ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
(информация для специалистов)

РЕМИНИЛ^® (REMINYL^®)

Регистрационный номер - П №014598/01

Торговое название - РЕМИНИЛ

Международное непатентованное название (МНН) - галантамин

Лекарственная форма - таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Реминил® в форме таблеток содержит галантамина гидробромид в количестве 5,127 мг, 10,254 мг, 15,380 мг (эквивалентно галантамину 4 мг, 8 мг и 12 мг).

Неактивными ингредиентами ядра таблеток являются: премикс лактозы моногидрата и целлюлозы микрокристаллической (в соотношении 75% и 25% соответственно), кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный.

Оболочка таблеток состоит из гипромеллозы 2910 (вязкость 5мПа><с), пропиленгликоля, титана диоксида (Е171) и талька. Кроме того, таблетки дозировкой 4 мг содержат краситель железа оксид желтый (Е172), таблетки 8 мг содержат краситель железа оксид красный (Е172), таблетки дозировкой 12 мг содержат краситель железа оксид красный (Е172) и краситель оранжево-желтый S (Е110).

Описание

• Таблетки 4 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, на одной стороне таблеток имеется гравировка «JANSSEN», а на другой - «G4».

• Таблетки 8 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, на одной стороне таблеток имеется гравировка «JANSSEN», а на другой - «G8».

• Таблетки 12 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-коричневого цвета, на одной стороне таблеток имеется гравировка «JANSSEN», а на другой - «G12».

Фармакотерапевтическая группа:

средства для лечения деменции, холинэстеразы ингибитор

Код ATX: N06DA04

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Галантамин, будучи третичным алкалоидом, является селективным конкурентным и обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы. Помимо этого галантамин усиливает присущее ацетилхолину действие на никотиновые рецепторы, по-видимому, вследствие связывания с аллостерическим участком рецептора. Благодаря повышению активности холинергической системы может улучшаться когнитивная функция у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа.

Фармакокинетика

Для галантамина характерен медленным клиренс (клиренс из плазмы составляет около 300 мл/ мин) и умеренный объем распределения (средний объем распределения в стационарном состоянии равен 175 л). Элиминация галантамина носит биэкспоненциальный характер, а конечный период полувыведения равен примерно 7-8 ч.

После однократного перорального приема 8 мг галантамина он быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта; его максимальная концентрация (С_мах) была достигнута через 1,2 ч и составила 43 ± 13 нг/мл, а средняя площадь под кривой от нуля до бесконечности AUCoo составляет 427 ± 102 нг.ч/мл. Абсолютная биодоступность галантамина при пероральном приеме составляет 88,5%. Прием галантамина с пищей замедляет его абсорбцию (максимальная концентрация снижается на 25%), но не влияет на количество абсорбировавшегося препарата (AUC). После многократного приема галантамина в дозе 12 мг два раза в сутки средние концентрации в конце дозового периода и С_мах в плазме варьировались от 30 до 90 нг/мл. Фармакокинетика галантамина носит линейный характер в дозовом диапазоне 4-16 мг два раза в сутки. В течение 7 дней после однократного перорального приема 4 мг Н-галантамина 90-97% радиоактивности выделилось с мочой и 2,2-6,3% - с калом. После перорального приема 18-22% дозы экскретировалось в виде неизмененного галантамина с мочой в течение 24 ч, почечный клиренс был около 65 мл/мин, что составляет 20-25% общего клиренса из плазмы. Основными путями метаболизма являются N-окисление, N-деметилирование, О-деметилирование, глюкуронизация и эпимеризация. У людей с активным метаболизмом субстратов CYP2D6 самым важным путем метаболизма является О-деметилирование. Количество радиоактивных веществ, выводимых с мочой и калом, у людей с быстрым и медленным метаболизмом не отличались. Исследования in vitro показали, что основными изоферментами системы цитохрома Р450, участвующими в метаболизме галантамина, являются2D6 и 3А4.

В плазме людей с быстрым и медленным метаболизмом основную часть радиоактивных веществ составляют неизмененный галантамин и его глюкуронид. В плазме людей с быстрым метаболизмом также обнаруживается глюкуронид О-дезметилгалантамина.

После однократного приема галантамина в плазме людей с быстрым и медленным метаболизмом ни один из активных метаболитов (норгалантамин, О-деметил-галантамин и О-деметил-норгалантамин) не присутствовал в неконъюгированной форме. Норгалантамин был обнаружен в плазме пациентов после многократного приема галантамина, но его количество составляло не более 10% от уровней галантамина.

Результаты клинических испытаний продемонстрировали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера концентрации галантамина в плазме крови на 30-40% выше, чем у молодых здоровых лиц.

Фармакокинетические параметры галантамина у пациентов с легким нарушением функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлда-Пью) были сходны с таковыми у здоровых лиц. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) AUC и период полувыведения галантамина были повышены примерно на 30% (см. раздел "Дозировка и способ применения").

Распределение галантамина было изучено у молодых пациентов с разной степенью нарушения функций почек. Выведение галантамина ослаблялось по мере снижения клиренса креатинина (КК). У пациентов с нарушением функций почек средней тяжести (КК 52-104 мл/мин) концентрация галантамина в плазме крови была повышена на 38%, а у пациентов с тяжелым нарушением (КК 9-51 мл/мин) - повышена на 67% по сравнению со здоровыми людьми того же возраста и веса (КК >121 мл/мин). Популяционное фармакокинетическое исследование и анализ с использованием ряда моделей показали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера и нарушением функции почек дозу галантамина корректировать не нужно, если клиренс креатинина у них не менее 9 мл/мин (см. раздел "Дозировка и способ применения"), так как клиренс галантамина у пациентов с болезнью Альцгеймера снижен.

Связывание с белками плазмы: степень связывания галантамина с белками плазмы невелика и составляет 17,7 ± 0,8%. В цельной крови галантамин находится преимущественно в форменных элементах (52,7%) и в плазме (39,0%), тогда как его фракция, связанная с белками плазмы составляет всего лишь 8,4%. Соотношение концентраций галантамина кровь/плазма равно 1,17.

Показания к применению

Реминил® показан для лечения деменции альцгеймеровского типа легкой и средней степени, в том числе с хроническими нарушениями мозгового кровообращения.

Противопоказания

• Реминил^® нельзя назначать пациентам с гиперчувствительностью к галантамина гидробромиду или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав этого препарата.
• Вследствие отсутствия данных о применении препарата Реминил^® у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 9 мл/мин), этот препарат противопоказан таким пациентам.
• Тяжелые нарушения функции печени.

С осторожностью

общая анестезия, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, бради-кардия, атриовентрикулярная блокада, синдром слабости синусового узла, нестабильная стенокардия; сопутствующая терапия препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений (дигоксин, бета-адреноблокаторы); язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, обструкция желудочно-кишечного тракта, период после перенесенной операции на органах ЖКТ, эпилепсия, обструкция мочевых путей, период после перенесенной операции на мочевом пузыре.

Применение во время беременности и лактации Беременность

Исследований применения препарата Реминил^® у беременных женщин не проводилось. Реминил^® можно назначать беременным женщинам только, если потенциальная польза для них перевешивает возможный риск для плода.

Лактация

Неизвестно, выводится ли Реминил^® с грудным молоком у людей, так как исследований с участием кормящих женщин не проводилось. Женщины, получающие Реминил^® , должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Схема приема

Реминил^® следует принимать внутрь два раза в сутки, желательно во время утреннего и вечернего приема пищи.

Начальная доза

Рекомендуемая начальная доза составляет 8 мг в сутки (по 4 мг два раза в сутки), ее следует принимать в течение 4-х недель.

В процессе лечения обеспечьте достаточное потребление жидкости.

Поддерживающая доза

• Начальная поддерживающая доза составляет 16 мг в сутки (по 8 мг два раза в сутки), пациенты должны принимать эту дозу не менее 4-х недель.
• Вопрос о повышении поддерживающей дозы до максимально рекомендуемой 24 мг в сутки (по 12 мг два раза в сутки) следует решать после всесторонней оценки клинической ситуации, в частности достигнутого эффекта и переносимости.
• После резкой отмены препарата Реминил^® (например, при подготовке к операции) обострения симптомов не возникает.

При перерыве в приеме препарата в течение нескольких дней следует принимать начальную дозу препарата Реминил^® и затем повышать дозу по приведенной выше схеме до прежней поддерживающей дозы.

Дети

Отсутствует значимый опыт применения препарата Реминил^® у детей.

Пациенты с заболеваниями печени и почек

У пациентов с умеренным и тяжелым поражением печени концентрации галантамина в плазме могут быть выше, чем у пациентов без таких поражений. У пациентов с умеренным нарушением функции печени начальная доза таблеток с немедленным высвобождением активного вещества должна составлять 4 мг один раз в сутки, ее следует принимать утром в течение не менее одной недели, после этого дозу можно увеличить до 4 мг два раза в сутки на протяжении не менее 4-х недель. Общая суточная доза не должна превышать 16 мг.

Пациентам с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью) Реминил^® противопоказан. У пациентов с клиренсом креатинина более 9 мл/мин дозу препарата Реминил^® корректировать не нужно.

Сопутствующая терапия

Если пациент получает сильные ингибиторы коферментов CYP2D6 или CYP3A4, то может возникнуть необходимость снизить дозу препарата Реминил^® (см. раздел "Взаимодействие с другими препаратами и иные формы взаимодействия").

Побочные действия

Тошнота и рвота - наиболее частые нежелательные явления при проведении клинических исследований - наблюдались при подборе дозы препарата, продолжались в большинстве случаев в течение менее 1 -й недели и в основном были эпизодическими. Назначение противорвотных препаратов и обеспечение достаточного потребления жидкости наиболее эффективно в таких случаях.

Побочные эффекты препарата Реминил^® в терапевтических дозах приведены с распределением по частоте и системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые (> 1/10 случаев), частые (>1/100, <1/10 случаев), нечастые (>1/1000 и <1/100 случаев), редкие (>1/10000 и <1/1000 случаев) и очень редкие (<1/10000 случаев).

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто: гиперчувствитель-ность.

Нарушения метаболизма и питания: часто: уменьшение аппетита, анорексия;
нечасто: обезвоживание (включая, в редких случаях, серьезное, приводящее к почечной недостаточности);

Психические нарушения:
часто: депрессия (очень редко с суицидом), галлюцинации; нечасто: зрительные и слуховые галлюцинации;

Нарушения со стороны нервной системы:
часто: головокружение, головная боль, тремор, обморок, заторможенность, сонливость;
нечасто: извращение вкуса; гиперсомния; парестезия;

Офтальмологические нарушения:
нечасто: затуманенное зрение;

Нарушения со стороны уха и лабиринта:
очень редко: шум в ушах;

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:
часто: брадикардия;
нечасто: атриовентрикулярная блокада первой степени, ощущение сердцебиения, суправентрикулярная экстрасистолия, приливы, снижение артериального давления.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто: тошнота, рвота, часто: диарея, боли в области живота, диспепсия, желудочно-кишечный дискомфорт;

Гепатобилиарные нарушения:
очень редко: гепатит;
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
часто: усиленное потоотделение;

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:
часто: мышечные спазмы;
нечасто: мышечная слабость;

Общие нарушения:
часто: утомление, слабость;

Нарушения измерений и лабораторных показателей:
часто: уменьшение массы тела;
очень редко: увеличение активности печеночных ферментов.

В плацебо-контролируемых клиничес-ких исследованиях препарата Реминил^® очень редко наблюдались следующие нежелательные явления: гематурия, инфекции мочевыводящих путей, ринит, анемия, повышение артериального давления. Частота возникновения данных явлений в группе плацебо сравнима с частотой возникновения в группе препарата Реминил^® и, таким образом, связь данных явлений с применением препарата Реминил^® не доказана.

Передозировка Симптомы

Предполагается, что объективные и субъективные симптомы выраженной передозировки галантамина будут сходны с аналогичными симптомами при передозировке других холиномиметиков. Наблюдаются в основном токсические эффекты со стороны центральной нервной системы, парасимпатической нервной системы и нервно-мышечных синапсов. Помимо мышечной слабости или фасцикуляции могут наблюдаться некоторые или все симптомы холинэргического кризиса: сильная тошнота, рвота, спастические боли в животе, усиленное слюноотделение, слезотечение, недержание мочи и кала, сильная потливость, брадикардия, снижение артериального давления, коллапс и судороги. Выраженная мышечная слабость в сочетании с гиперсекрецией слизистой оболочки трахеи и бронхоспазмом может привести к летальной блокаде дыхательных путей.

В сообщениях, полученных при постмаркетинговом контроле, описано развитие двунаправленно-веретенообразной желудочковой тахикардии, удлинения интервала QT, желудочковой тахикардии с кратковременной потерей сознания при случайном приеме 32 мг препарата Реминил^® в сутки.

Лечение

Как и при передозировке любого другого препарата, необходимо осуществлять обычные поддерживающие мероприятия. В тяжелых случаях в качестве общего антидота можно использовать такие антихолинергические препараты, как атропин. Вначале рекомендуется ввести 0,5-1,0 мг внутривенно, частота и величина последующих доз зависят от динамики клинического состояния пациента.

Стратегии лечения передозировок постоянно совершенствуются, и поэтому следует обращаться в ближайший центр по лечению отравлений для получения новейших рекомендаций, касающихся лечения передозировки галантамина.

Взаимодействие с другими препаратами и иные формы взаимодействия Фармакодинамические взаимодействия

Вследствие свойственного ему механизма действия галантамин нельзя применять одновременно с другими холиномиметиками. Галантамин является антагонистом антихолинергических препаратов. Как и другие холиномиметики, галантамин может вступать в фармакодинамические взаимодействия с препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений (например, дигоксин и бета-адреноблокаторы).

Будучи холиномиметиком, галантамин может усиливать блок нервно-мышечной проводимости деполяризационного типа во время наркоза (например, при использовании в качестве периферического миорелаксанта суксаметония).

Фармакокинетические взаимодействия

В элиминации галантамина участвуют различные метаболические пути и почечная экскреция. Исследования in vitro показали, что главную роль в метаболизме галантамина играюткоферменты CYP2D6 и CYP3A4.

Угнетение секреции желудочного сока не нарушает абсорбцию галантамина. Другие препараты, влияющие на метаболизм галантамина

Препараты, являющиеся сильными ингибиторами коферментов CYP2D6 и CYP3A4, могут увеличивать AUC галантамина. Фармакокинетические исследования с многократным приемом препаратов показали, что AUC галантамина увеличивается на 30 и 40% при одновременном применении его соответственно с кетоконазолом и пароксетином. При одновременном использовании с эритромицином, который также является ингибитором фермента CYP3A4, AUC галантамина возрастает только примерно на 10%. Фармакокинетические исследования у пациентов с болезнью Альцгеймера показали, что клиренс галантамина снижался примерно на 25-33% при одновременном применении этого препарата с такими известными ингибиторами фермента CYP2D6, как амитриптилин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин или хинидин. Таким образом, в начале лечения сильными ингибиторами ферментов CYP2D6 и CYP3A4 может повышаться частота холинергических нежелательных явлений, главным образом тошноты и рвоты. В этих ситуациях, в зависимости от переносимости терапии конкретным пациентом, может понадобиться снизить поддерживающую дозу галантамина (см. раздел «Дозировка и способ применения»).

Прием антагониста рецепторов №метил^-аспартата (НМДА) мемантина в дозе 10 мг/сут в течение 2 дней, затем 10 мг 2 раза в день в течение 12 дней не влиял на фармакокинетику галантамина в равновесном состоянии после приема дозы 16 мг/сут. Влияние галантамина на метаболизм других препаратов

Терапевтические дозы галантамина (12 мг два раза в сутки) не влияли на кинетику дигоксина и варфарина. Галантамин не влиял на увеличение протромбинового времени, вызванное варфарином.

Исследования in vitro показали, что галантамин обладает очень слабой способностью ингибировать главные формы цитохрома Р-450 человека.

Особые указания

Реминил^® показан для лечения деменции альцгеймеровского типа легкой или умеренной степени, в том числе c сопутствующей недостаточностью мозгового кровообращения. Действие применения препарата Реминил^® у пациентов с другими типами деменции и другими типами нарушения памяти не продемонстрированы.

Пациенты с болезнью Альцгеймера худеют. Лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы, включая галантамин, сопровождается снижением массы тела таких пациентов, и поэтому во время лечения необходимо следить за изменениями массы тела.

Как и другие холиномиметики, Реминил^® следует применять с осторожностью при следующих заболеваниях:

Сердечно-сосудистые заболевания: вследствие своего фармакологического действия холиноми-метики могут вызывать ваготонические эффекты со стороны сердца (например, брадикардию). Последствия таких эффектов могут быть наиболее серьезными у пациентов с синдромом слабости синусового узла и с другими суправентрикулярными нарушениями проводимости, а также у пациентов, которые одновременно получают препараты, снижающие частоту сердечных сокращений, такие как дигоксин или бета-адреноблокаторы. Лечение препаратом Реминил^® сопровождалось обмороком и редко - выраженной брадикардией. Следует применять с осторожностью при нестабильной стенокардии.

Желудочно-кишечные заболевания: у пациентов с повышенным риском развития язвенной болезни, например имеющих язвенную болезнь в анамнезе или предрасположенных к ней, необходимо проводить мониторинг соответствующих симптомов. Следует отметить, однако, что клинические испытания не выявили у пациентов, получавших Реминил^®, увеличения, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо, частоты пептических язв и желудочно-кишечных кровотечений. Реминил^® не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией желудочно-кишечного тракта, а также у пациентов, которым недавно была сделана операция на органах пищеварения.

Неврологические заболевания: считается, что холиномиметики обладают определенной способностью вызывать генерализованные судороги. Следует помнить, однако, что судорожная активность может быть проявлением самой болезни Альцгеймера. В клинических испытаниях не наблюдалось повышения частоты судорог у пациентов, принимавших Реминил^®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Легочные заболевания: из-за холиномиметической активности Реминил® следует применять с осторожностью у пациентов, страдающих тяжелой бронхиальной астмой или обструктивной болезнью легких.

Мочеполовые заболевания: Реминил® не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией мочевых путей, а также у пациентов, которые недавно перенесли операцию на мочевом пузыре. Безопасность у пациентов со слабым когнитивным нарушением (СКН) Реминил® не предназначен для пациентов со слабым когнитивным нарушением (СКН), т.е. для пациентов с изолированным нарушением памяти, превышающим ожидаемый уровень для их возраста и образования, но не удовлетворяющим критериям болезни Альцгеймера.

Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами

Болезнь Альцгеймера может отрицательно влиять на способность к вождению автомобиля и работы с механизмами. Кроме того, сам Реминил^®, как и другие холиномиметики, способен вызывать сонливость и головокружение, которые негативно отражаются на вождении автомобиля и работе с механизмами, особенно в первые недели после начала лечения этим препаратом.

Формы выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 4 мг, 8 мг, 12 мг
По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в блистере. По 1, 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре 15-30 °С в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Держатель регистрационного удостоверения:

ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2

Производитель:

Янссен-Силаг С.п.А., Италия, Колоньо Монзесе Милан, ул. М. Буонаротти, 23

Данная версия инструкции по медицинскому применению действительна с 17 сентября 2012 г.

Информация актуальна на 21.02.2013