Лекарства по наименованию
А   Б   В   Г   Д   Е   Ж   З   И   Й   К   Л   М   Н   О   П   Р   С   Т   У   Ф   Х   Ц   Ч   Ш   Э   Ю   Я   
  

 

 

Данная версия инструкции по медицинскому применению действительна с 09 декабря 2013 г.

Эвиплера

ИНСТРУКЦИЯ
по применению лекарственного препарата для медицинского применения

Регистрационный номер

ЛП-002324

Торговое наименование препарата

Эвиплера

Международное непатентованное наименование

рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Каждая таблетка содержит:
Активные вещества: эмтрицитабин 200 мг, рилпивирина гидрохлорид 27,5 мг (в пересчете на рилпивирин - 25 мг), тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг.
Вспомогательные вещества (ядро): целлюлоза микрокристаллическая 210,00 мг, лактозы моногидрат 269,80 мг, повидон 3,25 мг, прежелатинизированнный крахмал 50,00 мг, полисорбат 20 0,35 мг, натрия кроскармеллоза 76,10 мг, магния стеарат 13,00 мг.
Вспомогательные вещества (оболочка): гипромеллоза (2910 6 мПа.с) 13,80 мг, краситель индигокармин лак алюминиевый (Е132) 0,093 мг, лактозы моногидрат 7,25 мг, макрогол 2,76 мг, краситель оксид железа красный (Е172) 0,11 мг, краситель солнечный закат желтый лак алюминиевый (Е110) 0,02 мг, титана диоксид (Е171) 8,40 мг, триацетин 2,07 мг.

Описание
Капсулообразные таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового с фиолетовым оттенком цвета. На одной стороне выгравировано «GSI». На поперечном разрезе ядро таблетки белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусное (ВИЧ) средство

Код АТХ – J05AR08

Фармакологические свойства

Фармакодинамические свойства

Механизм действия
Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат преобразуется in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата». Как эмтрицитабин, так и тенофовир, обладают специфической активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита B.

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир, могут полностью фосфорилироваться при одновременном нахождении в клетке. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК.

Как эмтрицитабина трифосфат, так и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих. In vitro и in vivo данных об их токсичности в отношении митохондрий не имеется. Рилпивирин не ингибирует клеточную α и β ДНК-полимеразу человека и митохондриальную γ ДНК-полимеразу.

Противовирусная активность in vitro
Комбинация эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира проявляет синергичную противовирусную активность на клеточной культуре.
Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на линии лимфобластоидных клеток, линии клеток MAGI-CCR5 и на мононуклеарных клетках периферической крови. Значения 50% эффективной концентрации (EC50) эмтрицитабина были в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкмоль.

Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность на клеточной культуре в отношении подтипов A, B, C, D, E, F, и G ВИЧ-1 (диапазон значений EC50 от 0,007 до 0,075 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений EC50 от 0,007 до 1,5 мкмоль).

В исследованиях комбинации эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ингибиторами протеазы (ИП) (ампренавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.

Рилпивирин проявляет активность в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа на остро инфицированной T-клеточной линии с медианой значения EC50 ВИЧ-1/IIIB 0,73 нмоль (0,27 нг/мл). Хотя in vitro рилпивирин демонстрировал ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 со значениями EC50 в диапазоне от 2,510 до 10,830 нмоль (от 920 до 3970 нг/мл), в отсутствии клинических данных не рекомендуется лечение инфекции ВИЧ-2 рилпивирина гидрохлоридом.

Рилпивирин также демонстрировал противовирусную активность в отношении широкого спектра первичных изолятов штаммов ВИЧ-1 группы M (подтип A, B, C, D, F, G, H) со значениями EC50 в диапазоне от 0,07 до 1,01 нмоль (от 0,03 до 0,37 нг/мл) и первичных изолятов группы O со значениями EC50 в диапазоне от 2,88 до 8,45 нмоль (от 1,06 до 3,10 нг/мл). Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, в основном на моноцитах/макрофагах и на лимфоцитах периферической крови. Значения EC50 тенофовира были в диапазоне от 0,04 до 8,5 мкмоль.

Тенофовир демонстрировал противовирусную активность на клеточной культуре в отношении подтипов A, B, C, D, E, F, G и O ВИЧ-1 (диапазон значений EC50 от 0,5 до 2,2 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений EC 50 от 1,6 мкмоль до 5,5 мкмоль).

В исследованиях комбинации тенофовира с НИОТ (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин), ННИОТ (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ИП (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.

Резистентность

Клеточная культура

Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов вследствие замещения в кодонах M184V или M184I обратной транскриптазы (ОТ) для эмтрицитабина или в кодоне K65R обратной транскриптазы для тенофовира. Других механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру выявлено не было. Эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутацией M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру, залцитабину и зидовудину.

Мутация в кодоне K65R также может быть связана с резистентностью к абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину, и тенофовиру. Тенофовира дизопроксила фумарат не должен назначаться пациентам с K65R мутацией ВИЧ-1. ВИЧ-1 с мутациями в кодонах K65R, M184V и K65R+M184V остается полностью чувствительным к рилпивирину.

Резистентные к рилпивирину и к ННИОТ штаммы выделялись на клеточных культурах из диких типов ВИЧ-1 различной природы и подтипов. Наиболее часто наблюдались такие связанные с резистентностью мутации, как L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I.

С учетом всех имеющихся in vitro и in vivo данных у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, на активность препарата Эвиплера могут влиять следующие мутации: K65R, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, H221Y, F227C, M230I и M230L (при их выявлении до начала лечения). Эти, связанные с резистентностью, мутации должны учитываться только при использовании препарата Эвиплера для лечения пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.
Эти связанные с резистентностью мутации были выявлены по данным in vivo только у пациентов, ранее не получавших лечение, и поэтому не могут использоваться для прогнозирования активности препарата Эвиплера у пациентов с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии.

Как и при использовании других антиретровирусных средств, на фоне приема препарата Эвиплера должно проводиться исследование генотипической резистентности.

ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию
В объединенном анализе данных, полученных в ходе клинических исследований III фазы (C209 и C215) среди пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовир дизопроксила фумарат + рилпивирин у 62 пациентов была установлена вирусологическая неудача терапии, при этом информация по развитию резистентности была доступна для 54 из 62 пациентов. Были установлены аминокислотные замены, которые ассоциировались с резистентностью к ННИОТ и чаще всего встречались у таких пациентов: V90I, K101E, E138K/Q, Y181C, V189I и H221Y. Однако наличие таких мутаций как V90I и V189I не оказало влияние на эффективность лечения. У более чем 3-х пациентов во время терапии были выявленны мутации, связанные с резистентностью к НИОТ: K65R, K70E, M184V/I и K219E.

Перекрестная резистентность
При развитии устойчивости ВИЧ-1 к рилпивирину не отмечается развития перекрестной устойчивости к эмтрицитабину и тенофовиру и наоборот.

Резистентность на клеточной культуре

Эмтрицитабин: Резистентные к эмтрицитабину штаммы с замещением в кодоне M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.
Штаммы вирусов с замещениями, обуславливающими снижение чувствительности к ставудину, и с мутациями резистентности к аналогам зидовудина-тимидина (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозина (L74V), оставались чувствительными к эмтрицитабину. ВИЧ-1, содержащие замещение K103N или другие замещения, связанные с резистентностью к рилпивирину и другим ННИОТ, оставались чувствительными к эмтрицитабину.

Рилпивирина гидрохлорид: В группе из 67 рекомбинантных лабораторных штаммов ВИЧ-1 с мутацией резистентности к ННИОТ в одном кодоне ОТ, включая наиболее распространенные K103N и Y181C мутации, рилпивирин демонстрировал противовирусную активность в отношении 64 (96%) из этих штаммов.
Мутациями резистентности в одном кодоне, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были: K101P и Y181V/I.

Тенофовира дизопроксила фумарат: Мутация в кодоне K65R также может быть связана с резистентностью к абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, при сохранении чувствительности к зидовудину.

У пациентов с тремя и более мутациями резистентности ВИЧ-1 к аналогам зидовудина-тимидина, включая M41L или L210W, отмечалось снижение уровня ответной реакции на тенофовира дизопроксила фумарат. Вирусологический ответ на тенофовира дизопроксила фумарат не был снижен у пациентов с ВИЧ-1 инфекцией и с мутацией M184V, связанной с резистентностью к абакавиру/эмтрицитабину/ламивудину.

Пациенты с мутациями K103N и Y181C, или с замещениями, связанными с резистентностью к рилпивирину и ННИОТ, были чувствительны к тенофовиру.

ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

В объединенном анализе данных, полученных в ходе клинических исследований III фазы (C209 и C215) среди пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил + рилпивирин, у 54 пациентов с вирусологической неудачей терапии была доступна фенотипическая информация по развитию резистентности, 37 пациентов в процессе лечения потеряли чувствительность к эмтрицитабину, 29 - к рилпивирину и 2 - к тенофовир дизопроксил фумарату, соответственно. Среди этих больных, 37 были устойчивы к ламивудину, 28 к этравирину, 26 к эфавирензу, и 12 к невирапину. В некоторых случаях наблюдалось снижение чувствительности к абакавиру и/или диданозину.

Фармакокинетические свойства

Абсорбция
Биоэквивалентность одной таблетки препарата Эвиплера, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации одной капсулы эмтрицитабина 200 мг, одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, рилпивирина (в виде гидрохлорида) 25 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) 245 мг определялась при назначении однократных доз после еды здоровым добровольцам. После перорального приема препарата Эвиплера вместе с пищей, эмтрицитабин быстро и количественно всасывался в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) с достижением максимальной концентрации в плазме в течение 2,5 часов после дозирования.

Максимальная концентрация тенофовира в плазме наблюдается в течение 2 часов, а максимальная концентрация рилпивирина в плазме обычно достигается в течение 4-5 часов. После перорального приема тенофовира дизопроксила фумарата ВИЧ-инфицированными пациентами, он быстро всасывается и превращается в тенофовир. Абсолютная биодоступность эмтрицитабина в дозе 200 мг в виде твердых капсул составляла 93%. Назначение твердых желатиновых капсул эмтрицитабина в дозе 200 мг вместе с богатой жирами пищей не влияло на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) эмтрицитабина. Пероральная биодоступность тенофовира при назначении натощак тенофовира дизопроксила фумарата составляла примерно 25%. Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата с обогащенной жирами пищей повышал пероральную биодоступность (увеличение AUC тенофовира примерно на 40% и Cmax примерно на 14%). Нет данных об абсолютной биодоступности рилпивирина. Экспозиция рилпивирина была примерно на 40% ниже при приеме препарата натощак, чем при одновременном приеме с пищей обычной калорийности (533 ккал) или с пищей с высоким содержанием жиров (928 ккал). При приеме рилпивирина гидрохлорида только с напитком, обогащенным белками, экспозиция рилпивирина была на 50% ниже, чем при приеме с пищей. Прием рилпивирина гидрохлорида натощак или только с обогащенным белками напитком снижает концентрацию рилпивирина в плазме, что может потенциально уменьшить терапевтический эффект препарата Эвиплера. Для оптимального уровня абсорбции, препарат Эвиплера должен приниматься вместе с пищей.

Распределение
После внутривенного введения, объем распределения отдельных компонентов: эмтрицитабина и тенофовира, примерно составил 1400 мл/кг и 800 мл/кг, соответственно. После перорального приема, эмтрицитабин и тенофовир широко распределяются в организме. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составлял < 4% и не зависел от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл.

In vitro связывание рилпивирина с белками плазмы составляет примерно 99,7%, в основном за счет связи с альбуминами. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы и сыворотки крови было менее 0,7% и 7,2% соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм Эмтрицитабин подвергается неполному метаболизму в организме. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (примерно 9% от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (примерно 4% от дозы). In vitro эксперименты показывают, что рилпивирина гидрохлорид подвергается в основном окислительному метаболизму, опосредованному ферментной системой изофермента цитохрома P450 (CYP3A). In vitro исследования продемонстрировали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами изоферментов CYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный любым из основных изоферментов CYP450, учавствующих в биотрансформации. Кроме этого, эмтрицитабин не ингибирует уридин-5-дифосфоглюкуронил трансферазу (фермент, ответственный за глюкуронизацию).

Выведение
Эмтрицитабин в основном экскретируется почками (примерно 86%) и через кишечник (примерно 14%). 13% от дозы эмтрицитабина было обнаружено в моче в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем был равен 307 мл/мин. Период полувыведения после перорального назначения эмтрицитабина составляет примерно 10 часов.

Конечный период полувыведения рилпивирина составляет примерно 45 часов. После назначения однократной пероральной дозы 14C-рилпивирина, радиоактивные дозы были обнаружены в кале и моче в среднем в 85% и 6,1%, соответственно. В кале неизмененный рилпивирин составлял в среднем 25% от назначенной дозы. В моче были выявлены лишь незначительные концентрации рилпивирина (< 1% от дозы).

Тенофовир в основном экскретируется почками, как в результате фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта (транспортер органических ионов человека 1 [hOAT1]). Примерно 70–80% от принятой дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после внутривенного назначения. Кажущийся клиренс тенофовира составлял в среднем примерно 307 мл/мин. Почечный клиренс должен составлять примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приема, период полувыведения тенофовира составляет в среднем от 12 до 18 часов.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты
Популяционный фармакокинетический анализ данных ВИЧ-1-инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика рилпивирина остается сопоставимой для всех возрастных групп (от 18 до 78 лет).

Пол
Не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах рилпивирина у мужчин и женщин.

Раса
Не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах у пациентов с различным этническим происхождением.

Дети
В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных, детей и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых. Фармакокинетические параметры рилпивирина и тенофовира дизопроксила фумарата у детей и подростков в настоящее время изучаются. В связи с недостаточностью клинических данных, рекомендации по дозированию у детей не могут быть предоставлены.

Нарушение функции почек
Ограниченные данные клинических исследований подтверждают возможность приема препарата Эвиплера один раз в день пациентами с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина 50–80 мл/мин). Однако у пациентов с нарушением функции почек легкой степени не проводилось оценки безопасности отдельных компонентов препарата, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Поэтому препарат

Эвиплера должен использоваться у таких пациентов только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск. Препарат Эвиплера противопоказан пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин). Данной группе пациентов необходима корректировка интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что не осуществимо при использовании комбинированного препарата.

Фармакокинетические параметры определялись в основном после назначения однократных доз эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксил 245 мг ВИЧ не инфицированным пациентам с почечной недостаточностью различной степени тяжести.

Степень тяжести нарушения функции почек определялась в соответствии с исходным клиренсом креатинина (CrCl) (нормальная функция почек при CrCl > 80 мл/мин; нарушение функции почек легкой степени при CrCl = 50–79 мл/мин; нарушение функции почек средней степени при CrCl = 30–49 мл/мин и нарушение функции почек тяжелой степени при CrCl = 10-29 мл/мин).

Средняя экспозиция (%CV) эмтрицитабина повышалась с 12 (25%) мкг•ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 20 (6%) мкг•ч/мл, 25 (23%) мкг•ч/мл и 34 (6%) мкг•ч/мл у пациентов с нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени, соответственно.

Средняя экспозиция (%CV) тенофовира повышалась с 2185 (12%) мкг•ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 (30%) нг•ч/мл, 6009 (42%) нг•ч/мл и 15985 (45%) нг•ч/мл у пациентов с нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени, соответственно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым требовался гемодиализ, экспозиция между диализными сессиями устойчиво повышалась в течение 72 часов до 53 мкг•ч/мл (19%) у эмтрицитабина, и в течение 48 часов до 42857 нг•ч/мл (29%) у тенофовира.

Фармакокинетика рилпивирина не изучалась у пациентов с нарушением функции почек. Экскреция рилпивирина почками незначительна. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой или терминальной стадии концентрация препарата в плазме может повышаться из-за вторичного изменения абсорбции, распределения и/или метаболизма вследствие нарушения функции почек. Поскольку рилпивирин имеет высокий уровень связывания с белками плазмы, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться из организма при гемодиализе или при перитонеальном диализе.

Нарушение функции печени
Пациентам с нарушением функции печени умеренной степени не требуется корректировка дозы препарата Эвиплера, но его следует с осторожностью назначать этой группе пациентов. Препарат Эвиплера не изучался у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Поэтому его противопоказано назначать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов с различной степенью нарушения функции печени.

Рилпивирина гидрохлорид метаболизируется и элиминируется в основном печенью. Уровень воздействия многократных доз рилпивирина был на 47% выше у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по шкале Чайлд-Пью) и на 5% выше у больных с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с соответствующими контрольными группами. Применение рилпивирина не изучалось у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью). Однако нельзя исключить, что воздействие фармакологически активного, не связанного рилпивирина значимо повышается при умеренной печеночной недостаточности.

Однократная доза тенофовира дизопроксила 245 мг назначалась ВИЧ-инфицированным пациентам с различной степенью нарушения функции печени, определявшейся в соответствии со шкалой Чайлд-Пью. Фармакокинетические параметры тенофовира существенно не изменялись у пациентов с печеночной недостаточностью, указывая на отсутствие необходимости корректировки дозы у этих больных. Средние значения (%CV) Cmax и AUC0- ∞ тенофовира составили 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг•ч/мл, соответственно, у пациентов с нормальной функцией печени, в сравнении с 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг•ч/мл у больных с умеренной печеночной недостаточностью и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг•ч/мл у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Сопутствующая инфекция гепатита B и/или гепатита С
В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у пациентов с гепатитом В были похожи с теми, что наблюдались у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа сопутствующая инфекция, вызванная вирусом гепатита B и/или C, не оказывает значимого влияния на уровень воздействия рилпивирина.

Показания к применению

Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита 1 типа (ВИЧ-1), в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100 000 копий/мл.

Противопоказания:

  • Повышенная чувствительность к любым компонентам препарата;
  • Детский возраст до 18 лет;
  • Нарушение функции почек средней и тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 50 мл/мин);
  • Нарушение функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью);
  • Период лактации;
  • Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
  • Препарат Эвиплера не следует применять одновременно со следующими Препаратами:
    • Препараты, содержащие монокомпоненты препарата Эвиплера и препаратами;
    • ННИОТ
    • Противосудорожные средства – карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
    • Противотуберкулезные средства – рифабутин, рифампицин, рифапентин
    • Ингибиторы протонной помпы – такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол.
    • Глюкокортикостероидные препараты системного действия – дексаметазон (при приеме более чем одной дозы препарата).
    • Препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).
    • Диданозин
    • Аналоги цитидина (ламивудин);
    • Нефротоксичные препараты (аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (также называемый алдеслейкин)).
С осторожностью
  1. Недостаточность функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью);
  2. Возраст старше 65 лет;
  3. Нарушение функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин);
  4. Одновременное назначение с:
    • Препаратами способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»;
    • Блокаторами антагонистами Н2-рецепторов;
    • Антацидами (например, гидроксид магния или алюминия, карбонат кальция);
    • Ингибиторами изоферментов Р450;
    • Субстратами Р-гликопротеина (дигоксин, метформин, дабигатран).

Применение при беременности и лактации

Беременность
Не имеется клинических данных об использовании препарата Эвиплера у беременных женщин. Однако умеренное количество данных (300–1000 исходов беременности) указывает на отсутствие врожденных пороков развития или плодовой/неонатальной токсичности при использовании эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Исследования у животных показали отсутствие репродуктивной токсичности (при использовании компонентов препарата Эвиплера), а также небольшое количество случаев проникновения рилпивирина через плаценту.
Неизвестно, проникает ли рилпивирин через плаценту у беременных женщин. При использовании рилпивирина у крыс и кроликов не наблюдалось признаков тератогенности.
Препарат Эвиплера не должен использоваться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Лактация
Было показано, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются с грудным молоком у женщин. Данных об экскреции рилпивирина с грудным молоком у женщин не имеется.
Не имеется достаточных данных о влиянии компонентов препарата Эвиплера на новорожденных/детей. Поэтому препарат Эвиплера не должен использоваться женщинами во время грудного вскармливания.
Для исключения передачи ВИЧ новорожденному рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Дозировка
Взрослые:
Препарат Эвиплера назначается только перорально, по одной таблетке один раз в день вместе с пищей. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать, поскольку это может повлиять на всасывание препарата.

В случае, если требуется отмена или изменение дозы одного из компонентов препарата Эвиплера, следует назначать другие имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила фумарата (см. инструкции по применению этих препаратов).

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 часов, пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования препарата. Если опоздание в приеме препарата составило более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует; следующая таблетка принимается в обычное время.

Если у больного возникла рвота в течение 4 часов после приема препарата Эвиплера, вместе с пищей должна быть принята еще одна таблетка препарата Эвиплера. Если у больного возникла рвота более чем через 4 часа после приема препарата Эвиплера, нет необходимости в приеме еще одной таблетки препарата Эвиплера до времени получения следующей плановой дозы препарата.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты
Применение препарата Эвиплера не изучало у пациентов старше 65 лет. Препарат Эвиплера должен назначаться с осторожностью пожилым пациентам.

Нарушение функции почек
Лечение препаратом Эвиплера вызывало небольшое повышение средней концентрации креатинина в крови на ранних этапах терапии. Данный параметр оставался стабильным с течением времени и не считается клинически значимым.

Ограниченные данные клинических исследований подтверждают режим дозирования препарата Эвиплера один раз в день у пациентов с недостаточностью функции почек легкой степени (клиренс креатинина 50–80 мл/мин). Однако у пациентов с недостаточностью функции почек легкой степени не проводилось оценки безопасности отдельных компонентов препарата (эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата).

Поэтому препарат Эвиплера должен использоваться у пациентов с недостаточностью функции почек легкой степени только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск.

Препарат Эвиплера противопоказано назначать пациентам с недостаточностью функции почек умеренной или тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин), поскольку таким пациентам необходима корректировка интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что невозможно осуществить при использовании комбинированной препарата.

Нарушение функции печени
Имеется ограниченная информация относительно использования препарата Эвиплера у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью). Пациентам с нарушением функции печени легкой и умеренной степени не требуется корректировка дозы препарата Эвиплера. Тем не менее, препарат Эвиплера следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции печени умеренной степени.

Препарат Эвиплера не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Поэтому его назначение этой группе пациентов противопоказано.

В случае отмены препарата у пациентов с ВИЧ-инфекцией и с сопутствующим гепатитом B, состояние пациентов должно тщательно контролироваться на предмет выявления признаков обострения гепатита.

Дети
Безопасность и эффективность использования препарата Эвиплера у детей младше 18 лет не установлена.

Побочное действие

Наиболее часто регистрировавшимися побочными реакциями, вероятно связанными с приемом рилпивирина гидрохлорида, эмтрицитабина, тенофовира дизопроксила фумарата, были тошнота (9%), головокружение (8%), необычные сновидения (7%), головная боль (6%), диарея (5%) и бессонница (5%). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в этих исследованиях соответствовал предшествующему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них назначался с другими антиретровирусными препаратами.
Сообщалось о редких случаях развития почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, что иногда приводило к костным нарушениям (изредка способствовавшим развитию переломов). Рекомендуется вести наблюдение за функцией почек у больных, получающих препарат Эвиплера.
Назначение тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина может сопровождаться развитием лактат-ацидоза, тяжелой гепатомегалии с жировой инфильтрацией печени и липодистрофии.
Отмена препарата Эвиплера у ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующим гепатитом В может сопровождаться тяжелым обострением гепатита.

Побочные реакции препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации:
Очень частые (≥1/10);
Частые (≥1/100, <1/10);
Нечастые (≥1/1000, <1/100);
Редкие (≥1/10000, <1/1000);
Очень редкие (<1/10000), включая единичные случаи.

Частота Эмтрицитабин Рилпивирина гидрохлорид Тенофовира дизопроксила фумарат
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Часто: Нейтропения Снижение количества лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа тромбоцитов  
Нечасто: Анемия2    
Нарушения со стороны иммунной системы:
Часто: Аллергические реакции    
Нечасто:   Синдром восстановления иммунитета  
Нарушения обмена веществ и питания:
Очень часто:   Повышение концентрации общего холестерина (натощак), повышение концентрации ЛПНП (натощак) Гипофосфатемия1
Часто: Гипергликемия, гипертриглицеридемия Снижение аппетита, повышение концентрации триглицеридов  
Нечасто:     Гипокалиемия1
Редко:     Лактат-ацидоз
Нарушения психики:
Часто: Бессонница, необычные сновидения Депрессия, бессонница, необычные сновидения, нарушение сна, подавленное настроение  
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень часто: Головная боль Головная боль Головокружение
Часто: Головокружение Головокружение, сонливость Головная боль
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто: Диарея, тошнота Тошнота, повышение активности панкреатической амилазы Диарея, рвота, тошнота
Часто: Повышение активности амилазы, включая повышение активности панкреатической амилазы; повышение активности липазы сыворотки, рвота, боль в животе, диспепсия Боль в животе, рвота, повышение активности липазы, дискомфорт в животе, сухость во рту Боль в животе, вздутие живота, метеоризм
Нечасто:     Панкреатит
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы:
Очень часто:   Повышение активности трансаминаз (АСТ и/или АЛТ)  
Часто: Повышение активности аспартат-аминотрансферазы в сыворотке (АСТ) и/или повышение активности аланин-аминотрансферазы в сыворотке (АЛТ), гипербилирубинемия Повышение концентрации билирубина Повышение активности трансаминаз (АСТ и/или АЛТ)
Редко:     Жировая инфильтрация печени, гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень часто:     Сыпь
Часто: Везикулобуллезная сыпь, пустулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации)2 Сыпь  
Нечасто: Ангионевротический отек3    
Редко:     Ангионевротический отек3
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Очень часто: Повышение активности креатинкиназы    
Нечасто:     Рабдомиолиз1, мышечная слабость1
Редко:     Остеомаляция (проявляющаяся в виде костной боли и иногда способствующая развитию переломов) 1,3, миопатия1
Нарушение функции почек и мочевыводящих путей:
Нечасто:     Повышение концентрации креатинина, протеинурия
Редко:     Почечная недостаточность (острая и хроническая), острый канальциевый некроз, проксимальная тубулопатия, включая синдром Фанкони, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит) 3, нефрогенный несахарный диабет
Нарушения общего состояния и реакции в месте назначения:
Очень часто:     Астения
Часто: Боль, астения Усталость  

1Эта побочная реакция может возникнуть как осложнение проксимальной тубулопатии. В отсутствии данного состояния она не считается связанной с назначением тенофовира дизопроксила фумарата.
2 При назначении эмтрицитабина детям анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (повышенная пигментация) очень часто.
3 Данная побочная реакция была выявлена при постмаркетинговом наблюдении, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях. Частотная категория оценивалась на основании статистических расчетов, исходя из общего количества пациентов, подвергшихся воздействию эмтрицитабина в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях (n = 1 563) или в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата и в программе расширенного доступа (n = 7319).

Среднее изменение концентрации общего холестерина (натощак) составило 2 мг/дл, липопротеинов высокой плотности (натощак) – 4 мг/дл, липопротеинов низкой плотности (натощак) – 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) – 7 мг/дл.
Концентрация креатинина в сыворотке крови
В ходе клинических исследований III фазы в течение первых четырех недель терапии рилпивирином наблюдалось увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови, при этом концентрация креатинина оставалась стабильной вплоть до 48-й недели. После 48 недель терапии в среднем показатели составили 0,09 мг/дл (диапазон: от -0,20 мг/дл до 0,62 мг/дл). У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести повышение концентрации креатинина в сыворотке крови было сопоставимым с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек. Эти изменения были расценены как клинически незначимые, и ни один пациент не прекратил терапию по причине увеличения концентрации креатинина в сыворотке крови.

Описание отдельных побочных реакций
Нарушение функции почек
Поскольку препарат Эвиплера может вызывать повреждение почек, рекомендуется контролировать показатели функции почек.

Взаимодействие с диданозином
Противопоказано совместное назначение препарата Эвиплера и диданозина, поскольку это приводит к 40–60% повышению системного воздействия диданозина, что может повысить риск развития связанных с диданозином нежелательных реакций. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактат-ацидоза, иногда со смертельным исходом.

Дислипидемия, липодистрофия и обменные нарушения
Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение подкожно-жирового слоя (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов и проявляется потерей подкожной жировой клетчатки на периферии (верхние и нижние конечности) и лицевой области, накоплением висцерального жира, гипертрофию молочной железы и скопление подкожного жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).

Синдром восстановления иммунитета
Вначале комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие в организме оппортунистических инфекций, в виде появления или обострения симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и дополнительного лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения.

Остеонекроз
Случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с общепризнанными факторами риска, с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этой нежелательной реакции не известна.

Лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия с жировой инфильтрацией печени
При использовании нуклеозидных аналогов сообщалось о развитии лактат-ацидоза, обычно сопровождающегося жировой инфильтрацией печени. Лечение нуклеозидными аналогами должно быть отменено в случае появления гиперлактатемии и метаболического/лактат-ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого подъема активностей печеночных аминотрансфераз.

Обострение гепатита после отмены лечения
Следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В после отмены препарата Эвиплера.

Ко-инфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС
Профиль безопасности эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГВ и ВИЧ / ВГС была схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ без ко-инфекции.
Тем не менее, как и ожидалось, повышение уровня АЛТ и АСТ у данной группы пациентов встречались чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.

Передозировка

При возникновении передозировки состояние пациента должно тщательно контролироваться на предмет выявления признаков токсичности. Также, при необходимости, должна проводиться стандартная поддерживающая терапия, включающая наблюдение за клиническим состоянием, контроль основных показателей состояния организма и данных ЭКГ (длина интервала QT).
Специфического антидота нет. До 30% дозы эмтрицитабина и примерно 10% дозы тенофовира может быть выведено из организма с помощью гемодиализа. Нет данных о возможности выведения эмтрицитабина или тенофовира из организма с помощью перитонеального диализа. Поскольку рилпивирин характеризуется высокой связывающей способностью с белками плазмы крови, диализ в случае передозировки неэффективен. Для удаления не всосавшегося в ЖКТ рилпивирина гидрохлорида также может быть использован активированный уголь.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследований лекарственного взаимодействия с препаратом Эвиплера не проводилось.
Поскольку в препарате Эвиплера содержится эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид и тенофовира дизопроксила фумарат, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими активными веществами могут возникать и при применении препарата Эвиплера. Исследования лекарственного взаимодействия с этими препаратами проводились только у взрослых пациентов.
Рилпивирин метаболизируется, главным образом, с помощью изофермента P450 (CYP3A). Поэтому лекарственные препараты, индуцирующие или ингибирующие активность изофермента CYP3A, могут влиять на клиренс рилпивирина.

Препараты, противопоказанные для совместного применения
Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при сопутствующем назначении препарата Эвиплера и лекарственных веществ, индуцирующих активность изоферментов CYP3A, что может приводить к снижению терапевтического эффекта препарата Эвиплера.
Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном назначении препарата Эвиплера с ингибиторами протонной помпы (из-за повышения pH в желудке), что может приводить к снижению терапевтического эффекта препарата Эвиплера.

Диданозин: Одновременный прием препарата Эвиплера и диданозина противопоказан. Эвиплера - комбинированный лекарственный препарат, поэтому его противопоказано назначать одновременно с другими препаратами, содержащими любой из его компонентов: эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид или тенофовира дизопроксила фумарат.
Препарат Эвиплера противопоказано назначать одновременно с другими аналогами цитидина, например, с ламивудином. Препарат Эвиплера не следует назначать одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Лекарственные вещества, которые выводятся почками:
Поскольку эмтрицитабин и тенофовир в основном выводятся почками, совместное назначение препарата Эвиплера с лекарственными веществами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых препаратов.
Препарат Эвиплера не должен назначаться одновременно с нефротоксичными лекарственными средствами, или вскоре после их отмены. К таким препаратам, наряду с другими, относятся аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (также называемый алдеслейкин).

Другие ННИОТ:
Противопоказано совместное назначение препарата Эвиплера с другими ННИОТ.

Препараты, рекомендуемые для совместного применения с осторожностью

Ингибиторы изоферментов цитохрома P450:
При совместном назначении препарата Эвиплера с лекарственными средствами, ингибирующими активность изофермента CYP3A,отмечалось повышение концентрации рилпивирина в плазме.

Препараты, удлиняющие интервал QT:
Препарат Эвиплера должен использоваться с осторожностью при совместном назначении с лекарствами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт». Имеется ограниченная информация относительно возможности фармакодинамического взаимодействия между рилпивирином и лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTс на электрокардиограмме. В исследовании на здоровых добровольцах, назначение сверхтерапевтических доз рилпивирина (75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день) сопровождалось удлинением интервала QTc на ЭКГ.

Субстраты P-гликопротеина:
Препарат Эвиплера должен назначаться с осторожностью с лекарственными веществами, являющимися субстратами P-гликопротеина (например, с дигоксином и дабигатраном). Рилпивирин ингибирует активность P-гликопротеина in vitro.
Клиническая значимость этого ингибирования неизвестна. Рилпивирин может подавлять активность P-гликопротеина в кишечнике и влиять на метаболизм лекарств, транспортируемых P-гликопротеинами в кишечнике, например, на концентрацию дабигатрана. Это может привести к повышению концентрации в плазме таких препаратов.
Рилпивирин ингибирует активную канальцевую секрецию креатинина в почках. Благодаря этому же механизму может быть повышена экспозиция метформина в крови. В начале или после окончания совместного назначения рилпивирина и метформина состояние пациентов должно тщательно контролироваться.

Другие виды взаимодействия
Взаимодействия между компонентами препарата Эвиплера и совместно назначаемыми лекарственными препаратами описываются ниже в Таблице 1 (повышение концентрации препарата показано стрелкой «↑», снижение – «↓» и отсутствие изменения « ↔»).

Таблица 1.
Взаимодействие между отдельными компонентами препарата Эвиплера и другими лекарственными средствами

Лекарственные препараты Воздействие на ФК параметры
(AUC, Cmax, Cmin) других препаратов 		Рекомендации по одновременному приему с другими препаратами
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРТЫ
Антиретровирусные средства
Нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ/Н(т)ИОТ).
Диданозин/Эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось. Одновременный прием препарата Эвиплера и диданозина не рекомендуется.
Диданозин (400 мг один раз в день) /Рилпивирин 1 Диданозин:
AUC: ↑ 12%
Cmin: Не применимо
Cmax : ↔
Рилпивирин:
AUC: ↔
Cmin:↔
Cmax ↔
Диданозин/Тенофовира дизопроксила фумарат Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60% увеличению системногo воздействия диданозина, что может привести к повышению риска нежелательных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактат-ацидоза, иногда с летальным исходом. Совместное назначение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в день связано со значимым снижением количества CD4 клеток, возможно вследствие внутриклеточного взаимодействия, повышающего концентрацию фосфорилированного (активного) диданозина.
Совместное назначение сниженной дозы диданозина 250 мг с тенофовира дизопроксила фумаратом сопровождалось сообщениями о высокой частоте вирусологической неэффективности при использовании нескольких изучаемых комбинированных лекарственных форм для лечения ВИЧ-1-инфекции.
Ингибиторы протеазы – усиленные низкой дозой ритонавира
Атазанавир/Ритонавир/ Эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось. Одновременный прием препарата Эвиплера с усиленными ритонавиром ИП вызывает повышение концентрации рилпивирина в плазме (ингибирование изоферментов CYP3A). Корректировка дозы не требуется.
Атазанавир/Ритонавир/рилпивирин Взаимодействие не изучалось.
Атазанавир (300 мг один раз в день)/
Ритонавир (100 мг один раз в день)/
Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг один раз в день) 		Атазанавир:
AUC: ↓ 25%
Сmах: ↓ 28%
Cmin: ↓ 26%

Тенофовир:
AUC: ↑ 37%
Сmax: ↑ 34%
Cmin: ↑ 29%

Дарунавир/Ритонавир/ Эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось.
Дарунавир (800 мг один раз в AUC: - день)/Ритонавир (100 мг один раз в день)/ Рилпивирин1 Дарунавир:
AUC: ↔
Cmin: ↓ 11%
Cmax ↔

Рилпивирин:
AUC: ↑130%
Cmin: ↑ 178%
Cmax: ↑ 79%

Дарунавир (300 мг один раз в день)/ Ритонавир (100 мг один раз в день)/ Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг один раз в день) Дарунавир:
AUC: ↔
Cmin:↔

Тенофовир:
AUC: ↑ 22%
Cmin: ↑ 37%

Лопинавир/ритонавир/ эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось
Лопинавир (400 мг 1 раз в день) /ритонавир (100 мг 2 раза в день) /рилпивирин1 (мягкие капсулы) Лопинавир:
AUC: ↔
Cmin:↓ 11%
Cmax ↔

Рилпивирин:
AUC: ↑ 52%
Cmin: ↑ 74%
Cmax: ↑ 29%

Лопинавир (400 мг 1 раз в день) /ритонавир(100 мг 2 раза в день) /тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 раз в день) Лопинавир/ритонавир
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔

Тенофовир:
AUC: ↑ 32%
Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51%

Антагонисты рецептора CCR5
Маравирок/ Эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось Не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Корректировки дозы не требуется.

Маравирок/ Рилпивирин Взаимодействие не изучалось
Маравирок (300 мг 2 раза в день)/ Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг один раз в день) AUC: ↔
Cmax: ↔
Концентрация тенофовира не измерялась, взаимодействия не ожидается
Ингибиторы интегразы
Ралтегравир/ Эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось Не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Корректировки дозы не требуется.

Ралтегравир/ Рилпивирин Взаимодействие не изучалось
Ралтегравир (400 мг два раза в день)/ Тенофовир дизопроксила фумарат Ралтегравир:
AUC: ↑ 49%
C12h: ↑ 3%
Cmax: ↑ 64%
(механизм взаимодействия неизвестен)

Тенофовир:
AUC: ↓ 10%
C12h: ↓ 13%
Cmax: ↓ 23%

Другие противовирусные препараты
Рибавирин Взаимодействие с другими компонентами препарата Эвиплера не изучалось Не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия.
Корректировки дозы не требуется.
Противогрибковые препараты
Кетоконазол/ Эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось Сопутствующее использование препарата Эвиплера с азольными противогрибковыми препаратами может вызывать повышение концентрации рилпивирина в плазме (ингибирование изоферментов CYP3A)
При дозе рилпивирина 25 мг корректировки дозы не требуется.
Кетоконазол (400 мг один раз в день)/ Рилпивирин1

Флуконазол2
Итраконазол2
Позаконазол2
Вориконазол2

Кетоконазол:
AUC: ↓ 24%
Cmin: ↓ 66%
Cmax: ↔

Рилпивирин:
AUC: ↑ 49%
Cmin: ↑ 76%
Cmax: ↑ 30%

Кетоконазол/ Тенофовира дизопроксила фумарат Взаимодействие не изучалось
Антимикобактериальные препараты
Рифабутин/Эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось Препарат Эвиплера не должен использоваться в комбинации с рифабутином, поскольку при совместном назначении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента CYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности препарата Эвиплера.
Рифабутин (300 мг один раз в день)/ Рилпивирин1 Рифабутин:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔

25-0-дезацетил-рифабутин:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmin: ↔

Рилпивирин:
AUC: ↓ 46%
Cmin: ↓ 49%
Cmax: ↓ 35%

Рифабутин/ Тенофовир дизопроксила фумарат Взаимодействие не изучалось
Рифампицин/ Эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось Препарат Эвиплера не должен использоваться в комбинации с рифампицином, поскольку при сопутствующем назначении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента CYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности препарата Эвиплера.
Рифампицин (600 мг один раз в день)/ Рилпивирин1

Рифапентин2

Рифампицин:
AUC: ↔
Cmin: Неприменимо
Cmax: ↔
25-дезацетил-рифампицин:
AUC: ↓ 9%
Cmin: Неприменимо
Cmax: ↔

Рилпивирин:
AUC: ↓ 80%
Cmin: ↓ 89%
Cmax: ↓ 69%

Рифампицин (600 мг один раз в день)/ Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг один раз в день) Рифампицин:
AUC: ↔
Cmax: ↔

Тенофовир:
AUC: ↔
Cmax: ↔

Антибиотики группы макролидов
Кларитромицин
Эритромицин
Тролеандомицин 		Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Эвиплера не изучалось Одновременный прием препарата Эвиплера с макролидными антибиотиками может вызвать повышение концентрации рилпивирина в плазме (ингибирование активности изоферментов CYP3A).
Если имеется возможность, следует обсудить вопрос об использовании альтернативных препаратов, например, азитромицина.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Карбамазепин
Окскарбазепин
Фенобарбитал
Фенитоин 		Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Эвиплера не изучалось Препарат Эвиплера не должен использоваться в комбинации с противосудорожными препаратами, поскольку при совместном назначении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента CYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности препарата Эвиплера.
ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
Дексаметазон
(системный, за исключением использования однократных доз) 		Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Эвиплера не изучалось Препарат Эвиплера не должен использоваться в комбинации с системным дексаметазоном, поскольку при сопутствующем назначении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента CYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности препарата Эвиплера.
Следует обсудить вопрос об использовании альтернативных препаратов, особенно при длительном лечении.
ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ
Омепразол/ Эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось. Препарат Эвиплера не должен использоваться в комбинации с ингибиторами протонной помпы, поскольку при сопутствующем назначении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (снижение всасывания, повышение рН желудка). Это может привести к снижению терапевтической эффективности препарата Эвиплера.
Омепразол (20 мг один раз в день)/ Рилпивирин1

Лансопразол2
Рабепразол2
Пантопразол2
Эзомепразол 2

Омепразол:
AUC: ↓ 14%
Cmin: Неприменимо
Сmах:↓ 14%

Рилпивирин:
AUC: ↓ 40%
Cmin: ↓ 33%
Сmах:↓ 40%

Омепразол/Тенофовир дизопроксила фумарат Взаимодействие не изучалось.
АНТАГОНИСТЫ H2-РЕЦЕПТОРОВ
Фамотидин/ Эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось. Препарат Эвиплера должен использоваться с особой осторожностью в комбинации с антагонистами Н2-рецепторов, поскольку при сопутствующем назначении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (снижение всасывания, повышение рН желудка). Должны использоваться только те антагонисты Н2-рецепторов, которые можно применять один раз в день. Следует строго следить за схемой дозирования антагонистов Н2-рецепторов, которые должны назначаться, как минимум, за 12 часов до или через 4 часа после получения препарата Эвиплера.
Фамотидин (однократная доза 40 мг за 12 часов до приема рилпивирина)/
Рилпивирин1
Циметидин2
Низатидин2
Ранитидин2 		Рилпивирин:
AUC: ↓ 9%
Cmin: Неприменимо
Сmах:↔
Фамотидин (однократная доза 40 мг за 2 часа до приема рилпивирина)/ Рилпивирин1 Рилпивирин:
AUC: ↓ 76%
Cmin:Неприменимо
Сmах:↓ 85%
Фамотидин (однократная доза 40 мг за 4 часа до приема рилпивирина)/Рилпивирин1 Рилпивирин:
AUC: ↑ 13%
Cmin:Неприменимо
Сmах:21%
Фамотидин/ Тенофовира дизопроксила фумарат Взаимодействие не изучалось.
АНТАЦИДНЫЕ СРЕДСТВА
Антациды (например, гидроксид магния или алюминия, карбонат кальция) Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Эвиплера не изучалось Препарат Эвиплера должен использоваться с осторожностью в комбинации с антацидами, поскольку при сопутствующем назначении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (снижение всасывания, повышение рН желудка). Антациды должны назначаться либо, как минимум, за 12 часов до или через 4 часа после получения препарата Эвиплера.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадон/ Эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось При одновременном приеме метадона и препарата Эвиплера корректировки дозы не требуется.
Однако рекомендуется наблюдать за клиническим состоянием пациента, поскольку некоторым больным может потребоваться корректировка поддерживающей дозы метадона.
Метадон (60-100 мг один раз в день, индивидуализированная доза)/ Рилпивирин R(-) метадон:
AUC: ↓ 16%
Cmin: ↓ 22%
Cmax: ↓ 14%

Рилпивирин:
AUC: ↔ *
Cmin: ↔ *
Cmax; ↔ *
*на основании исторического контроля

Метадон/Тенофовира дизопроксила фумарат Метадон:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔

Тенофовир:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔

 
АНАЛЬГЕТИКИ
Парацетамол/ Эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось. Корректировки дозы не требуется
Парацетамол (однократная доза 500 мг)/ Рилпивирин1 Парацетамол:
AUC: ↔
Cmin: Неприменимо
Cmax: ↔

Рилпивирин:
AUC: ↔
Cmin: ↑ 26%
Cmax: ↔

Парацетамол/ Тенофовира дизопроксила фумарат Взаимодействие не изучалось.
ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Этинилэстрадиол/ Норэтиндрон/ Эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось Корректировки дозы не требуется
Этинилэстрадиол (0,035 мг один раз в день)/ Рилпивирин

Норэтиндрон (1 мг один раз в день)/ Рилпивирин

Этинилэстрадиол:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↑ 17%

Норэтиндрон: AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔

Рилпивирин:
AUC: ↔ *
Cmin: ↔ *
Cmax: ↔ *
*на основании исторического контроля

Этинилэстрадиол/ Норэтиндрон/ Тенофовир дизопроксила фумарат Этинилэстрадиол:
AUC: ↔
Cmax: ↔

Тенофовир:
AUC: ↔
Cmax: ↔

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Дигоксин Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Эвиплера не изучалось Может повыситься концентрация дигоксина в плазме (ингибирование Р-гликопротеина в кишечнике).
Рекомендуется контролировать концентрацию дигоксина в крови при совместном назначении с препаратом Эвиплера.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Дабигатран Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Эвиплера не изучалось Дабигатран следует с осторожностью назначать вместе с препаратом Эвиплера, поскольку предполагается повышение концентрации дабигатрана в плазме крови (ингибирование Р-гликопротеина в кишечнике).
АНТИДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Метформин Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Эвиплера не изучалось Комбинированное использование препарата Эвиплера с метформином может вызвать повышение концентрации метформина в плазме (ингибирование Р-гликопротеина в кишечнике).
Рекомендуется тщательно контролировать состояние пациента в начале и по окончанию терапии.
Лекарственные препараты растительного происхождения
Зверобой продырявленный
(Hypericum perforatum) 		Не проводилось исследований взаимодействий ни с одним из активных компонентов препарата Эвиплера Препарат Эвиплера не должен использоваться в комбинации с препаратами, содержащими
Зверобой продырявленный, поскольку при сопутствующем назначении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме. Это может привести к снижению терапевтической эффективности препарата Эвиплера.
ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА РЕДУКТАЗЫ
Аторвастатин/ Эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось. Корректировки дозы не требуется.
Аторвастатин (40 мг один раз в день)/ Рилпивирин1 Аторвастатин:
AUC: ↔
Cmin: ↓15%
Cmax: ↑ 35%

Рилпивирин:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↓ 9%

ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5 ТИПА (ФДЭ-5)
Силденафил/Эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось. Корректировки дозы не требуется
Силденафил (однократная доза 50 мг)/ Рилпивирин1

Варденафил2
Тадалафил2

Силденафил:
AUC: ↔
Cmin: Неприменимо
Cmax: ↔

Рилпивирин:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔

Силденафил/Тенофовира дизопроксил фумарат Взаимодействие не изучалось

1В исследовании лекарственного взаимодействия использовалась доза, превышавшая рекомендованную для оценки максимального эффекта рилпивирина гидрохлорида на концентрацию совместно назначаемого лекарственного препарата. Указания по дозированию применимы к рекомендованной дозе рилпивирина 25 мг один раз в день.
2 Препараты одного класса, у которых можно прогнозировать похожее лекарственное взаимодействие.

Исследования, проводившиеся с другими лекарственными препаратами

Эмтрицитабин
In vitro эмтрицитабин не подавляет метаболизм, опосредованный воздействием любого из следующих изоферментов CYP450 человека: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Эмтрицитабин не ингибирует активность фермента, ответственного за глюкуронидацию.
Не имеется клинически значимой фармакокинетической взаимосвязи при совместном назначении эмтрицитабина с индинавиром, зидовудином, ставудином или фамцикловиром.

Тенофовира дизопроксила фумарат
Совместное назначение ламивудина, индинавира, эфавиренза, нелфинавира или саквинавира (усиленного ритонавиром), рибавирина или адефовира дипивоксила с тенофовира дизопроксилом фумаратом не вызывало какого-либо значимого фармакокинетического взаимодействия.

Комбинированный препарат эмтрицитабин + тенофовир
Совместное назначение такролимуса с эмтрицитабином/тенофовира дизопроксилом фумаратом не вызывало какого-либо значимого фармакокинетического взаимодействия.

Особые указания

Пациенты должны быть предупреждены, что современные антиретровирусные препараты не излечивают от ВИЧ-инфекции, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ-инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предотвращения заражения ВИЧ-инфекцией.

Вирусологическая неэффективность терапии и развитие резистентности
Препарат Эвиплера не оценивался у пациентов, имевших в анамнезе вирусологическую неэффективность при терапии каким-либо антиретровирусным средством. Препарат Эвиплера не должен назначаться пациентам с ВИЧ-1 инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R. Следует руководствоваться перечнем связанных с рилпивирином мутаций только при назначении препарата Эвиплера пациентам, ранее не получавшим терапию.

У участников исследования, получавших эмтрицитабин+тенофовир в комбинации с рилпивирином c РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл на момент начала терапии чаще отмечалось отсутствие вирусологического ответа, по сравнению с пациентами, у которых на момент начала терапии показатели РНК ВИЧ-1 были не более 100 000 копий/мл.

Наблюдаемая вирусологическая неэффективность у пациентов с показателями РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл на момент начала терапии при лечении комбинацией эмтрицитабин+тенофовир и рилпивирин приводила к более высокой частоте формирования резистентности к препаратам класса ННИОТ. У пациентов с наблюдаемой вирусологической неудачей терапии рилпивирином, чаще развивалась резистентность к ламивудину/эмтрицитабину, по сравнению с пациентами с наблюдаемой вирусологической неэффективностью, получавшими препарат эфавиренз.

В связи с этим применение препарата Эвиплера показано для лечения инфекции ВИЧ-1 в качестве первой линии терапии у пациентов, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100 000 копий/мл.
Как и для других антиретровирусных препаратов, перед началом терапии препаратом Эвиплера следует проанализировать генотипическую устойчивость.

Влияние на сердечно-сосудистую систему
Назначение рилпивирина в сверхтерапевтических дозах (75 мг и 300 мг один раз в день), сопровождается удлинением интервала QTc на электрокардиограмме (ЭКГ).

Использование рекомендованной дозы рилпивирина 25 мг один раз в день не сопровождается клинически значимым влиянием на длину интервала QTc. Препарат Эвиплера должен использоваться с осторожностью при совместном применении с препаратами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Совместное назначение с другими лекарственными препаратами
Препарат Эвиплера не должен назначаться совместно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид, тенофовира дизопроксила фумарат или другие аналоги цитидина, например, ламивудин. Препарат Эвиплера не следует назначать одновременно с адефовира дипивоксилом.

Совместное назначение препарата Эвиплера и диданозина
Противопоказано совместное назначение этих препаратов, поскольку системное воздействие диданозина значимо повышается после совместного применения с тенофовира дизопроксила фумаратом, что может повысить риск развития побочных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактат-ацидоза, иногда с летальным исходом.

Нарушение функции почек
Препарат Эвиплера противопоказано назначать пациентам с нарушением функции почек умеренной или тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин). Данным пациентам требуется корректировка интервала режима дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что не может быть осуществлено при использовании комбинированного препарата. Препарат Эвиплера не должен приниматься совместно с нефротоксичными лекарственными средствами, или вскоре после их отмены. Если совместное использование препарата Эвиплера и нефротоксичных лекарств неизбежно, необходимо еженедельно контролировать функцию почек.

При использовании в клинической практике тенофовира дизопроксила фумарата сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности, повышении концентрации креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони).

Рекомендуется оценивать клиренс креатинина у всех пациентов до начала лечения препаратом Эвиплера, а также оценивать функцию почек (клиренс креатинина и концентрацию фосфатов в плазме) через каждые 4 недели в течение первого года применения препарата, а затем каждые 3 месяца. У пациентов с риском развития нарушения функции почек, включая больных с нарушением функции почек в анамнезе на фоне получения адефовира дипивоксила, следует чаще контролировать функцию почек. Если у какого-либо пациента, получающего препарат Эвиплера, концентрация фосфатов в сыворотке составляет < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до < 50 мл/мин, функция почек должна оцениваться повторно в течение одной недели, включая определение концентраций глюкозы и калия в крови и глюкозы в моче. Поскольку препарат Эвиплера является комбинированным лекарственным средством, и интервалы дозирования его отдельных компонентов не могут быть изменены, лечение препаратом Эвиплера следует прекращать у больных с подтвержденным снижением клиренса креатинина до < 50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Если показана отмена одного из компонентов препарата Эвиплера или необходима корректировка дозы, можно использовать имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила фумарата.

Влияние на костную ткань
С помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) было выявлено небольшое, но статистически значимое снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и содержания минералов в костной ткани (СМКТ) по сравнению с исходным уровнем, которое оказалось одинаковым для группы рилпивирина и контрольной группы. Имеются данные о снижении МПКТ в позвоночнике и изменении уровня биомаркеров костной ткани в сравнении с исходным уровнем у больных получающих лечение терофовира дизопроксила фумаратом. Однако не отмечалось повышения риска переломов или признаков клинически значимых костных нарушений. Костные нарушения (иногда способствующие развитию переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. При подозрении на наличие костных нарушений следует обратиться за соответствующей консультацией к врачу-специалисту.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующей инфекцией, вызванной вирусом гепатита B или C
У пациентов с хроническим гепатитом B или C, получающих антиретровирусную терапию, отмечается повышенный риск развития тяжелых и потенциально смертельных нежелательных реакций, связанных с нарушением функции печени.
Для выбора оптимального метода лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В, врачи должны обращаться к современным руководствам по лечению ВИЧ-инфекции.
При одновременном назначении препаратов для лечения гепатита В или С см. также инструкции по применению этих препаратов. Безопасность и эффективность препарата Эвиплера при лечении хронического гепатита В не оценивалась. Эмтрицитабин и тенофовир по отдельности и в комбинации демонстрировали активность в отношении вируса гепатита В в фармакодинамических исследованиях.
При отмене препарата Эвиплера у пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В может возникнуть тяжелое обострение гепатита. Клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В, у которых был отменен препарат Эвиплера, следует тщательно контролировать как минимум в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В подобных случаях может быть обосновано возобновление лечения гепатита В. У пациентов с тяжелым заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прекращать терапию, поскольку обострение гепатита после отмены препарата может привести к декомпенсации.

Заболевания печени
Безопасность и эффективность препарата Эвиплера у пациентов со значимыми фоновыми заболеваниями печени не оценивались. У больных с недостаточностью функции печени фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась. Эмтрицитабин не подвергается существенному метаболизму ферментами печени, поэтому наличие недостаточности функции печени не должно существенно влиять на активность препарата. Пациентам с легкой или умеренной недостаточностью функции печени (класс А и В по шкале Чайлд- Пью) не требуется корректировка дозы рилпивирина гидрохлорида. Применение рилпивирина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжелой недостаточностью функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Изучение фармакокинетики тенофовира у пациентов с недостаточностью функции печени показало, что корректировка дозы у этих больных не требуется.

Маловероятно, что пациентам с легкой и умеренной недостаточностью функции печени может потребоваться корректировка дозы препарата Эвиплера. Препарат Эвиплера должен использоваться с осторожностью у пациентов с умеренной недостаточностью функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан для назначения больным с тяжелой недостаточностью функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе также отмечается повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Эти больные должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов имеются признаки ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о приостановлении или отмене лечения.

Лактат-ацидоз
При использовании аналогов нуклеозидов сообщалось о развитии лактат-ацидоза, обычно сопровождавшегося жировой инфильтрацией печени. Ранние проявления этого состояния (симптоматическая гиперлактатемия) включают слабые симптомы нарушения пищеварения (тошнота, рвота, боль в животе), неспецифические симптомы (недомогание, потеря аппетита, снижение массы тела), респираторные симптомы (частое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая моторную слабость). Лактат-ацидоз связан с высоким уровнем смертности и может сопровождаться панкреатитом, недостаточностью функции печени и почек. Лактат-ацидоз ацидоз обычно возникает после нескольких месяцев терапии.
Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического/лактат-ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстро увеличивающейся активности аминотрансфераз. Аналоги нуклеозидов должны с осторожностью назначаться всем пациентам (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или с другими известными факторами риска (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Особому риску могут быть подвержены больные с сопутствующей ВГС-инфекцией, получающие альфа-интерферон и рибавирин.
Пациенты с повышенным риском должны находиться под тщательным контролем.

Перераспределение подкожной жировой клетчатки (ПЖК)
Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать перераспределение ПЖК (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Точный механизм возникновения и отдаленные последствия этого явления в настоящее время не известны. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и приемом ингибиторов протеазы (ИП), а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с такими индивидуальными факторами, как пожилой возраст, а также факторами, имеющими отношение к приему лекарственных средств, например, более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира. Следует рассмотреть вопрос о необходимости контроля концентрации липидов в сыворотке натощак и концентрации глюкозы в крови. При наличии клинических показаний, должно проводиться лечение липидных нарушений.

Митохондриальные нарушения
Нуклеозиды и аналоги нуклеозидов продемонстрировали способность вызывать in vitro и in vivo митохондриальные нарушения различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Среди основных зарегистрированных побочных реакций отмечаются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидов или аналогов нуклеозидов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений.

Синдром восстановления иммунитета
К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических инфекций в виде появления или обострения симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистную пневмонию. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение.

Остеонекроз
Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднении в движениях.

Пожилые пациенты
Препарат Эвиплера не изучался у пациентов старше 65 лет. У пожилых больных отмечается большая вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому препарат должен назначаться с осторожностью в этой группе пациентов.

Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих с состав препарата Эвиплера
В препарате Эвиплера содержится лактозы моногидрат. Поэтому пациенты с редкими врожденными нарушениями непереносимости галактозы, с врожденной недостаточностью лактазы или с синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы не должны принимать данный препарат.
В препарате Эвиплера содержится краситель, называемый алюминиевый лак "желтый солнечный закат" (E110), который может вызывать аллергические реакции у некоторых пациентов.

Контрацепция у мужчин и женщин
Во время приема препарата Эвиплера должны применяться эффективные средства контрацепции.

Репродуктивная функция
Не имеется данных о влиянии препарата Эвиплера на фертильность у людей.
Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида или тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.

Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами
Препарат Эвиплера не влияет или оказывает незначительное воздействие на способность управления транспортом и работу с механизмами. Исследований по изучению влияния препарата на способность управления транспортом и работу с механизмами не проводилось. Однако пациентов следует проинформировать о возможности возникновения усталости, головокружения и сонливости во время лечения препаратом Эвиплера. Это должно учитываться при оценке способности больного управлять транспортом и работать с механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, эмтрицитабин 200 мг, рилпивирина гидрохлорид 27,5 мг (в пересчете на рилпивирин – 25 мг), тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг.
По 30 таблеток во флаконы из полиэтилена высокой плотности, укупоренные полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми и контролем первого вскрытия.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Срок годности

2 года.
Не применять после истечения срока годности.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Производство и первичная упаковка
Патеон Инк., Канада или
Гилеад Сайенсиз Лтд., Ирландия
Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества:
Янссен-Силаг С.п.А., Италия.
Фактический адрес производства: 04010 Борго Сан Микеле, Латина, Ул. С. Янссен.
Юридический адрес: Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, 23.

Держатель регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии:
Гилеад Сайенсиз Интернешнл Лтд., Флауэрс Билдинг, Гранта Парк, Абингтон, Кембридж, СВ21 6GT, Великобритания.

Эвиплера
Январь 2014 г.