивных процедур ограничились 1-3 таблетками в сутки.

По мере продолжения лечения Залдиаром наблюдалась дальнейшая положительная динамика, снижение интенсивности боли.

Итоги были подведены на 7-е сутки курса терапии. Боль полностью прекратилась в среднем у 72,4% от общего числа пациентов, в том числе у 83% пациентов с исходной умеренной болью и у 67% - с исходной сильной болью (рис. 3). Слабая боль на фоне лечения сохранялась соответственно у 14 и 25,2%, умеренная у 2,6 и 6,7% и сильная у 0,3 и 0,7%. Полученные результаты (рис. 4 и 5) указывают на высокую эффективность Залдиара при умеренной и сильной острой и хронической боли у подавляющего числа пациентов.

Для достижения хороших результатов лечения разных видов боли средней и высокой интенсивности потребовались небольшие дозы Залдиара. При анализе количества принятых в течение суток таблеток по всей популяции исследованных пациентов установлено, что оно было наибольшим в первые дни терапии (в среднем 2,7±1,5 в первые сутки, 2,8±1,4 во вторые сутки) с дальнейшим постепенным снижением потребности в анальгетике до 1,7± 1,4 таблетки к 7-м суткам терапии (тест Вилкоксона, р<0,001). У пациентов с исходной сильной болью этот показатель на указанных этапах был несколько выше. Например, у травмированных и перенесших амбулаторные вмешательства в первые сутки - 3-3,2 таблетки, во вторые - 2,8-3, к 7-м суткам 1,4-1,8 таблетки в сутки с дальнейшей постепенной отменой противоболевой терапии в связи с излечением основного заболевания.

Случаев отмены Залдиара из-за неэффективности не было.

Оценка безопасности Залдиара
Оценка безопасности Залдиара как анальгетика проводилась с учетом имевшихся у пациентов сопутствующих заболеваний (СЗ), которые были выявлены у 38,5% пациентов, в том числе у трети из них - более одного СЗ. Наиболее часто регистрировались СЗ систем кровообращения (атеросклероз, ИБС, церебральная циркуляторная недостаточность и др.) - 22,9%, пищеварения (язвенная болезнь, панкреатит, гепатит и др.) - 8,7%, нервной системы (энцефалопатия, нейропатия и др.) - 4,9%, опорнодвигательного аппарата (остеопороз, остеомиелит и др.) - 4,1%, мочеполовой системы (цистит, нефрит, эндометрит и др.) - 3%, дыхательной системы (астма, бронхит, фарингит, синуситы и др.) - 2,1%, кожные болезни (экзема, псориаз и др.) - 0,3%. Артериальное давление и пульс на этапах исследования практически не изменялись.

Нежелательные явления (побочные эффекты) терапии Залдиаром зарегистрированы у 6,6% пациентов. У 93,4% не было никаких побочных эффектов (ПЭ). ПЭ, связанные с действием препарата на нервную систему, наблюдались у 2,7% пациентов и выражались в преходящем головокружении (1,5%), сонливости (0,7%), сухости во рту (0,5%). Следующими по частоте (2,4%) были побочные явления со стороны пищеварительного тракта: тошнота (1,9%), рвота (0,1%), диспепсия (0,2%), запор (0,1%), диарея (0,1%). Единичными были реакции сердечно-сосудистой системы (тахикардия, гипертензия, гипотензия) -суммарно 0,3%. Кожные реакции (крапивница, зуд, потоотделение) наблюдались у 0,2% пациентов. Симптомы, связанные с мочеполовой системой (дизурия, боль в области почек) - у 0,1% пациентов. Другие нежелательные явления в целом отмечены у 1,6% пациентов, у которых на фоне приема препарата зарегистрированы отдельные случаи слабости, астении, головной боли, чувства жара, боли в спине, груди.

Нежелательные явления (аллергические реакции, тошнота, рвота) явились причиной отмены Залдиара у 0.25% пациентов. Осложнений, связанных с побочными эффектами Залдиара, не было.

Заключение
Опыт применения нового комбинированного анальгетика трамадол/парацетамол (Залдиар) в мировой, в том числе российской медицинской практике, быстро накапливается благодаря многим преимуществам этого препарата.

Проведенное в России изучение особенностей применения Залдиара в условиях обычной медицинской практики разных регионов страны у 10411 пациентов показало высокую эффективность этого анальгетика при широко распространенных болевых синдромах средней (83%) и сильной (67%) степени, обусловленных заболеваниями позвоночника, суставов, травмами (переломы, вывихи, ушибы), амбулаторными операциями и инвазивными манипуляциями и др. Для устранения или значительного ослабления этих видов боли в большинстве случаев требуются небольшие дозы Залдиара (2-3 таблетки в сутки), обеспечивающие стабильное обезболивание; в редких случаях, при очень сильной боли - до 6-8 таблеток в сутки.

Высокая эффективность Залдиара сочетается с его хорошей переносимостью и низкой частотой побочных эффектов (6,6%), обусловленных компонентами препарата - преимущественно трамадолом. Эти нежелательные явления (тошнота, сонливость, головокружения, повышенное потоотделение, аллергия) при терапии Залдиаром развиваются в несколько раз реже, чем при монотерапии трамадолом, благодаря снижению необходимой для обезболивания дозы этого компонента при сочетании его с парацетамолом. Такое сочетание двух этих анальгетиков в одной таблетке позволяет получить раннее начало аналгезии (30 минут) за счет парацетамола с последующим ее усилением и пролонгированием (612 часов) за счет трамадола.

Появление Залдиара решает проблему лечения многих широко распространенных болевых синдромов у пациентов с противопоказаниями к НПВП, так как компоненты Залдиара лишены известных побочных действий НПВП. По своему анальгетическому действию Залдиар значительно превосходит НПВП и особенно показан при недостаточной их эффективности.

Литература

1. Осипова Н. А., Новиков Г. А., Прохоров Б. М. «Хронический болевой синдром в онкологии». М. Медицина, 1998, 183 с.
2. Осипова Н. А., Абузарова Г. Р., Петрова В. В., «Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических аналгетических средств при острой и хронической боли.» Методические указания. Краткое руководство для врачей. М. 2005, 80 с.
3. Aschcroft S., Brien C., Dietrich J., Miller A. Buprenorphine TDS: comparison with sublingual buprenorphine in osteoartritic pain. Abstracts 10-th World Congress on Pain. SanDiego, USA, 2002, JASP Press, Seattle, 2002, Abstr. № 510 - p.144, p. 171.
4. Brune K. "Non - opioid (antipyretic) analgesics." Pain 2002 - an Updated Review. JASP Press, Seattle, 2002, p. 365 - 379.
5. Cancer pain relief and palliative care. Report of a World Expert Committee. Geneva. WHO 1990., 70 p.
6. Gr?nenthal GmbH, Zaldiar: product monograph. Aachen, 2002, p. 54;
7. McClellan K., Scott L. "Tramadol/Paracetamol". Drugs, 2003, 63, № 11, p 1079 - 1086.
8. Medve R. A., Wang J., Karim R. Tramadol and acetaminophen tablets for dental pain. Anesth. Prog. 2001, 48, №3, p 79 - 81;
9. Perrot S., Krausse D. Comparison de la tolerance des traitements et de la satisfaction des patients traites par l'assotiation tramadol (37,5 mg) et du tramadol (50 mg) seul pour lombalgies subaignes (abstract № P - 091). Douleurs, 2002, 3, Suppl. 1, s. 55 и.
10. Sabatowsky R., Schwalen S., Rettig K., Herberg K., Radbruch L. The effect of long-term therapy with transdermal Fentanil (Durogesic) on driving ability in non-cancer pain patients. Abstracts 10-th World Congress on Pain. SanDiego, USA, 2002, JASP Press, Seattle, 2002, Abstr. № 1294 - p. 427;
11. Scott L. J., Perry C. M. "Tramadol: a review of its use in perioperative pain." Drugs, 2002, 60, № 1 p.139 - 176.
12. Sibley J. Kelli A., Rashig S., Zidel B., Clark J., et al. Controlled release oxycodone and acetominophen plus codeine in chronic low back pain. Abstracts 10-th World Congress on Pain. SanDiego, USA, 2002, JASP Press, Seattle, 2002, Abstr. № 1302 - p. 218, p. 429;