Ксеплион - Резюме препарата

Перейдите на сайт для получения более подробной информации о продукте Посоветуйте Вашим пациентам сайт для получения более подробной информации о заболевании

Палиперидон
Палиперидона пальмитат
Атипичные антипсихотики группы рисперидона

^*группа бензисоксазола: 3-(2-(4-(6-флуоро-1,2-бензисоксазол-3-ил)пиперидино)этил)-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4H-пиридо(1,2-a)пиримидин-4-он

Рисполепт®	Инвега ®	Ксеплион
рисперидон*	палиперидон	палиперидона пальмитат
действующие вещества препарата Рисполепт®: рисперидон 9-гидроксирисперидон	9-гидрокси-рисперидон (метаболит рисперидона)	сложный эфир палиперидона и пальмитиновой кислоты1

Палиперидон – молекула
Механизм действия^2,3:

• Антагонизм к центральным рецепторам дофамина (D₂) и серотонина типа 2А (5-HT_2A )
• Антагонизм к α1- и α2-адренергическим и H₁-гистаминовым рецепторам
• Отсутствие сродства к холинергическим, мускариновым или β1- и β2-адренергическим рецепторам

α2- адренорецепторы – снижение давления, седация3 α3- адренорецепторы – антидепрессивный эффект3 5НТ7-рецепторы – регуляция циркадных ритмов, сна, настроения, улучшение когнитивных функций3 5НТ2А-рецепторы – редукция негативных симптомов3

Палиперидон – механизм действия
Оптимальная занятость D₂ рецепторов выше 65% для достижения эффекта, но ниже 80% для предупреждения развития побочных явлений.

Палиперидон – фармакокинетика

• Выводится преимущественно почками (в моче обнаруживается приблизительно 80%²)
• Не подвергается интенсивному метаболизму в печени (59% выводится с мочой в неизменном виде^2,6)
• Клинически значимые взаимодействия с препаратами, метаболизируемыми по пути CYP450, не ожидаются²
• Не требуется коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью легкой/средней степени или курильщикам¹

CYP – цитохром P450

	Биодоступность (%)	Период полужизни (часов)	Время достижения равновесного состояния (дней)	Ферменты CYP, ответственные за биотрансформацию
Клозапин	12–81	6–33	4–8	CYP1A2, CYP2C19 (CYP3A4, CYP2D6)
Рисперидон	68	3–24	4–6	CYP2D6, CYP3A4
Палиперидон	28	23	4–5	н/п
Оланзапин	60–80	20–70	5–7	CYP1A2, CYP2D6
Кветиапин	9±4	5–8	2–3	CYP3A4
Зипразидон	60	4–10	2–3	CYP3A4
Арипипразол	87	48–68	14	CYP3A4, CYP2D6

Палиперидон (ER) – эффективность (vs кветиапин)

	Эффективен по сравнению с кветиапином у пациентов с острой формой шизофрении.

Палиперидон ER обеспечивал достоверное улучшение по сравнению как с кветиапином (p = 0,011), так и плацебо (p ≤ 0,001) начиная с 5 дня.

Палиперидон (ER) – эффективность (vs оланзапин)

Разница в конечной точке (3,1) была ниже минимальной клинически значимой разницы (6,0) (p<0,0242), что подтверждает эквивалентность эффективности препаратов.

Палиперидон (ER) – улучшение социального функционирования

Для всех групп палиперидона ER по сравнению с плацебо p<0,001

Палиперидон (ER) – переносимость и безопасность
Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований рисперидона, оланзапина, кветиапина, арипипразола и палиперидона при применении у взрослых пациентов с диагнозом шизофрения (n= 5313).

Отношение риска для переменных переносимости относительно плацебо.

	Палиперидон ER	Рисперидон	Оланзапин	Кветиапин	Арипипразол
Исключение по любой причине, % 95% ДИ	0,43 0,34, 0,53	0,47 0,29, 0,74	0,51 0,36, 0,71	0,58 0,49, 0,7	0,57 0,49, 0,67
Исключение из-за НЯ, % 95% ДИ	0,88 0,71, 1,15	2,09 0,8, 5,41	1,07 0,65, 1,76	0,74 0,38, 1,43	0,93 0,66, 1,3
Прибавка веса тела ≥7, % 95% ДИ	1,75 1,29, 2,37	3,08 1,53, 6,2	4,56 3,46, 6,01	3,15 2,33, 4,25	3,12 1,84, 5,29
Сонливость, % 95% ДИ	1,33 0,92, 1,94	2,12 1,34, 3,36	2,38 1,61, 3,5	1,7 1,08, 2,67	1,24 0,67, 2,28

Палиперидон ER связан с наименьшим риском исключения из исследования по любой причине и из-за прибавки веса.

Палиперидона Пальмитат (Ксеплион)

Химические особенности пролонгированных инъекционных форм

• Сложные эфиры – стандартная форма инъекционных антипсихотиков
• Пролонги типичных антипсихотиков: растворы масляных жидкостей

(эфиры каприновой (декановой) кислоты):

Деканоаты

• Бромперидола деканоат
• Зуклопентиксола деканоат
• Флупентиксола деканоат
• Флуфеназина деканоат
• Флуспирилена деканоат
• Галоперидола деканоат
• Перфеназина деканоат

Другие формы:

• Флуфеназина энантат
• Пипотиазина пальмитат
• Пипотиазина ундециленат
• и т.п.

Масляные растворы:

• для препаратов, нерастворимых в воде
• медленная диссоциация из места инъекции
• медленное повышение концентрации действующего вещества в плазме крови
• возможные осложнения инъекций (болезненность, припухание)

Водные растворы:

• очень высокая скорость диссоциации
• быстрое достижение пиковой концентрации в плазме крови
• быстрое падение концентрации
• хорошая переносимость

Ксеплион – форма NanoCrystal^®

Размер частиц и общая площадь поверхности:

Уменьшенный размер частиц обеспечивает требуемый профиль высвобождения препарата: Концентрация

• Увеличение площади поверхности
• Увеличение площади контакта препарата с окружающей средой
• Повышение растворимости
• Повышение скорости всасывания
• Повышение биодоступности

Ксеплион – технология
Сложные эфиры лежат в основе технологии нанокристаллов. Сложный эфир палиперидона дает возможность перевести этот действующее вещество в водную суспензию.

Палиперидона пальмитат является практически нерастворимым эфиром пальмитиновой кислоты и палиперидона. В процессе диспергирования палиперидона пальмитата в жидкости образуются наночастицы с увеличенной площадью поверхности. В отличие от более старых депонированных лекарственных форм на основе масляного растворителя, этот метод позволяет получить наносуспензию в воде. После введения палиперидона пальмитата изотонический водный буфер легко проникает в мышечную ткань, и нерастворимые частицы палиперидона пальмитата локализуются в месте инъекции в виде агломерата. В связи с чрезвычайно низкой растворимостью в воде, частицы палиперидона пальмитата очень медленно растворяются в межклеточной жидкости, перед тем как подвергаются гидролизу эстеразами мышечной ткани до пальмитиновой кислоты и действющего вещества палиперидона. Эстеразы являются ферментами, катализирующими гидролиз сложных эфиров, например липидов, с образованием спиртов или тиолов и органических кислот (в случае с липидами – жирных кислот).

Фармакокинетика инъекционной депо формы

За счет фармакодинамики, соответствующей инъекционным депо-формам, инъекции палиперидона пальмитата дают более стабильную концентрацию палиперидона в плазме крови, чем пероральный палиперидон.

Палиперидон + пальмитат =

Параметр	Что обеспечивает	За счет чего достигается
Вода в качестве растворителя	быстрое всасывание, минимизация характерных для масляных растворов НЯ	технология Nanocrystal®
Плохо растворимые частицы	медленное длительное высвобождение	пальмитатный «хвост»
Наноразмер частиц	высокая растворимость и биодоступность	технология Nanocrystal®
Инъекционная форма	длительная стабильная концентрация в плазме крови	пальмитатный «хвост»
Эффективность, безопасность, социальное функционирование	палиперидон	рецепторный профиль (в т.ч. оптимальная занятость D2-рецепторов)
Безопасность, переносимость	палиперидон как метаболит рисперидона	минимальное взаимодействие с ферментами печени

«Форма определяет содержание»

легко растворимая химическая субстанция (палиперидон) с дозированным выведением из капсулы (OROS®)1	плохо растворимый препарат (эфир палиперидона) в виде наночастиц в воде (Nanocrystal®)2
перорально 1 раз в сутки максимальная концентрация в плазме крови через 24 часа биодоступность 28%	инъекционно 1 раз в 4 недели повышенная биодоступность короткое время достижения стабильной концентрации препарата в крови терапевтический уровень препарата на 1й день длительное высвобождение

Высвобожденный палиперидон поступает в системный кровоток в течение широкого промежутка времени от 125 до 245 дней. Медиана кажущегося времени полувыведения палиперидона после однократного введения палиперидона пальмитата в диапазоне доз 39-234 мг варьирует от 25 до 49 дней, и пять эффективных периодов полувыведения требуется для 97% завершения выведения первой инъекции. Это позволяет проводить введения один раз в месяц без необходимости дополнительного орального приема препаратов.

Ксеплион – высвобождение действующего вещества
После в/м инъекции палиперидона пальмитат постепенно диффундирует из места введения в межклеточное вещество, где гидролизуется эстеразами до палиперидона.

^*ферменты, катализирующие гидролиз (расщепление при участии воды) сложных эфиров

Литература
1. Gopal et al. Curr Med Res Opin 2010;26:377–387
2. Инструкция по медицинскому применению препарата Инвега^®
3. Stahl SM, Essential Psychopharmacology; Cambridge University Press, 2000
4. Karlsson et al. WWS; February 5–11, 2006; Davos, Switzerland. Poster 25
6. Vermeir et al. Drug Metab Dispos 2008;36:769–779
7. Canuso et al. Am J Psychiatry 2009;166:691–701
8. Schreiner et al. Poster presented at WPA, September 1–5 2010, Beijing, China. Poster P-01-040
9. Meltzer et al. J Clin Psychiatry 2008;69:817–829
10. Jones MP, et al. SIRS; 21-25 июня 2008 года; г. Венеция, Италия
12. Elan Drug Technologies (2009). Technology focus: helping you bring products to market [Brochure]. Dublin, Ireland.
13. Adapted from Keith et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2006;30:996–1008
14. Инструкция по медицинскому применению препарата Ксеплион

Информация актуальна на 04.06.2012