ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
(информация для специалистов)

ЭПРЕКС^®

EPREX^®

Регистрационный номер: ЛС-002439

Торговое название: ЭПРЕКС^®

Международное непатентованное название: эпоэтин альфа

Лекарственная форма: раствор для внутривенного и подкожного введения

Описание
Прозрачный бесцветный раствор.

Состав
В 1 мл раствора для внутривенного и подкожного введения:
Активный компонент: эпоэтин альфа рекомбинантный 40 000 МЕ (336 мкг), неактивные ингредиенты: полисорбат 80, натрия хлорид, натрия гидрофосфат дигидрат, натрия дигидрофосфат дигидрат, глицин, вода для инъекций до 1 мл.

Фармакотерапевтическая группа – гемопоэза стимулятор.

Код АТХ – В03ХА01.

Фармакологические свойства
Эпоэтин альфа представляет собой очищенный гликопротеин, стимулирующий эритропоэз; влияет на деление и дифференциацию клеток-предшественников. Он продуцируется клетками млекопитающих со встроенным геном, кодирующим синтез эритропоэтина человека. По биологическим свойствам эпоэтин альфа не отличается от человеческого эритропоэтина.
Белковая фракция составляет около 58% от молекулярной массы и состоит из 165 аминокислот. Четыре углеводородных цепи присоединены к белку тремя N-гликозидными связями и одной О-гликозидной связью. Молекулярный вес эритропоэтина составляет приблизительно 32.000 – 40.000 дальтон.
После введения препарата количество эритроцитов, ретикулоцитов, уровень гемоглобина и скорость поглощения ⁵⁹Fe увеличиваются. На культуре клеток костного мозга показано, что эпоэтин альфа избирательно стимулирует эритропоэз, не оказывая влияния на лейкопоэз.
Период полувыведения при внутривенном введении составляет 5-6 часов, вне зависимости от тяжести заболевания. Объем распределения приблизительно равен объему плазмы. Концентрация препарата в сыворотке крови при подкожном введении значительно ниже, чем при внутривенном введении. Уровень препарата в сыворотке крови повышается медленно и достигает максимума через 12-18 часов после подкожного введения. Период полувыведения при подкожном введении составляет примерно 24 часа. Биодоступность препарата при подкожном введении составляет около 25%.
Эпоэтин альфа обладает минимальной способностью индуцировать образование антител.
Исследований канцерогенности не проводилось.
Эпоэтин альфа не вызывает мутаций бактериальных генов (тест Эймса), хромосомных аберраций в клетках млекопитающих, а также мутаций генов локуса HGPRT.
В ходе одного исследования было выявлено отсутствие различий в частоте возникновения фиброза костного мозга у больных, находившихся на диализе и получавших эпоэтин альфа в течение трех лет, и у аналогичных больных, не получавших эпоэтин альфа.
Тератогенность препарата у человека не изучена, у крыс и кроликов тератогенное действие эпоэтина альфа не обнаружено.

Показания к применению
Анемия у онкологических больных при немиелоидных опухолях, злокачественной лимфоме или множественной миеломе (для профилактики и лечения).
В рамках предепозитной программы перед обширным хирургическим вмешательством у больных с уровнем гематокрита, равным 33-39%, для облегчения сбора аутологичной крови и уменьшения риска, связанного с использованием аллогенных гемотрансфузий, если ожидаемая потребность в переливаемой крови превышает количество, которое можно получить методом аутологичного сбора без применения эпоэтина альфа.
Перед проведением обширной операции с ожидаемой кровопотерей 900-1800 мл (2-4 единицы) взрослым пациентам, не имеющим анемии или с легкой и средней степенью анемии (содержание гемоглобина 100-130 г/л) для уменьшения потребности в аллогенных гемотрансфузиях и облегчения восстановления эритропоэза.

Противопоказания
Эпрекс^® противопоказан:
- при неконтролируемой артериальной гипертензии;
- при повышенной чувствительности к компонентам препарата; - пациентам с тяжелой патологией коронарных, сонных, мозговых и периферических сосудов, включая недавно перенесших инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения (в рамках предепозитной программы сбора крови перед обширной хирургической операцией);
- при беременности и в период лактации;
- пациентам, по каким-либо причинам, не имеющим возможности получать адекватную профилактическую антитромботическую терапию.
Применение Эпрекса и всех других эритропоэтинов противопоказано пациентам с парциальной красноклеточной аплазией, получавшим терапию каким-либо эритропоэтином

С осторожностью
Эпрекс^® следует применять с большой осторожностью у пациентов c эпилептическим синдромом (в том числе в анамнезе, эпилепсия), тромбоцитозом, тромбозом (в анамнезе), облитерирующими заболеваниями периферических сосудов и другими сосудистыми осложнениями, подагрой, при серповидно-клеточной анемии, железо-, В₁₂- или фолиево-дефицитных состояниях, ишемической болезни сердца.
У пациентов с диагностированной порфирией препарат следует применять с большой осторожностью, так как в редких случаях у больных с печеночной недостаточностью может наблюдаться обострение порфирии при использовании Эпрекса.
Если у больного c хронической почечной недостаточностью произошло резкое снижение эффективности терапии эритропоэтином (определяемое как снижение уровня гемоглобина на 10-20 г/л в течение месяца при увеличении потребности в трансфузиях), необходимо определить количество ретикулоцитов и провести обследование для выявления одной из типичных причин резистентности (дефицит железа, фолиевой кислоты, тяжелые отравления алюминием, сопутствующие инфекционные или воспалительные процессы, кровотечения, гемолиз).
Если количество ретикулоцитов менее 20000 мм³ (или менее 20000/мкл, или менее 0,5%), количество тромбоцитов и лейкоцитов в норме и если отсутствуют другие причины потери эффективности, необходимо провести анализ на наличие антител к эритропоэтину и исследование костного мозга для диагностики парциальной красноклеточной аплазии.
В случае, если подозревается диагноз парциальной красноклеточной аплазии, следует немедленно прекратить лечение эпоэтином альфа. Не следует назначать аналогичные препараты в связи с возможностью перекрестной реакции антител к эритропоэтину с другими эритропоэтинами. По показаниям может быть проведена соответствующая терапия (гемотрансфузии).
Эпоэтин альфа, будучи ростовым фактором, может оказывать стимулирующее действие на некоторые типы опухолей, особенно на злокачественные новообразования костного мозга.

Способ применения и дозы
Перед использованием следует внимательно осмотреть раствор на предмет видимых частиц или изменения цвета. Препарат не следует встряхивать, так как это может привести к денатурации гликопротеина и потере активности препарата. Эпрекс^® не содержит консервантов, поэтому индивидуальная упаковка предназначена для однократного использования.
Внутривенное введение. Продолжительность инъекции составляет не менее 1-5 минут. Более медленное введение предпочтительнее для пациентов, у которых отмечается гриппоподобный синдром на введение препарата. Запрещается вводить препарат в виде внутривенной инфузии или смешивать его с другими лекарственными средствами.
Подкожные инъекции. Максимальный объем одной подкожной инъекции не должен превышать 1 мл, при необходимости введения больших объемов следует использовать несколько точек введения. Препарат вводят под кожу плеча, бедра, передней брюшной стенки.

Больные, страдающие онкологическими заболеваниями
Для лечения анемии у онкологических больных Эпрекс^® вводится подкожно. Оптимальное содержание гемоглобина должно составлять 120 г/л у мужчин и женщин и не должно быть превышено.
Эпрекс^® может назначаться больным с симптоматической анемией, для профилактики анемии у пациентов, получающих химиотерапию и имеющих исходное низкое содержание гемоглобина во время первого курса химиотерапии (например, исходное содержание гемоглобина 110-130 г/л или снижение более чем на 20 г/л при исходном гемоглобине свыше 130 г/л). Начальная доза для профилактики или лечения анемии должна составлять 150 МЕ/кг массы тела три раза в неделю подкожно. В качестве альтернативы начальная доза может составлять 40 000 МЕ один раз в неделю подкожно.
Если после четырех недель лечения содержание гемоглобина повысилось и составляет не менее 10 г/л, или количество ретикулоцитов увеличилось более чем на 40 000 клеток/мкл свыше исходного количества, доза Эпрекса остается прежней.
Если после четырех недель лечения повышение содержания гемоглобина составляет менее 10 г/л, и повышение количества ретикулоцитов составляет менее 40 000 клеток/мкл по сравнению с исходным количеством в течение следующих четырех недель, дозу увеличивают до 300 МЕ/кг массы тела три раза в неделю или до 60000 МЕ один раз в неделю.
Если после дополнительных четырех недель лечения при дозе Эпрекса 300 МЕ/кг 3 раза в неделю или 60000 МЕ один раз в неделю содержание гемоглобина повысилось и составляет не менее 10 г/л, или количество ретикулоцитов увеличилось более чем на 40000 клеток/мкл, то сохраняют существующую дозу Эпрекса.
Если после четырех недель лечения в дозе 300 МЕ/кг массы тела или 60000 МЕ один раз в неделю содержание гемоглобина повышается менее чем на 10 г/л и повышение количества ретикулоцитов составляет менее 40000 клеток/мкл по сравнению с исходным количеством, лечение следует прекратить.
В случае повышения содержания гемоглобина более чем на 20 г/л в течение месяца или достижения содержания гемоглобина 120 г/л, дозу препарата необходимо уменьшить на 25%. Если содержание гемоглобина превышает 120 г/л, необходимо приостановить лечение до снижения гемоглобина ниже 120 г/л и затем продолжить введение Эпрекса в дозе на 25% ниже первоначальной.
Терапия Эпрексом должна продолжаться в течение одного месяца после окончания курса химиотерапии.
Уровень ферритина сыворотки (или уровень сывороточного железа] необходимо определять у всех пациентов до начала и в процессе лечения Эпрексом. При необходимости назначается дополнительный прием железа.
Взрослые пациенты, участвующие в программе сбора аутологичной крови перед хирургическими вмешательствами
Рекомендуется использовать внутривенный путь введения препарата.
Эпоэтин альфа следует вводить по окончании процедуры сбора крови.
Перед назначением Эпрекса следует учесть все противопоказания к сбору аутологичной крови. Перед хирургическим вмешательством Эпрекс^® следует назначать два раза в неделю в течение трех недель. При каждом посещении врача у больного забирают порцию крови (если гематокрит >33% и/или уровень гемоглобина >110 г/л) и сохраняют для аутологичной трансфузии. Рекомендуемая доза Эпрекса – 600 МЕ/кг массы тела внутривенно два раза в неделю.
Уровень ферритина сыворотки (или уровень сывороточного железа) необходимо определять у всех пациентов до начала и в процессе лечения Эпрексом. При необходимости назначается дополнительный прием железа.
При наличии анемии ее причина должна быть установлена до начала терапии Эпрексом. Необходимо в кратчайшие сроки обеспечить адекватное поступление железа в организм, назначив per os препарат железа в дозе 200 мг/сутки (из расчета на элементарное железо) и поддерживать поступление железа на данном уровне в течение всего курса терапии.
Пациенты в пред- и послеоперационном периоде, не участвующие в программе сбора аутологичной крови
Рекомендуется использовать подкожный способ введения препарата в дозе 600 МЕ/кг массы тела в неделю на протяжении трех недель, предшествующих операции (21, 14 и 7 дни перед операцией), и в день операции. При необходимости, когда по медицинским показаниям необходимо сократить предоперационный период, Эпрекс^® можно назначать ежедневно в дозе 300 МЕ/кг массы тела в течение 10 дней до операции, в день операции и в течение 4-х дней после операции. Если содержание гемоглобина в предоперационном периоде достигает 150 г/л и выше, применение эпоэтина следует прекратить.
До начала терапии эпоэтином альфа необходимо убедиться в отсутствии у пациентов дефицита железа.
Все пациенты должны получать адекватное количество железа (per os 200 мг/сутки из расчета на элементарное железо) на протяжении всего курса лечения. По возможности следует обеспечить дополнительное пероральное поступление железа до начала терапии Эпрексом для обеспечения адекватного депо железа в организме больного.

Побочное действие.
Преимущественно в начале лечения может возникать гриппоподобный синдром: головокружение, сонливость, повышение температуры, головная боль, суставные и мышечные боли, слабость.
Наиболее часто встречающееся побочное действие: дозозависимое повышение артериального давления или ухудшение течения уже существующей артериальной гипертензии (чаще всего у пациентов с хронической почечной недостаточностью). При применении эпоэтина альфа возможно развитие гиперчувствительности и аллергических реакций (кожная сыпь, экзема, крапивница, зуд).
Редко отмечается появление: гипертонических кризов (злокачественной гипертензии), симптомов энцефалопатии (головная боль, спутанность сознания) и генерализованных тонико-клонических судорог, даже у больных, имевших нормальное артериальное давление до лечения эпоэтином альфа; тромбоцитоза; тромбоза шунта у пациентов, находящихся на гемодиализе, особенно со склонностью к артериальной гипотензии или имеющих осложнения со стороны артериовенозной фистулы (стеноз, аневризма и т.д.); потенциально серьезных осложнений, связанных с нарушением дыхания или со снижением давления; иммунных реакций на введение препарата; гипертонических процессов таких, как ишемия миокарда, инфаркт миокарда, инсульт, преходящее ишемическое нарушение, тромбоз глубоких вен, артериальный тромбоз, легочная эмболия, аневризмы, тромбоз сетчатки и закупорка в системе искусственной почки.
В отдельных случаях возможно развитие ангионевротического отека и анафилактической реакции.
В редких случаях у больных с хронической почечной недостаточностью, получавших в течение нескольких месяцев или лет эритропоэтин путем подкожного введения, может развиваться парциальная красноклеточная аплазия (эритробластопения) (см. раздел «С осторожностью»). В редких случаях парциальная красноклеточная аплазия наблюдалась у больных гепатитом С, получающих терапию интерфероном и рибавирином при одновременном назначении стимуляторов эритропоэза. Стимуляторы эритропоэза не показаны для лечения анемии, ассоциированной с гепатитом С.
В ряде случаев у пациентов отмечались местные реакции: гиперемия, жжение, слабая или умеренная болезненность в месте введения препарата (чаще при подкожном введении).

Передозировка.
При передозировке эпоэтина альфа возникают эффекты, отражающие крайнюю степень выраженности его фармакологического действия. При очень высоком содержании гемоглобина возможно применение кровопусканий.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Данных о взаимодействии эпоэтина альфа с другими лекарственными средствами нет. Однако, возможно влияние на концентрацию циклоспорина при одновременном применении, вследствие этого требуется дополнительный контроль уровня циклоспорина в сыворотке крови с последующей его коррекцией.
Нельзя разводить и переливать препарат из оригинальной в какую-либо другую емкость, нельзя вводить Эпрекс^® в смеси с другими лекарственными средствами.

Особые указания.
Для уменьшения риска возникновения артериальной гипертензии скорость повышения гемоглобина должна составлять приблизительно 10 г/л (максимально 20 г/л) в месяц.
Для всех пациентов получающих эритропоэтин альфа необходим регулярный контроль гемоглобина 1 раз в неделю до достижения стабильного содержания и периодический контроль в дальнейшем. При исходном гемоглобине 140 г/л в пред- и послеоперационном периоде контроль содержания гемоглобина проводится чаще.
До и после начала терапии Эпрексом необходимо адекватно контролировать артериальное давление. При невозможности снизить давление антигипертензивными средствами терапию Эпрексом необходимо прекратить. Необходимо обращать особое внимание на возникновение необычных головных болей или усиление головных болей.
Безопасность применения Эпрекса у больных с нарушением функции печени не установлена. У подобных больных вследствие замедления метаболизма может отмечаться более выраженное усиление эритропоэза.
При лечении Эпрексом требуется регулярный контроль уровня тромбоцитов, особенно в течение первых 8 недель, так как возможно развитие дозозависимого относительного повышения количества тромбоцитов, которое нормализуется в дальнейшем без отмены терапии; в редких случаях отмечается абсолютное повышение числа тромбоцитов. Стимуляторы эритропоэза не обязательно эквивалентны друг другу. Поэтому следует подчеркнуть, что больных можно переводить с одного стимулятора эритропоэза (например, Эпрекса) на другой только с разрешения лечащего врача. Неадекватная реакция на терапию Эпрексом бывает при дефиците железа, фолиевой кислоты, витамина В₁₂, тяжелом отравлении алюминием, сопутствующих инфекционных и воспалительных процессах, травмах, скрытых кровотечениях, гемолизе, фиброзе костного мозга различной этиологии. Поэтому перед началом терапии Эпрексом необходимо оценить запасы железа в организме. Уровень ферритина сыворотки необходимо регулярно определять в течение всего курса лечения. Пациентам с уровнем ферритина сыворотки менее 100 нг/мл (пациентам с хронической почечной недостаточностью – с уровнем ферритина сыворотки менее 300 нг/мл) рекомендуется назначение пероральных препаратов железа в дозе 200-300 мг/сутки (детям 100-200 мг/сутки).
У больных с хронической почечной недостаточностью коррекция анемии может вызвать улучшение аппетита и увеличение всасывания калия и белков, что может потребовать регуляции параметров диализа для поддержания уровня мочевины, креатинина и калия в нормальных пределах. Вследствие повышения уровня гематокрита на фоне терапии Эпрексом, пациентам на гемодиализе может потребоваться увеличение дозы гепарина, в противном случае возможна окклюзия диализной системы.
У некоторых пациенток с хронической почечной недостаточностью на фоне лечения Эпрексом отмечалось возобновление менструаций. Возможность наступления беременности и необходимость контрацептивных мер должны быть обсуждены с пациенткой до начала терапии.
Вне зависимости от лечения Эпрексом, у хирургических больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями в результате повторных флеботомий могут возникать тромботические и сосудистые поражения. Поэтому у таких пациентов обычное возмещение объема крови следует проводить по программе сбора аутологической крови. Следует учитывать, что предоперационное повышение уровня гемоглобина у ортопедических пациентов вне зависимости от терапии эпоэтином альфа может служить предрасполагающим фактором к развитию тромботических осложнений, требующих соответствующего лечения. Все пациенты, которым запланировано проведение хирургического вмешательства, должны получать адекватную профилактическую антитромботическую терапию.
Пациентам с гемоглобином более 150 г/л, применение в пред- и послеоперационном периоде эпоэтина альфа не рекомендуется.
У пациентов с хронической почечной недостаточностью и клинически выраженной ишемической болезнью сердца или хронической сердечной недостаточностью верхний предел содержания гемоглобина не должен превышать 100-120 г/л для взрослых и 95-110 г/л для детей.
До начала и в процессе лечения Эпрексом необходимо определять у всех пациентов уровень сывороточного железа и уровень ферритина сыворотки, при необходимости требуется дополнительное назначение препаратов железа.
Необходимо исключить другие возможные причины анемии до начала лечения Эпрексом.
Использование Эпрекса во время беременности и лактации возможно только, если потенциальная польза от его применения превышает возможный риск для плода или новорожденного.
Данных о тератогенном действии эпоэтина альфа у человека нет. Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком, поэтому при лечении Эпрексом необходимо прекратить грудное вскармливание.
В связи с высоким риском развития артериальной гипертензии в начале терапии пациентам с хронической почечной недостаточностью следует избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как вождение автомобиля и работа с техникой, до установления оптимальной поддерживающей дозы препарата.
Упаковка, предназначенная для использования, может храниться при комнатной температуре (не выше 25 °С) не более семи дней подряд.

Форма выпуска
Раствор для внутривенного и подкожного введения, 20000 МЕ/0,5 мл и 40000 МЕ/1 мл.
По 0,5 мл или 1,0 мл в шприце из боросиликатного стекла (тип I).
По 1, 2 или 3 предварительно заполненных шприца вкладывается в контурную ячейковую упаковку из ПВХ.
По 1 контурно-ячейковой упаковке, содержащей 1 шприц, или по 2 контурно-ячейковых упаковки, содержащих 2 или 3 шприца, с инструкцией по применению помещают в картонную коробку.
или
По 0,5 мл или 1,0 мл в шприце из боросиликатного стекла (тип I). Шприцы снабжаются устройством защиты иглы PROTECS^™ для предотвращения ранения иглой после ее использования.
По 1, 2 или 3 предварительно заполненных шприца вкладывается в контурную ячейковую упаковку из ПВХ.
По 1 контурно-ячейковой упаковке, содержащей 1 шприц, или по 2 контурно-ячейковых упаковки, содержащих 2 или 3 шприца, с инструкцией по применению помещают в картонную коробку.

Указания по применению
При подкожном введении Эпрекса количество вводимого препарата обычно составляет не более миллилитра (1 мл) на однократную инъекцию. Эпрекс^® назначается отдельно, не разрешается смешивать его с другими растворами для инъекций.
Не встряхивайте шприцы или флаконы с Эпрексом. Продолжительное интенсивное встряхивание может повредить продукт. Если продукт подвергался сильному встряхиванию, не используйте его.
Как самостоятельно сделать инъекцию препарата с помощью предварительно заполненного шприца с устройством защиты. Шприцы снабжаются устройством защиты иглы PROTECS^™ для предотвращения ранения иглой после ее использования (это также указано на картонной пачке).

1. Достаньте шприц из холодильника. Раствор необходимо довести до комнатной температуры. Обычно это занимает от 15 до 30 минут.
2. Проверьте шприц на правильность дозировки, срок хранения, отсутствие повреждений, а также прозрачность раствора и отсутствие его замораживания
3. Выберите место инъекции. Подходящими местами для инъекции является верхняя область бедра и передняя брюшная стенка, кроме околопупочной области. Ежедневно чередуйте места инъекций.
4. Вымойте руки. Очистите место инъекции тампоном с антисептиком для его дезинфекции.
5. Удалите упаковку со шприца, держа за корпус шприца и стягивая упаковку без ее перекручивания. Запрещается нажимать на поршень, дотрагиваться до иглы или встряхивать шприц.
6. Сформируйте кожную складку между большим и указательным пальцами руки. Не стягивайте ее.
7. Введите иглу на всю длину.
8. Определите вероятность прокола кровеносного сосуда. Слегка оттяните поршень. Если в шприц поступает кровь, извлеките иглу и попробуйте провести инъекцию в другом месте.
9. Нажимайте на поршень до конца, для инъекции всего раствора. Нажимайте на него без усилия и равномерно, продолжая зажимать кожную складку. Устройство защиты иглы не активируется до введения полной дозы.
10. При максимально возможном продвижении поршня, извлеките иглу и расправьте кожную складку.
11. Отнимите большой палец с поршня. Позвольте игле переместиться до полного ее покрытия защитной насадкой.
12. Прижмите тампон с антисептиком к месту инъекции на несколько секунд после ее завершения.
13. Поместите использованный Вами шприц в безопасный контейнер.

Используйте только по одной дозе из каждого шприца. Если после инъекции в шприце остается раствор, все равно необходимо выбросить шприц, а не использовать его повторно.

Условия хранения
При температуре от 2 до 8°С, в защищенном от света месте.
Не встряхивать и не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
1,5 года. По истечении срока годности не применять.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Производитель
Производство готовой лекарственной формы и первичная упаковка:
Веттер Фарма Фертигунг Гмбх и Ко.КГ, Германия, Равенсбург, Хольбейнштрассе 40, 88212
или
Силаг АГ, Швейцария, Шаффхаузен,
Хохштрассе 201, СН-8205

Выпускающий контроль и вторичная упаковка:
Силаг АГ, Швейцария, Шаффхаузен,
Хохштрассе 201, СН-8205

Владелец регистрационного удостоверения:
ООО «Джонсон & Джонсон»
121614, Россия, Москва, ул. Крылатская, 17/2