Данная версия инструкции по медицинскому применению действительна с 22 августа 2014 г

ЗИТИГА^® (Zytiga^®)

ИНСТРУКЦИЯ
по применению лекарственного препарата для медицинского применения

Регистрационный номер

- ЛП-001632

Торговое название препарата

- Зитига^®

Международное непатентованное название

- абиратерон

Лекарственная форма

- таблетки

Состав

Каждая таблетка содержит:
Действующее вещество: абиратерона ацетат - 250 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 198,65 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 141,22 мг, натрия кроскармеллоза - 42,90 мг, повидон (K29/К32) - 35,75 мг, натрия лаурилсульфат - 28,60 мг, кремния диоксид коллоидный - 7,15 мг, магния стеарат - 10,73 мг.
Описание
Овальные двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета с гравировкой «АА250».

Фармакотерапевтическая группа

- другие антагонисты гормонов и их прочие аналоги.
Код АТХ - L02BX03

Фармакологические свойства

Механизм действия
Абиратерона ацетат in vivo превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно подавляет активность фермента 17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17). Этот фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путем 17α-гидроксилирования и разрыва связи C17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион, соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках.
Андроген-чувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, снижающее концентрацию андрогенов. Анти-андрогенная терапия, например, применение агонистов лю-либерина или проведение орхидэктомии, ослабляют синтез андрогенов в яичках, но не влияют на синтез андрогенов в надпочечниках и в опухоли. Применение препарата Зитига^® совместно с агонистами лю-либерина (или орхидэктомией) снижает концентрацию тестостерона в сыворотке крови до уровня ниже порога определения.
Фармакодинамика
Препарат Зитига^® снижает концентрацию тестостерона и других андрогенов в сыворотке ниже тех показателей, которые удается получить на фоне применения агонистов лю-либерина или после орхидэктомии. Это происходит из-за селективного ингибирования фермента CYP17, который требуется для биосинтеза андрогенов. Концентрация простат-специфичного антигена (ПСА) служит биомаркером у пациентов с раком предстательной железы.
Анальгетический эффект
Доля пациентов, у которых отмечался паллиативный анальгетический эффект, была достоверно выше при использовании препарата Зитига^®, по сравнению с группой плацебо. Кроме того, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у меньшей доли пациентов, получавших препарат Зитига^®, отмечалось прогрессирование болевого синдрома.
Риск развития костных осложнений
По сравнению с группой плацебо у меньшей доли пациентов, получавших препарат Зитига^®, отмечались случаи поражения костной ткани, к которым были отнесены патологический перелом, спинальная компрессия, паллиативное облучение кости, хирургическое лечение кости.
Фармакокинетика
Фармакокинетика абиратерона ацетата и абиратерона была изучена у здоровых добровольцев, у больных с поздними стадиями метастатического рака предстательной железы и у неонкологических пациентов, с почечной или печеночной недостаточностью. Абиратерона ацетат in vivo быстро превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов.
Абсорбция
При пероральном применении препарата Зитига^® натощак время достижения максимальной концентрации абиратерона в плазме крови составляет приблизительно 2 часа. Прием препарата Зитига^® с пищей, по сравнению с приемом препарата натощак, приводит к 10-кратному увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и 17-кратному увеличению максимальной концентрации абиратерона (С_max), в зависимости от жирности принятой пищи. Принимая во внимание нормальное разнообразие содержания и состава пищи, прием препарата Зитига^® с пищей обладает способностью оказывать разнообразное системное воздействие. Поэтому, препарат Зитига^® нельзя принимать с пищей.
Распределение
Связывание с белками плазмы меченного ¹⁴C-абиратерона составляет 99,8%. Кажущийся объем распределения составляет приблизительно 5 630 л, что свидетельствует о том, что абиратерон активно распределяется в периферических тканях.
Метаболизм
При пероральном применении ¹⁴C-абиратерона ацетата в капсулах, абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который в свою очередь подвергается метаболизму, включая сульфатирование, гидроксилирование и окисление, главным образом, в печени. Большая часть циркулирующего ¹⁴C-абиратерона (приблизительно 92%) находилась в форме метаболитов абиратерона. Из 15 поддающихся обнаружению метаболитов, на каждый из двух основных метаболитов - абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат - приходилось по 43% общей радиоактивности.
Выведение
По данным исследований, проведенных с участием здоровых добровольцев, средний период полувыведения абиратерона в плазме составляет приблизительно 15 часов. При пероральном приеме меченного ¹⁴C-абиратерона ацетата в дозе 1 г приблизительно 88% радиоактивной дозы выводилось через кишечник и приблизительно 5% выводилось почками. Основными веществами, найденными в фекалиях, являлись неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (приблизительно 55% и 22% введенной дозы соответственно).
Особые группы пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
Фармакокинетика абиратерона изучалась у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по классификации Чайлд-Пью соответственно) и у здоровых добровольцев. Системное воздействие абиратерона после однократного применения внутрь в дозе 1 г увеличивалось приблизительно на 11% у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности и на 260% у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности. Средний период полувыведения абиратерона увеличивается приблизительно до 18 часов у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности и приблизительно до 19 часов у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности. Для пациентов, имеющих легкую степень печеночной недостаточности, коррекции дозы препарата не требуется. Препарат Зитига не рекомендуется назначать пациентам с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс B или C по Чайлд-Пью), поскольку в этом случае невозможно предсказать необходимую коррекцию дозы. Поэтому препарат Зитига следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени, только если польза от лечения явно перевешивает возможный риск. Препарат Зитига нельзя назначать пациентам с тяжелой недостаточностью функции печени. Пациентам, у которых в процессе терапии препаратом развилась гепатотоксичность, может потребоваться временная отмена препарата и коррекция дозы.
Пациенты с почечной недостаточностью
Фармакокинетику абиратерона сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих стандартную схему гемодиализа, и у пациентов с нормальной функцией почек. Системное воздействие абиратерона ацетата после приема внутрь в дозе 1 г у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ, не увеличивалось. Следует с осторожностью назначать препарат Зитига^® пациентам, больным раком предстательной железы с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении препарата Зитига^® у таких пациентов отсутствуют.
Влияние на интервал Q-T
Установлено, что препарат Зитига^® не оказывает значимого влияния на интервал Q-T/ QTc.

Показания к применению

Препарат Зитига^® в комбинации с преднизолоном предназначен для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

Противопоказания

- Гиперчувствительность к активному компоненту или любому вспомогательному веществу препарата;
- Детский возраст до 18 лет;
- Тяжелое нарушение функции печени.
C осторожностью
- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
- Следует с осторожностью назначать препарат Зитига^® пациентам, больным раком предстательной железы с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении препарата Зитига^® у таких пациентов отсутствуют.
- Следует проявлять осторожность при лечении больных, состояние которых может ухудшаться при повышении артериального давления или развитии гипокалиемии, например, больных с сердечной недостаточностью, с недавно перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой аритмией; фракцией выброса левого желудочка менее 50%, сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA.

Способ применения и дозы

Дозы
Рекомендуемая суточная доза препарата Зитига^® составляет 1 г (4 таблетки по 250 мг) 1 раз в день за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Препарат Зитига^® применяется вместе с низкими дозами преднизолона. Рекомендуемая доза преднизолона составляет 10 мг/сут.
Препарат Зитига^® нельзя принимать с пищей.
В течение 1 часа после приема препарата не рекомендуется прием пищи.
До начала лечения препаратом Зитига^®, каждые 2 недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем ежемесячно следует измерять активность сывороточных трансаминаз и концентрацию билирубина. Артериальное давление, концентрацию калия в крови и степень задержки жидкости в организме следует оценивать ежемесячно. При пропуске очередной суточной дозы препарата Зитига^®, преднизолона на следующий день следует принять обычную дозу пропущенного препарата.
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Нет данных об эффективности и безопасности абиратерона ацетата при неоднократном применении у пациентов с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (класс B или C по Чайлд-Пью), поэтому невозможно предсказать необходимую коррекцию дозы. Препарат Зитига^® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени, и только в том случае, если польза от лечения явно перевешивает возможный риск. Препарат Зитига^® нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени.
Если в ходе лечения препаратом у пациентов развились признаки гепатотоксичности (повышение активности аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы в 5 раз превышающей верхнюю границу нормы или концентрации билирубина в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы), терапию следует немедленно прекратить до полной нормализации показателей функции печени.
Повторную терапию у пациентов с нормализовавшимися показателями функции печени можно начать с уменьшенной дозы 500 мг (две таблетки) один раз в день. В этом случае контроль активности сывороточных трансаминаз и концентрации билирубина должен осуществляться, как минимум, каждые две недели в течение трех месяцев, а затем - ежемесячно. Если признаки гепатотоксичности возникают при приеме дозы 500 мг, терапию препаратом Зитига^® следует прекратить.
Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), препарат Зитига^® следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.
Особые группы пациентов
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью
Для больных, имеющих до начала лечения нарушение функций печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется. Препарат Зитига^® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени, и только в том случае, если польза от лечения явно перевешивает возможный риск. Препарат Зитига^® нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени, класс В и С по классификации Чайлд-Пью.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
Для больных с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.
Тем не менее, следует с осторожностью назначать препарат Зитига^® пациентам, больным раком предстательной железы с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении препарата Зитига^® у таких пациентов отсутствуют.
Дети
Для детей применение препарата Зитига^® неактуально, поскольку у данной возрастной категории не бывает рака предстательной железы.

Побочное действие

Наиболее частыми нежелательными явлениями при лечении препаратом Зитига^® являются периферические отеки, гипокалиемия, повышение артериального давления, инфекции мочевыводящих путей, гематурия, увеличение активности аспартатаминотрансферазы, увеличение активности аланинаминотрансферазы, диспепсия, переломы.
Нежелательные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов с использованием следующей классификации частоты встречаемости:
Очень частые (≥1/10)
Частые (≥1/100, <1/10)
Нечастые (≥1/1000, <1/100)
Редкие (≥1/10000, <1/1000)
Очень редкие (<1/10000), включая единичные случаи.
Инфекционные заболевания:
Очень частые: инфекции мочевыводящих путей.
Нарушения со стороны эндокринной системы:
Нечастые: недостаточность функции надпочечников.
Влияние на результаты лабораторных исследований:
Очень частые: гипокалиемия.
Частые: гипертриглицеридемия, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Частые: переломы (за исключением патологических переломов).
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Частые: гематурия.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:
Очень частые: повышение артериального давления.
Частые: сердечная недостаточность, в том числе острая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции выброса левого желудочка; стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия.
Нарушения со стороны дыхательной системы
Редкие: аллергический альвеолит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Частые: диспепсия.
Общие нарушения:
Очень частые: периферические отеки.

Передозировка

Данные о передозировке препаратом Зитига^® ограничены. Специфического антидота нет. В случае передозировки прием препарата Зитига^® следует прекратить, и следует проводить общие поддерживающие мероприятия, включая контроль аритмии. Также следует контролировать функцию печени.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
В исследованиях in vitro было показано, что абиратерон ингибирует печеночные изоферменты, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов - CYP1A2, CYP2D6 и CYP2C8.
Рекомендуется с осторожностью назначать препарат Зитига^® пациентам, получающим препараты, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6, особенно это касается препаратов с узким терапевтическим индексом. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов с узким терапевтическим индексом, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6, в том числе таких препаратов как метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон и трамадол.
Отсутствуют клинические данные по применению препарата Зитига^® с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (например, с паклитакселом и репаглидином).
На основании данных in vitro абиратерон является субстратом изофермента CYP3A4. Следует проявлять осторожность при одновременном приеме с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазодон, саквинавир, телитромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир, вориконазол) и индукторами (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал).
При исследовании фармакокинетического взаимодействия сильного индуктора изофермента CYP3A4 на здоровых добровольцах - рифампицин, 600 мг в день в течение 6 дней и затем разовой дозы абиратерона ацетата 1000 мг, средняя плазменная AUC∞ абиратерона снижалась на 55%.
Следует избегать совместного применения препарата Зитига^® и сильных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал). Назначение данной группы препаратов возможно только после тщательной оценки клинической эффективности.
В клинических фармакокинетических исследованиях на здоровых добровольцах одновременный прием кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику абиратерона.

Особые указания

Прием препарата Зитига^® одновременно с пищей значительно увеличивает всасывание абиратерона. Эффективность и безопасность препарата Зитига^®, принятого с пищей, не установлена. Препарат Зитига^® нельзя принимать с пищей.
Повышение артериального давления, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие избытка минералокортикоидов
Препарат Зитига^® может вызвать повышение артериального давления, гипокалиемию и задержку жидкости из-за повышения концентрации минералокортикоидов вследствие ингибирования фермента CYP17. Прием кортикостероидов ослабляет стимулирующее действие адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и тяжести этих побочных реакций. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов, клиническое состояние которых может ухудшиться при повышении артериального давления, развитии гипокалиемии или задержке жидкости в организме (например, у пациентов с сердечной недостаточностью, недавно перенесенным инфарктом миокарда или с желудочковой аритмией).
Препарат Зитига^® следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Безопасность препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка < 50% или с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA не установлена.
Перед началом применения препарата Зитига^® следует скорректировать гипокалиемию и повышение артериального давления.
Артериальное давление, концентрацию калия в плазме крови и степень задержки жидкости следует контролировать, как минимум, один раз в месяц.
Гепатотоксичность и нарушение функции печени
В клинических исследованиях зарегистрировано выраженное повышение активности печеночных ферментов, требовавшее отмены или коррекции дозы препарата. Активность сывороточных трансаминаз и билирубина следует измерять до начала применения препарата Зитига^®, каждые две недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем ежемесячно. При развитии клинических симптомов и признаков, позволяющих предположить нарушение функции печени, следует немедленно измерить активность сывороточных трансаминаз.
При повышении активности аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы в 5 раз выше верхней границы нормы или концентрации билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы, применение препарата Зитига^® следует немедленно прекратить, и следует тщательно контролировать функцию печени. Препарат Зитига^® можно применять снова только после возвращения показателей функции печени к исходным значениям, и только при условии назначения более низких доз.
Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), препарат Зитига^® следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Нет данных об эффективности и безопасности неоднократного применения абиратерона ацетата у пациентов с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (класс B или C по Чайлд-Пью), поэтому необходимость коррекции дозы невозможно предсказать. Препарат Зитига^® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени, только в том случае, если польза от лечения явно превышает возможный риск. Препарат Зитига^® нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени.
Женщины детородного возраста
Препарат Зитига^® не предназначен для применения у женщин. Предполагается, что прием ингибиторов CYP17 беременными женщинами изменит концентрацию гормонов, что может повлиять на развитие плода. Для предотвращения случайного воздействия, беременные или способные забеременеть женщины не должны работать с препаратом без перчаток.
Контрацепция у мужчин и женщин
Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. Необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции.
Способность к зачатию
Исследований токсического воздействия абиратерона ацетата на репродуктивную систему не проводилось, данных о влиянии препарата на способность к зачатию нет.
Беременность и лактация
Препарат Зитига^® не применяется у женщин. Данных о применении препарата Зитига^® у беременных женщин нет. Препарат Зитига^® противопоказан беременным и способным забеременеть женщинам. Неизвестно, выводится ли абиратерона ацетат или его метаболиты с молоком.
Отмена глюкокортикостероидов и купирование стрессовых ситуаций
При отмене преднизолона следует проявлять осторожность и контролировать признаки недостаточности функции коры надпочечников. Если применение препарата Зитига^® продолжается после отмены глюкокортикостероидов, то следует контролировать появление симптомов избытка минералокортикоидов. У пациентов, получающих преднизолон при развитии стрессовых ситуаций может потребоваться повышенная доза глюкокортикостероидов перед, во время и после стрессовой ситуации.
Одновременное назначение препарата Зитига^® и химиотерапии
Безопасность и эффективность одновременного назначения препарата Зитига^® и цитотоксической химиотерапии не установлены.
Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих с состав препарата Зитига^®
Данный лекарственный препарат содержит 1 ммоль (27,2 мг) натрия в каждой дозе (четырех таблетках), что необходимо принимать во внимание при лечении пациентов, получающих диету с контролируемым содержанием натрия.
Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами
Препарат Зитига^® не влияет или оказывает ничтожно малое влияние на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, 250 мг.
По 120 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.
По одному флакону в пачку из картона вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Срок годности

2 года. Не применять после истечения срока годности.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °С.
Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель

Производство и первичная упаковка:
Патеон Инк., 2100 Синтекс Коурт, Миссиссауга, Онтарио, L5N 7K9, Канада
Вторичная упаковка и выпускающий контроль:
Янссен-Силаг С.п.А., Италия
Фактический адрес: 04010 Борго Сан Микеле, Латина, Ул. С. Янссен.
Юридический адрес: Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, 23
или
ОАО «Биосинтез», Россия
440033, г. Пенза, ул. Дружбы, 4
Держатель регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии:
ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2.