ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

ЗЕФТЕРА

ZEFTERA

Регистрационный номер- ЛСР-002180/09

Торговое название - Зефтера

Международное непатентованное название- цефтобипрола медокарил

Лекарственная форма- лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав
Активное вещество:
В каждом одноразовом флаконе содержится 666,6 мг цефтобипрола медокарила натрия (соответствует 500 мг цефтобипрола).
Вспомогательные вещества:
лимонной кислоты моногидрат, натрия гидроксид, азот (инертный газ при лиофилизации).

Описание
Компактная, разломанная или порошкообразная масса (лиофилизат) белого или от желтоватого до слегка коричневатого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: Антибиотик цефалоспорин

Код АТХ: J01DI01

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия Цефтобипрола медокарил является водорастворимым пролекарством цефтобипрола, цефалоспорина, обладающего бактерицидной активностью в отношении широкого спектра грамположительных бактерий, включая резистентные к метициллину виды Staphylococcus, резистентные к пенициллину Streptococcus pneumoniae, а также чувствительные к ампициллину Enterococcus faecalis. Цефтобипрол активен также в отношении многих грамотрицательных бактерий. Включая многие штаммы семейства Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa.
Цефтобипрол прочно связывается со многими важными пенициллинсвязывающими белками (PBP) как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Цефтобипрол обладает ярко выраженной бактерицидной активностью в отношении Staphylococcus, резистентных к метициллину, благодаря прочному связыванию с PBP2a стафилококков, включая метициллин-резистентные Staphylococcus aureus (MRSA).

Установлено, что цефтобипрол активен в отношении большинства изолятов перечисленных ниже микроорганизмов как in vitro, так и при внутрибольничных инфекциях.

Грамположительные аэробы
Enterococcus faecalis (только изоляты, чувствительные к ванкомицину)
Staphylococcus aureus (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину)
Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes
Enterococcus faecalis (изоляты, резистентные к ванкомицину)
Staphylococcus коагулазо-негативные (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину, включая Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus lugdunensis и Staphylococcus saprophyticus)
Streptococcus pneumoniae (изоляты, чувствительные к пенициллину, умеренно резистентные к пенициллину и резистентные к пенициллину)
Streptococcus группы viridans.

Грамотрицательные аэробы
Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa
Виды рода Citrobacter (включая Citrobacter freundii и Citrobacter koseri)
Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii
Виды рода Neisseria
Виды рода Providencia
Serratia marcescens

Механизм устойчивости
Цефтобипрол устойчив к гидролизу пенициллиназами S. aureus, а также к гидролизу многими бета-лактамазами класса С и класса А, продуцируемыми грамотрицательными бактериями. Как и большинство цефалоспоринов, цефтобипрол гидролизуется бета-лактамазами расширенного спектра (ESBL), карбапенемазами и металло-бета-лактамазами. In vitro не наблюдалась селекция высокоуровневой резистентности у стафилококков, стрептококков и Haemophilus influenzae.

Перекрестная резистентность
Резистентность к цефтобипролу, вызванная спонтанной мутацией in vitro, наблюдается редко. Описана перекрестная резистентность между цефтобипролом и некоторыми другими цефалоспоринами последних поколений. Вместе с тем, некоторые микроорганизмы, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительными к цефтобипролу.

Фармакокинетика
Концентрации в плазме
Средние фармакокинетические параметры цефтобипрола у взрослых после введения одной дозы 500 мг в виде 60-минутной инфузии и многократных доз 500 мг, вводившихся каждые 8 ч в виде 120-минутных инфузий, приведены в табл. 1. Фармакокинетические характеристики сходны после введения одной дозы и после введения многократных доз.

Таблица 1. Средние (стандартное отклонение) фармакокинетические параметры цефтобипрола у взрослых

Параметры	Одна доза 500 мг в виде 60-минутной инфузии	Многократные дозы 500 мг в виде 120-минутных инфузий каждые 8 ч
Cmax (мкг/мл)	34,2 (6,05)	33,0 (4,83)
AUC (мкг.ч/мл)	116 (20,2)	102 (11,9)
t1/2 (часы)	2,85 (0,55)	3,3 (0,3)
Cl (л/час)	4,46 (0,84)	4,98 (0,58)

C_max – максимальная концентрация в плазме
AUC – площадь под кривой зависимость концентрации препарата в плазме от времени
t_1/2 – период полувыведения
Cl – клиренс
C_max и AUC цефтобипрола увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз 125 мг – 1 г. Стационарные (равновесные) концентрации достигаются в первый день лечения; у людей с нормальной функцией почек введение цефтобипрола каждые 8 ч и каждые 12 ч не вызывают его аккумуляции.

Распределение
Цефтобипрол на 16% связывается с белками плазмы и эта степень связывания не зависит от его концентрации. Стационарный объем распределения (18 л) цефтобипрола приближается к объему внеклеточной жидкости у человека.

Метаболизм
Биопревращение из пролекарства цефтобипрола медокарила в активное лекарство цефтобипрол происходит быстро и катализируется эстеразами плазмы. Концентрации пролекарства ничтожно малы, и его удается обнаружить в плазме и моче только во время инфузии. Цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму до нециклического метаболита, который микробиологически неактивен. Концентрация этого метаболита ниже концентрации самого цефтобипрола и составляет около 4% от последней.

Выведение
Цефтобипрол выводится преимущественно в неизмененном виде посредством почечной экскреции, и период его полувыведения составляет около 3 ч. Главным механизмом почечной экскреции является клубочковая фильтрация, небольшая часть дозы подвергается канальцевой реабсорбции. В доклинических исследованиях пробеницид не влиял на фармакокинетику цефтобипрола, что указывает на отсутствие активной канальцевой секреции последнего. После введения одной дозы примерно 89% ее обнаруживается в моче в виде активного цефтобипрола (83%), метаболита с открытым кольцом (5%) и цефтобипрола медокарила (<1%).

Особые группы пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
Фармакокинетика цефтобипрола сходна у здоровых добровольцев и у пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50 – 80 мл/мин). По сравнению с AUC у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек, AUC цефтобипрола была в 2,5 и 3,3 раза выше у пациентов со среднетяжелой (клиренс креатинина 30 – <50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) соответственно. У пациентов со среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется снижать дозу цефтобипрола.
AUC цефтобипрола и его микробиологически неактивного метаболита со структурой открытого кольца возрастает у пациентов, которым необходим гемодиализ, по сравнению с AUC у здоровых добровольцев.

Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетику цефтобипрола не изучали. Цефтобипрол подвергается минимальному печеночному метаболизму и экскретируется в основном почками в неизмененном виде, и поэтому нет оснований считать, что клиренс цефтобипрола у пациентов с печеночной недостаточностью будет снижен.

Пожилые пациенты
Популяционные исследования фармакокинетики цефтобипрола не выявили независимого влияния возраста на его фармакокинетические параметры. У пожилых пациентов с нормальной функцией почек дозу этого препарата снижать не нужно.

Мужчины и женщины
Системные фармакокинетические параметры цефтобипрола у женщин были выше, чем у мужчин (Cmax на 21% и AUC на 15%); вместе с тем %T>МИК был сходным у мужчин и женщин.
Следовательно, нет необходимости корректировать дозу этого препарата в зависимости от пола пациента.

Расовая принадлежность
Популяционные исследования фармакокинетики (включавшие европеоидов и небольшое число негроидов и представителей других рас) не выявили влияния расовой принадлежности на фармакокинетические параметры цефтобипрола. Следовательно, нет необходимости корректировать дозу этого препарата в зависимости от расовой принадлежности пациента.

Показания к применению
Лечение осложненных инфекций кожи и ее придатков, включая инфицированную диабетическую стопу без сопутствующего остеомиелита.

Противопоказания

• гиперчувствительность к цефтобипролу, любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата и другим цефалоспоринам;
• пациенты, у которых в анамнезе наблюдались аллергические реакции на бета-лактамные антибиотики;
• детский возраст (до 18 лет).

С осторожностью

• почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/мин);
• эпилепсия;
• судорожные припадки (в анамнезе);
• псевдомембранозный колит (в анамнезе).

Применение при беременности и в период лактации
Беременность
Доклинические исследования показали, что цефтобипрол не обладает тератогенной активностью и не влияет на оссификацию, массу тела плода и внутриутробное развитие. Исследования применения цефтобипрола у беременных женщин не проводили. Результаты исследования влияния лекарственных средств на репродуктивную функцию животных не всегда могут быть интерполированы на соответствующую функцию человека, и поэтому цефтобипрол можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Период лактации
Неизвестно, способен ли цефтобипрол проникать в грудное молоко кормящих женщин. Исследования на животных показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая это, женщины, получающие препарат цефтобипрол, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Способ применения и дозы
При инфекциях, которые предположительно или доказано вызваны

• грамотрицательными бактериями
• грамположительными и грамотрицательными бактериями и инфицированной диабетической стопе без сопутствующего остеомиелита рекомендуемая доза цефтобипрола составляет 500 мг каждые 8 ч в виде 120-минутных внутривенных инфузий.

При инфекциях, которые доказанно или предположительно вызваны грамположительными бактериями, 500 мг цефтобипрола вводят каждые 12 ч в виде 60-минутных внутривенных инфузий. Этот режим дозирования (с 12-часовыми интервалами) не изучали у пациентов с инфицированной диабетической стопой.
Продолжительность терапии обычно составляет 7 – 14 дней.
Дозы у пожилых пациентов
У пожилых пациентов нет необходимости в коррекции дозы.

Дозы у пациентов с почечной недостаточностью
У пациентов с незначительным нарушением функции почек (т.е. с клиренсом креатинина 50 – 80 мл/мин) дозу цефтобипрола изменять не нужно. У пациентов со среднетяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 30 – <50 мл/мин) доза цефтобипрола должна составлять 500 мг каждые 12 ч в виде 120-минутных внутривенных инфузий. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) доза цефтобипрола должна составлять 250 мг каждые 12 ч в виде 120-минутных внутривенных инфузий. В связи с ограниченными клиническими данными и предполагаемым увеличением концентрации цефтобипрола и его метаболитов препарат Зефтера следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелой формой почечной недостаточности.

Дозы у пациентов, находящихся на диализе
Цефтобипрол выводится при гемодиализе, однако в настоящее время недостаточно информации для изменения дозирования у пациентов, находящихся на диализе. Таким образом, препарат Зефтера не рекомендуется назначать пациентам, находящимся на любом виде гемодиализа.

Дозы у пациентов с печеночной недостаточностью
В настоящее время нет опыта применения цефтобипрола у пациентов с печеночной недостаточностью. Однако, учитывая тот факт, что цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму в печени и элиминируется преимущественно почками, можно считать, что у пациентов с печеночной недостаточностью дозу цефтобипрола снижать не следует.

Инструкции по приготовлению раствора и обращению с ним
Приготовление раствора
Лиофилизированный порошок необходимо растворять только 10 мл воды для инъекций или 5% раствора глюкозы для инъекций. Содержимое флакона следует энергично встряхивать. Полное растворение порошка занимает до 10 мин. Перед разведением в инфузионном растворе необходимо дать осесть образовавшейся пене.

Разведение
10 мл готового раствора следует извлечь из флакона и ввести в соответствующий сосуд (например, мешки из поливинилхлорида или полиэтилена, стеклянные бутыли), содержащие 250 мл 0,9% раствора хлорида натрия, 5% раствора глюкозы или раствора лактата Рингера для инфузий. Инфузионный раствор осторожно переворачивают вверх-вниз 5-10 раз для получения однородного раствора цефтобипрола. Во избежание образования пены нельзя энергично встряхивать раствор.
Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью 5 мл готового раствора цефтобипрола разводят в 125 мл 0,9% раствора хлорида натрия, 5% раствора глюкозы или раствора лактата Рингера для инфузий.

Инфузия
Инфузионный раствор перед введением визуально проверяют на отсутствие механических включений и при обнаружении последних отбраковывают.
Побочное действие
Нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях
Нежелательные эффекты, возникавшие с частотой >1% у пациентов, которые получали 500 мг цефтобипрола каждые 8 – 12 ч в виде 60-минутных или 120-минутных инфузий, перечислены в табл. 2.
Нежелательными эффектами, вызвавшими отмену цефтобипрола, были кожная сыпь (0,6%), тошнота (0,5%), рвота (0,4%), реакции гиперчувствительности (0,3%) и гипонатриемия (0,3 %).

Таблица 2. Частота (проценты) нежелательных эффектов, наблюдавшихся в двух клинических испытаниях фазы III с частотой >1%

Системы органов	цефтобипрол 500 мг каждые 12 или 8 ч (n = 932) Процент нежелательных эффектов	Препараты сравнения (n = 661) (Ванкомицин и Ванкомицин + Цефтазидим в исследованиях, которые включали пациентов как с грамположительными, так и с грамотрицательными инфекциями) Процент нежелательных
Инфекции и инвазии: Грибковые инфекции (грибковые инфекции вульвы и влагалища, полости рта и кожи)	2	2
Иммунная система: Гиперчувствительность (Включает крапивницу, зудящую сыпь и лекарственную гиперчувствительность)	1	3
Метаболические нарушения: Гипонатриемия	1	0
Нервная система: Головная боль Головокружение Извращение вкуса	7 3 6	6 2 1
Желудочно-кишечный тракт: Тошнота Диарея Рвота Диспепсия	12 7 7 2	7 5 4 1
Кожа и подкожные ткани: Сыпь (Включает макулёзную, папулёзную, макулопапулёзную и генерализованную сыпь) Зуд	4    3	3    8
Общие нарушения и реакции в месте инфузии: Кожные реакции в месте инфузии	8	6
Лабораторные показатели: Повышение уровней печеночных ферментов (Включает повышение уровней АЛТ и АСТ)	3	3

В большинстве случаев тошнота была легкой, проходила сама по себе и не требовала отмены цефтобипрола. Тошнота реже наблюдалась у пациентов, которые получали 120-минутные инфузии (10%), чем у тех, кто получал 60-минутные инфузии (14%).
Частота возникновения судорожных припадков, анафилаксии и псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, при применении цефтобипрола, составила менее 1%.

Передозировка
В настоящее время нет информации о передозировке цефтобипрола у человека. Самая высокая суточная доза, которая была введена в Фазе 1 клинических исследований составила 3 г (1 г каждые 8 ч). При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей.
Понизить уровень цефтобипрола в плазме крови можно с помощью гемодиализа.

Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия
Исследования взаимодействия цефтобипрола с другими препаратами не проводили. Цефтобипрол обладает минимальной способностью к взаимодействию с другими лекарственными средствами.
Цефтобипрол показал минимальную способность ингибировать изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, а также отсутствие способности индуцировать эти изоферменты. Благодаря этому и вследствие того, что распределение цефтобипрола ограничено внеклеточной жидкостью, он обладает низкой способностью влиять на CYP450-зависимый метаболический клиренс одновременно вводимых препаратов. Способность других препаратов взаимодействовать с цефтобипролом тоже минимальна, поскольку метаболизму подвергается лишь небольшая часть дозы этого препарата. Таким образом, нет оснований бояться возникновения клинически значимых лекарственных взаимодействий цефтобипрола.
Цефтобипрол не секретируется почечными канальцами, и реабсорбируется лишь незначительная часть его дозы, и поэтому лекарственные взаимодействия на уровне почек очень маловероятны.
Не было выявлено влияния на фармакокинетику цефтобипрола следующих одновременно применяемых препаратов: фентанил, лидокаин, парацетамол, диклофенак, ацетилсалициловая кислота, гепарин, дифенгидрамин, пропофол, гидроморфона гидрохлорид, метадон, гидрокодона битартрат, метамизола натрий и фуросемид. Совместимость цефтобипрола с другими препаратами не изучали. Цефтобипрол не следует смешивать с другими препаратами или добавлять к растворам, содержащим другие лекарственные средства.

Особые указания
Описаны серьезные и, иногда, летальные реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции) у пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики. Эти реакции чаще возникают у пациентов с аллергией на большое число аллергенов. Перед началом лечения цефтобипролом пациента необходимо подробно расспросить, чтобы установить, были ли у него ранее реакции гиперчувствительности на другие цефалоспорины, пенициллины или иные аллергены. В случае возникновения аллергической реакции на цефтобипрол его необходимо сразу же отменить. Серьезные острые реакции гиперчувствительности (анафилаксия) требуют соответствующего лечения.
Необходимо провести бактериологическое исследование с целью выделения и идентификации возбудителей инфекций и определения их чувствительности к цефтобипролу. При отсутствии таких данных следует проводить эмпирическую терапию, руководствуясь местными эпидемиологическими данными и информацией о местной структуре чувствительности микроорганизмов.
У пациентов, получающих антибактериальные средства, включая цефтобипрол, может возникнуть псевдомембранозный колит разной степени тяжести. В связи с этим, следует помнить о возможности развития псевдомембранозного колита у пациентов, у которых на фоне лечения цефтобипролом возникает диарея. Длительное применение цефтобипрола, как и других антибиотиков, может вызвать чрезмерное размножение нечувствительных микроорганизмов, включая грибы, и поэтому необходимо периодически оценивать состояние пациента. При возникновении суперинфекции во время лечения цефтобипролом необходимо принять соответствующие меры.
При применении цефтобипрола, как и других бета-лактамов, пациенты могут испытывать приступы судорожных припадков. Возникновение припадков, связанных с применением цефтобипрола, чаще всего наблюдаются у пациентов с уже имеющимися заболеваниями центральной нервной системы. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при лечении таких больных.

Влияние на способность вождения автомобиля и работу с механизмами Не было проведено ни одного исследования влияния Зефтеры на вождение автомобиля и работу с механизмами. Однако прием препарата Зефтера может вызвать головокружение, что может оказывать воздействие на вождение автомобиля и работу с механизмами. Поэтому не рекомендуется применять препарат Зефтера во время вождения автомобиля и работы с механизмами.

Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500 мг
Флакон из прозрачного стекла, вместимостью 20 мл, закрытый серой пробкой из бромбутилкаучука с фторированным полимерным покрытием типа тефлона, под алюминиевой обкаткой, с пластиковой защелкивающейся крышкой.
1 или 10 флаконов в картонной пачке вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Срок годности
2 года.
Не использовать по окончании срока годности.

Условия хранения
Флаконы с цефтобипролом следует хранить при температуре 2 – 8 °С в оригинальной упаковке в защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте.

Хранение приготовленного раствора и инфузионного раствора
Приготовленный раствор может храниться в течение 1 часа при температуре 25°С и в течение 24 часов при температуре 2 – 8 °С.
Растворение, разведение и инфузию необходимо осуществлять в течение времени, указанного ниже в табл. 3

Растворитель (для приготовления инфузии)	Инфузионный раствор, температура хранения 25 °С		Инфузионный раствор, температура хранения 2–8 °С (холодильник)
	Хранение в защищенном от света месте	Хранение на свету	Хранение в защищенном от света месте
0,9% раствор хлорида натрия	24 часа	8 часов	96 часов
5% раствор декстрозы	12 часов	8 часов	96 часов
Раствор Рингера	24 часа	8 часов	Не держать в холодильнике

Приготовленный раствор и инфузионный раствор нельзя замораживать и нельзя выставлять на открытые солнечные лучи. После извлечения из холодильника инфузионным растворам нужно дать нагреться до комнатной температуры и только после этого делать инфузию. В процессе применения инфузионный раствор не должен быть защищен от света.
Инфузионный раствор должен быть приготовлен в соответствии с инструкциями по приготовлению раствора и обращению с ним (см. раздел Способ применения и дозы).

Условия отпуска из аптек.
По рецепту.

Производитель:

Держатель Регистрационного удостоверения:
Янссен Фармацевтика Н.В., Турнхоутсевег, 30, В-2340, Беерсе, Бельгия

Производитель готовой лекарственной формы и первичная упаковка:
Патеон ЮК Лимитед, Кингфишер Драйв, Кавинхам Свиндон, Вилдшир SN3 5 BZ, Великобритания

Вторичная упаковка и выпускающий контроль:
Янссен Фармацевтика Н.В., Турнхоутсевег, 30, В-2340, Беерсе, Бельгия

Представительство компании ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА Н.В. в России:
Москва, 121614, ул. Крылатская 17, строение 3