Опыт применения Вивитрола (налтрексона пролонгированного действия в инъекциях) в клинической практике для лечения алкогольной зависимости

Е.А.Блохина1, Е.М.Крупицкий1,2, Е.А. Брюн3
1Лаборатория клинической фармакологии аддиктивных состояний Института фармакологии им. А.В.Вальдмана, Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова
2Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева
3Московский научно-практический центр профилактики наркоманий

Резюме
Введение: Клиническое применение такого эффективного средства, как налтрексон ограничено низкой приверженностью терапии пероральной лекарственной формой. Недавно в России была зарегистрирована первая инъекционная форма налтрексона длительного действия для лечения алкогольной зависимости – Вивитрол. По сравнению в пероральной формой, инъекционная характеризуется длительной (один месяц) блокадой опиатных рецепторов, обусловленной поддержанием терапевтически значимого содержания налтрексона в плазме и отсутствием пиков его колебаний, что может улучшить показатели приверженности, переносимости и эффективности терапии.
Методы и результаты: Девяносто шесть врачей-наркологов из разных регионов России оценивали эффективность терапии Вивитролом при помощи структурированного опросника. Анализ опросников показал, что, по мнению врачей наркологов, клиническое использование Вивитрола приводило к улучшению показателей, характеризующих потребление алкоголя, таких, как общее количество потребленного алкоголя в день и количество дней злоупотребления. Наиболее выраженный эффект наблюдался у пациентов, получивших как минимум 2 инъекции Вивитрола. Побочные эффекты развивались редко и носили преимущественно местный характер.
Заключение: Инъекционная лекарственная форма налтрексона пролонгированного действия (Вивитрол) хорошо переносится и эффективна при лечении алкогольной зависимости.
Ключевые слова: налтрексон, алкогольная зависимость, лекарственная форма пролонгированного действия

Clinical use of Vivitrol (long-acting injectable naltrexone) for treatment of alcohol dependence

E.A.Blokhina1, E.M.Krupitsky1,2, E.A.Bryun3
1Laboratory of clinical pharmacology of addictions, Valdman Institute of Pharmacology, St. Petersburg Pavlov State Medical University
2St. Petersburg Bekhterev Research Psychoneurological Institute
3Moscow Scientific Translational Center for Prevention of Addictions

Summary
Background: The clinical use of effective medications, such as naltrexone, is limited by poor adherence to a daily oral regimen. Recently, a monthly long-acting sustained release injectable formulation of naltrexone (Vivitrol) was approved in Russia for alcohol dependence. Compared to the oral preparation, extended-release naltrexone provides a one month long blockade of opiate receptors brought about by gradual reduction of naltrexone plasma level with minimal fluctuations that may possibly lead to a better tolerability and increased adherence and efficacy.
Methods and results: Ninety-six narcologists from different regions of Russia assessed the effectiveness of Vivitrol use for alcohol dependence with structured questionnaire. A clinical use of Vivitrol was associated with improved drinking outcome measures, especially number of drinks per day and number of heavy drinking days. The most prominent results were observed after at least two injections of Vivitrol. Adverse events were limited and basically local.
Conclusion: Long-acting sustained release injectable formulation of naltrexone (Vivitrol) is well tolerated and effective in treatment of alcohol dependence.
Key words: naltrexone, alcohol dependence, long-acting sustained release formulations

Введение

Алкогольная зависимость является важной и актуальной медико-социальной проблемой, в особенности в России. По данным Минсоцразвития, уровень потребления алкоголя в нашей стране на душу населения составляет 18 л в год, что является одним из самых высоких показателей в мире [1]. По оценкам ВОЗ, если потребление чистого алкоголя на душу населения превышает 8 л в год, то это уже опасно для здоровья нации. Каждый добавочный литр, сверх определенного ВОЗ предела, сокращает продолжительность жизни мужчин на 11 мес, женщин – на 4 мес. По некоторым оценкам около 33% смертельных случаев в год прямо или косвенно связаны с употреблением алкоголя [1]. Такая ситуация обусловлена несколькими факторами: в первую очередь доступностью и низкой ценой алкоголя, во вторую – недостаточной эффективностью существующих методов терапии алкогольной зависимости.

В связи с этим представляется важным внедрять новые современные эффективные методы лечения зависимости от алкоголя, одним из которых является инъекционная пролонгированная форма антагониста опиоидных рецепторов налтрексона – Вивитрол. Этот препарат применяется в нашей стране уже около года, что делает целесообразным проведение анализа клинического опыта использования нового метода терапии зависимости от алкоголя, основанного на применении этого препарата, врачами-наркологами разных регионов России. Данный метод основан на сочетанном применении Вивитрола и специального психотерапевтического консультирования, методологической основой которого является когнитивно-поведенческая психотерапия.

Налтрексон впервые был одобрен для лечения алкогольной зависимости в США в 1994 г. [2]. Действие его заключается в уменьшении подкрепляющих субъективных, а также поведенческих эффектов алкоголя, что в свою очередь приводит к снижению количества потребляемого спиртного и снижению частоты и длительности запоев [3]. Проведенные клинические исследования показали, что существуют группы больных алкоголизмом, в отношении которых налтрексон высокоэффективен. В частности, налтрексон проявляет большую эффективность у лиц старше 40 лет и у лиц с отягощенным в отношении злоупотребления алкоголя семейным анамнезом (Volpicelli и соавт., 1995). Также немаловажным фактором, влияющим на результаты терапии алкогольной зависимости налтрексоном, являются генетические особенности пациента, связанные с подтипом опиатных рецепторов [4].

В большом количестве исследований показана важность регулярного приема налтрексона для достижения хорошего результата лечения [5]. В частности, американские исследователи продемонстрировали, что эффект налтрексона в отношении потребления алкоголя наблюдался только у тех пациентов, которые приняли более 90% доз перорального налтрексона за 3 мес [6]. Те же пациенты, которые не придерживались назначенного лечения, по результатам терапии налтрексоном не отличалась от группы, получавшей плацебо.

Для решения проблемы комплаенса была создана инъекционная форма налтрексона – Вивитрол. Данная формула поддерживает стабильную концентрацию налтрексона в крови на протяжении 4 нед. Более того, инъекционная форма позволяет избежать эффекта «первого прохождения» через печень при метаболизме налтрексона и улучшить его биодоступность. Налтрексон содержится в микросферах, что позволяет ему высвобождаться медленно и стабильно в течение месяца. Такое плавное поддержание необходимой концентрации в крови дает возможность снизить частоту развития побочных эффектов, вызванных пиковыми концентрациями налтрексона, имеющими место при пероральном приеме [7].

Проведенные клинические исследования показали высокую эффективность Вивитрола при лечении алкогольной зависимости [8]. Так, американские ученые Дж.Гарбут и Г.Кранцлер в 2005 г. опубликовали результаты оценки эффективности Вивитрола в дозах 380 и 190 мг в 6месячном двойном слепом многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании с участием 624 пациентов [9]. Основной показатель эффективности в данном исследовании – количество дней злоупотребления алкоголем – является наиболее важным критерием для оценки тяжести и динамики течения алкогольной зависимости. Обнаружено, что Вивитрол в дозе 380 мг в сочетании с психотерапевтическим консультированием был достоверно более эффективен, чем плацебо, в отношении снижения количества дней злоупотребления. Интересен тот факт, что эффект Вивитрола был более выражен у тех пациентов, которые воздерживались от употребления алкоголя в течение как минимум 7 дней перед началом терапии и менее эффективен у больных, которые продолжали употреблять алкоголь на момент начала лечения. На основании полученных результатов были сформулированы рекомендации для практических врачей, в которых предлагалось начинать терапию Вивитролом при условии воздержания пациента от употребления алкоголя в течение нескольких дней.

Дальнейшее научное исследование было проведено с учетом этих рекомендаций. Для участия были отобраны пациенты, сохранявшие трезвость как минимум 4 сут до начала терапии Вивитролом [10]. Анализ полученных данных показал, что в группе пациентов, получавших инъекционную форму налтрексона в дозе 380 мг в комбинации с психотерапевтической поддержкой, средняя продолжительность периода трезвости составила 41 день по сравнению с 12 днями у пациентов в группе плацебо, получавшими только психотерапевтическую поддержку. К концу 6-месячного периода 32% участников в группе Вивитрола сохраняли трезвость, в то время как в группе плацебо этот показатель составил только 11%. Действие Вивитрола позволило пациентам практически прекратить злоупотребление алкоголем на период терапии, тогда как участники, получавшие плацебо, воздерживались от злоупотребления только в течение первых 20 сут. В группе больных алкоголизмом, получавших инъекции Вивитрола, количество дней употребления алкоголя в месяц сократилось на 90%, а количество дней злоупотребления – на 93%. В подтверждение клинических данных у этой группы также выявлено существенное снижение уровня γ-глутамилтрансферазы. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности Вивитрола при алкоголизме, в особенности в отношении количества эпизодов злоупотребления алкоголем [11].

В июле 2008 г. Вивитрол был одобрен для клинического применения в России для лечения зависимости от алкоголя. За истекший период практикующими наркологами накоплен определенный опыт использования данного препарата. Целью настоящего исследования является анализ данного опыта для оптимизации лечения алкоголизма сочетанием Вивитрола с психотерапевтическим консультированием.

Процедура исследования

Качественное исследование проводили методом индивидуальных интервью. Опрос проводился в нескольких регионах России (Москва и Московская область, Санкт-Петербург, Ленинградская область, Кемерово). Полуструктурированное интервью было проведено с 96 врачами-наркологами, работающими в муниципальных стационарах, наркологических диспансерах и коммерческих медицинских центрах. Каждый специалист должен был ответить на 22 вопроса, касавшихся конкретного пациента, пролеченного с помощью инъекционной формы налтрексона Вивитрол. Протоколы интервью обрабатывались по единой схеме и оценивались в процентах по отношению к общему числу участников опроса.

Результаты исследования

По результатам интервью, группу пациентов, получавших терапию Вивитролом, можно охарактеризовать следующим образом: средний возраст около 40 лет, более 85% пациентов мужчины, более половины состоят в браке и у 88% есть работа (см. таблицу). По информации, полученной от врачей-наркологов, инициатором обращения за медицинской помощью в 56% случаев явилась семья больного, в 39% – сам пациент и в 5% случаев работодатель настоял на направлении пациента на лечение. Впервые за медицинской помощью по поводу алкогольной зависимости обратился 21% пациентов, остальные уже имели неудачный опыт лечения с помощью «кодирования», других психотерапевтических методов или фармакотерапии. Из 96 пациентов, попавших в данную выборку, одному был поставлен диагноз I стадия алкогольной зависимости, у 2 была диагностирована алкогольная зависимость III стадии, остальным пациентам был поставлен диагноз II стадия заболевания. По результатам интервью, длительность зависимости у этих больных варьировала от 2 до 32 лет (в среднем 10,63±6,78 года).

Характеристика группы пациентов

Средний возраст, годы	39,26±8,93
Пол: мужской/женский, %	86/14
Семейное положение: холост/женат/разведен, %	26/57/17
Наличие детей: есть/нет, %	58/42
Наличие работы: есть/нет, %	88/12

Важными клиническими показателями, характеризующими тяжесть алкогольной зависимости, являются частота и длительность запоев. Перед началом терапии 86 пациентов из 96 страдали запоями, средняя продолжительность которых составляла 11,83±10,11 дня с интервалом в 48,35±35,44 дня. В процессе лечения пациентам, страдающим алкогольной зависимостью, произведено от 1 до 7 инъекций препарата: 31% больных получил одну инъекцию Вивитрола, 31% – 2 и 38% – 3 инъекции и более. Для оценки эффективности терапии был выбран такой критерий, как период полной трезвости. После 1-й инъекции Вивитрола период полной трезвости составил 34,8±12,7 дня, что существенно отличалось от продолжительности периода трезвости после 2, 3 и более инъекций Вивитрола (58,6±32,16 и 59,8±36,49 дня соответственно; см. рисунок). Не смогли поддерживать состояние трезвости 15% пациентов, однако, по сообщениям врачей-наркологов, им удалось существенно снизить количество потребляемого алкоголя. В процессе лечения изменились также частота и продолжительность запоев. Полностью прекратили запои 79% пациентов, в остальных 21% случаев длительность запоев снизилась до 3,4±1,6 дня. Зависимости эффективности терапии Вивитролом от пола и возраста не обнаружено.

Оценка эффективности терапии Вивитролом по количеству дней трезвости в зависимости от количества инъекций, полученных пациентами.

Важным аспектом фармакотерапии является появление у пациентов побочных эффектов. По результатам интервью, побочные эффекты Вивитрола возникли лишь у 18% пациентов. В 4 случаях наблюдалось уплотнение в месте инъекции, 6 пациентов жаловались на слабость в первые 5 сут после инъекции, один испытывал головную боль и еще один отметил повышение артериального давления. Однако только 2 пациента вынуждены были прекратить терапию Вивитролом вследствие развития побочных реакций.

Полученные результаты показали, что 30% пациентов вынуждены были прекратить терапию налтрексоном пролонгированного действия по разным причинам. Наиболее частыми причинами отказа от терапии явились анозогнозия (пациенты считали, что они вылечились и отказывались от продолжения терапии), низкая, по мнению больных, эффективность препарата, переезд, высокая цена Вивитрола. Несмотря на это, подавляющее большинство врачей сочли Вивитрол эффективным средством, позволяющим прекратить или эффективно контролировать и минимизировать потребление спиртного.

Заключение

Клинический опыт применения Вивитрола для лечения алкогольной зависимости показал, что данный препарат позволяет пациентам поддерживать трезвость, существенно снизить количество потребляемых алкогольных напитков, значительно сократить, а в ряде случаев и полностью прекратить запои. В отношении такого показателя, как поддержание полной трезвости, наиболее существенные результаты получены при введении больным алкоголизмом как минимум 2 инъекций. Побочные эффекты Вивитрола развиваются редко и преимущественно связаны со способом его введения (инъекции). Соматические реакции в виде слабости, головной боли и повышения артериального давления, как правило, проходили в первые 5 сут после введения препарата. Таким образом, Вивитрол является современным безопасным и эффективным средством терапии алкогольной зависимости.

Статья подготовлена при поддержке компании «Янссен-Силаг».

Литература

1. Голикова Т.А. Приветствие участникам научно-практической конференции «Актуальные вопросы наркологии». М., 25–28 мая 2009.
2. Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M, O’Brien CP. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 876–80.
3. Davidson D, Palfai T, Bird C, Swift R. Effects of naltrexone on alcohol selfadministration in heavy drinkers. Alcohol Clin Exp Res 1999; 23: 195–203.
4. Oslin DW, Berrettini W, Kranzler HR et al. A functional polymorphysm of the mu-poioid receptor gene is associated with naltrexone response in alcoholdependent patients. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1546–52.
5. Volpicelli RG, Fenton M. Sustained-release naltrexone formulations for the treatment of alcohol and opioid dependence. Future Neurol 2006; 1 (4): 1–10.
6. Volpicelli JR, Rhines KC, Rhines JS et al. Naltrexone and alcohol dependence. Role of subject compliance. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: 737–42.
7. Dean RL. The preclinical development of medisorb naltrexone, a once a month long-acting injection, for the treatment of alcohol dependence. Frontiers in Bioscience 2005; 10: 643–55.
8. Dunbar JD, Turncliff RZ, Dong Q et al. Single and multiple dose pharmacokinetics of long–acting naltrexone. Alcohol Clin Exp Res 2006; 30: 480–90.
9. Garbutt JC, Kranzler HR, O’Malley SS et al. Efficacy and tolerability of long–acting injectable naltrexone for alcohol dependence: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 293: 1617–25.
10. O’Malley SS, Garbutt JC, Gastfriend DR et al. Efficacy of Extended–Release Naltrexone in Alcohol–Dependent Who are Abstinent Before Treatment. J Clin Psychopharm 2007; 27 (5): 507–12.
11. Иванец Н.Н., Винникова М.А. Перспективы использования Вивитрола (налтрексона длительного действия в инъекциях) в терапии алкогольной зависимости. Неврология. Психиатрия. 2008; 16 (26): 1790–6.