Опубликовано в журнале:
«УПРАВЛЕНИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ И КЛИНИЧЕСКИМ РИСКОМ»; 3(5); стр. 741-749.

Применение препаратов налтрексона длительного действия для лечения алкогольной зависимости

Банколь А Джонсон (Bankole A Johnson)
Факультет психиатрии и нейроповеденческих исследований, Университет Вирджинии, Шарлоттсвилль, ВА, США

Краткое изложение: несмотря на то, что налтрексон для перорального применения снижал усиление алкогольный зависимости, он имеет фармакотерапевтические ограничения, например, небольшой эффект от лечения, наличие нежелательных явлений и колебания плазменного уровня препарата. Фармакокинетический профиль налтрексона может расширяться при внутримышечном введении, что позволяет обеспечить его высвобождение в течение нескольких недель и поддерживать плазменные уровни препарата относительно постоянными, т.е. достаточно низкими для снижения частоты возникновения нежелательных явлений, но еще вполне приемлемыми для оказания требуемого противоалкогольного воздействия. Вивитрекс®/Вивитрол® и Налтрел® представляют собой препараты налтрексона замедленного высвобождения для инъекций, которые изучали в качестве возможного лечения алкогольной зависимости. Их профили нежелательных явлений, по всей видимости, были более благоприятными в отличие от такового для перорального приема налтрексона. Вивитрекс®/Вивитрол® показал свою эффективность в снижении выраженности тяжелого пьянства среди мужчин с алкогольной зависимостью. Налтрел® способствовал воздержанию и снижал частоту возникновения рецидивов на примере двух выборок испытуемых, страдающих алкогольной зависимостью. Данные по третьему препарату, Депотрекс® до сих пор ограничены. Все упомянутые лекарственные препараты нуждаются в дальнейшем изучении эффективности.

Основные слова: алкогольная зависимость, препарат с замедленным высвобождением, Депотрекс®, Налтрел®, налтрексон, Вивитрекс®, Вивитрол®.

Введение
Усиление алкогольной зависимости связано со склонностью к злоупотреблению алкоголем, опосредованной допаминергическими проводящими путями, которые берут свое начало в вентральной тегментальной области, переключаются в прилежащем ядре мозга с нейрональными включениями из других лимбических областей и достигают коры головного мозга (Wise and Bozarth 1987; Weiss and Porrino 2002; Koob 2003). Налтрексон является антагонистом мю-опиоидных рецепторов, который нивелирует усиление алкогольной зависимости посредством двух механизмов: (1) угнетение бета-эндорфиновой стимуляции допаминовых нейронов, опосредованной алкоголем, в прилежащем ядре и (2) снижение бета-эндорфинового растормаживания тонического угнетения допаминовых клеток, опосредованного нейронами гамма-аминомасляной кислоты, в вентральной тегментальной области (Spanagel and Zieglgansberger 1997; Johnson and Ait-Daoud 2000).

Srisurapanont and Jarusuraisin (2005) в обзоре 27 рандомизированных контролируемых клинических исследований сообщили, что пероральный прием налтрексона эффективно снижал частоту возникновения рецидивов и возвращения к тяжелому пьянству среди недавно воздержавшихся испытуемых с алкогольной зависимостью, что связано в вышеизложенной гипотезой. Кроме того, ввиду фармакокинетических свойств налтрексона для перорального применения имеют место значимые колебания плазменных уровней препарата при его ежедневном перорально приеме, его общая эффективность ограничена двумя значимыми факторами. Во-первых, низкий остаточный уровень налтрексона плазмы после перорального приема снижает его эффективность, что можно объяснить за счет необходимой приверженности к приему препарата выше 85% для достижения терапевтического ответа (Volpicelli et al 1997). Во-вторых, полагают, что высокие пиковые уровни вызывают появление нежелательных явлений (Croop et al 1997; King et al 1997). До 15% испытуемых, принимавших налтрексон перорально, прекратили лечение из-за возникновения нежелательных явлений, в особенности тошноты (Croop et al 1997).

Также эффективность налтрексона была ограничена ввиду небольшого лечебного эффекта (Johnson and Ait-Daoud 2000; Feinn and Kranzler 2005), особенно в ходе более новых и многоцентровых исследований; число необходимых приемов препарата (чтобы увидеть различия с плацебо) равно 7 для снижения вероятности развития рецидива и 12 для снижения вероятности возобновления приема алкоголя (Srisurapanont and Jarusuraisin 2005). Несмотря на это у испытуемых с аллелем Asp40 мю-опиоидных рецепторов, в отличие от испытуемых с аллельным типом Asn40, можно достичь более выраженного терапевтического эффекта, который виден при усреднении ответа (Oslin et al 2003). Для подтверждения данных результатов необходимо проведение дальнейшего исследования. Оптимизация фармакокинетического профиля налтрексона путем разработки глубокой внутримышечной инъекции препарата, благодаря которой высвобождение налтрексона может длиться в течение нескольких недель, может повышать эффективность препарата. Благодаря этому плазменные уровни налтрексона могут оставаться относительно постоянными и достаточно низкими для снижения частоты возникновения нежелательных явлений, но еще вполне приемлемыми для оказания требуемого противоалкогольного воздействия (Bartus et al 2003). Иными словами, несмотря на то, что эффективность внутримышечного введения налтрексона длительного действия не будет превышать таковую после перорального приема, общий исход, возможно, будет усилен путем возрастания приверженности к лечению и удлинения воздействия терапевтической дозы. Данный обзор сосредоточен на терапевтическом эффекте и фармакологических свойствах двух препаратов налтрексона длительного действия для инъекций - Вивитрекс®, недавно переименованный в Вивитрол® (Алкермес, Инк, Кэмбридж, МА, США) и Налтрел® (ДрагАбуз Сайнсис, Инк., Париж, Франция) для лечения алкогольной зависимости. Также упомянута другая форма налтрексона замедленного высвобождения, Депотрекс® (Биотек, Инк., Вобурн, МА, США), опубликованные данные для которой ограничены.

В таблице 1 приведено краткое описание преимуществ и недостатков препаратов налтрексона замедленного высвобождения в сравнении с налтрексоном для перорального приема у испытуемых, страдающих алкогольной зависимостью.

Таблица 1:

преимущества и недостатки препаратов налтрексона замедленного высвобождения в сравнении с пероральным приемом налтрексона у испытуемых, страдающих алкогольной зависимостью.

Преимущества препаратов налтрексона замедленного высвобождения в сравнении с пероральным приемом налтрексона	Недостатки препаратов налтрексона замедленного высвобождения в сравнении с пероральным приемом налтрексона
Эффективность не оспорена, поскольку нет значимых колебаний плазменных уровней, что может привести к низким остаточным уровням препарата;	Видимое несоответствие эффективности препарата между полами (у мужчин было отмечено более благоприятное влияние) требует дальнейшего изучения;
Частота возникновения нежелательных явлений, в частности тошноты, не повышена при высоких пиковых уровнях, что может привести к колебаниям плазменных уровней препарата;	Возникновение некоторых нежелательных явлений, таких как эритема, уплотнение и реакции в месте введения препарата, присущи только препаратам длительного высвобождения;
Поскольку инъекции проводят с интервалом в 4 недели, возможность возникновения проблем, связанных с приверженностью к лечению, минимальна;	Использование Вивитрола® противопоказано пациентам, получающим опиоидные анальгетики;
Простота контроля и введения препарата могут сделать препараты длительного высвобождения пригодными для применения в судебной практике;	Надлежащее введение препарата требует вовлечения большего числа медицинских сотрудников;
Пациенты, которые могут оказаться в ситуациях, когда пероральный прием налтрексона осуществить нельзя, могут получать лечение.	Для многих пациентов препараты длительного высвобождения могут быть недоступны ввиду своей стоимости; • Обеспечение психосоциальной поддержки может потребоваться чаще ежемесячных инъекций.

Доступные на сегодняшний день препараты
Созданные надлежащим образом препараты с замедленным высвобождением могут поддерживать относительно постоянные плазменные уровни в течение нескольких дней или недель ввиду медленного рассчитанного по времени высвобождения лекарственного вещества. Препараты налтрексона с замедленным высвобождением также разработаны для минимизации высоких плазменных пиков и воздействия налтрексона на желудочно-кишечный тракт, которое имеет место при пероральном приеме препарата. Поэтому, отмечено снижение тошноты - основного нежелательного явления, связанного с прекращением лечения налтрексоном.

Также относительно стабильные плазменные уровни налтрексона замедленного высвобождения помогают достичь постоянных уровней заполнения мю-опиоидных рецепторов, очень важно, что это обеспечивает линейный фармакодинамический ответ. Поскольку лица с алкогольной зависимостью часто демонстрируют относительное отсутствие приверженности к лечению (Rohsenow et al 2000), с помощью эпизодических инъекций налтрексона с перерывами до 4 недель можно поддерживать относительно постоянные плазменные уровни лекарственного вещества, что должно повысить приверженность к лечению и обеспечить более выраженную эффективность.

Вивитрекс®/Вивитрол® является налтрексоном, встроенным в микросферы для инъекций небольшого диаметра (<100 мкмоль), созданные на основе сополимера лактида и гликолида (СПЛГ) (Shive and Anderson 1997), которые содержат другие специальные активные молекулы, что приводит к замедленному высвобождению препарата в течение нескольких недель (Lewis 1990). В исследованиях на животных данные микросферы находились во взвешенном состоянии в 1 мл водного раствора (3,0% карбоксиметилцеллюлоза низкой вязкости, 0,9% соль и 0,1% Твин-20), что позволяло осуществлять введение налтрексона в дозе 50 мг/кг (Bartus et al 2003). Плазменный уровень налтрексона достигал своего пика -примерно 15 нг/мл к третьему дню после введения и сохранялся на уровне примерно 12 нг/мл в течение следующих 18 дней, после чего он уменьшался до тех пор, пока не становился ниже 1 нг/мл спустя 14 дней (Bartus et al 2003). В ходе теста с горячей пластиной Вивитрекс® в сравнении с плацебо вызывал примерно 70% снижение аналгезии, вызванной морфином, приблизительно в течение 3 недель, данное влияние исчезало спустя 4 недели после введения препарата. Предполагаемое увеличение плотности мю-рецепторов, являющееся следствием блокады антагониста, вызванной Вивитрексом®, возрастало при использовании [D-аланил², N-метил1-фенилаланил⁴, гликоль⁵] энкефалина ([³H]DAMGO). Это выявило 110% повышение плотности мю-рецепторов в сравнении с таковой при использовании плацебо спустя 5 дней после введения препарата вплоть до 33 дней после его введения, она была наиболее выражена в таламусе, прилежащем ядре, ядре шва и стриатуме. Поэтому Вивитрекс®, по всей видимости, эффективно блокирует центральные мю-опиоидные рецепторы в течение примерно 4 недель после введения препарата (Bartus et al 2003).

Для Налтрела® в отличие от Вивитрекса®/Вивитрола® в свободном доступе содержится меньшее число данных. Налтрел® состоит из налтрексона, встроенного в микросферы поли-(DL-лактидного) полимера. Данные микросферы содержатся в ампулах для одноразового применения и взвешены в разбавителе, включающем в себя маннитол, карбоксиметилцеллюлозу, полисорбат 80 и воду для инъекций. При метаболизме полиактидный полимер распадается на воду и диоксид углерода. Разрушение микросфер приводит к высвобождению налтрексона (Kranzler et al 2004).

Еще меньше известно о третьем препарате (Депотрекс®), его кратко обсуждают в разделе «Результаты клинических исследований» ниже.

Фармакодинамика и фармакокинетика
В ходе теста с горячей пластиной выраженный аналгезирующий ответ на введение морфина у крыс блокировали путем введения Вивитрекса® (50 мг/кг), данный эффект наблюдался с первого дня введения вплоть до 4 недель после инъекции. Введение Вивитрекса по прошествии 5 недель после первой инъекции приводило к угнетению морфиновой аналгезии в течение следующих 4 недель (Bartus et al 2003). Плазменный уровень налтрексона достигал своего пика - примерно 15 нг/мл спустя примерно 3 дня после подкожного введения Вивитрекса®; после внутримышечного введения плазменный уровень препарата достигал своего пика - примерно 19 нг/мл также спустя примерно 3 дня после инъекции. Средние уровни налтрексона плазмы составили 12-14 нг/мл в течение следующих 3 недель вне зависимости от пути введения препарата, они определялись вплоть до 5 недель после введения препарата. После введения конкурентного антагониста мю-рецепторов, как правило, имеет место повышенная нейроадаптивная регуляция данных рецепторов (Lahti and Collins 1978; Zukin et al 1982). Данный фармакодинамический ответ определяли путем измерения плотности мю-рецепторов с помощью авторадиографии с использованием радиолиганда (3H)DAMGO после введения Вивитрекса®. После однократного введения наблюдалось значимое увеличение плотности мю-рецепторов, в особенности в среднем мозгу и стриатуме через одну неделю и в неокортексе спустя один месяц, это продолжалось в течение 2-4 недель. Аналогичные результаты были получены в ходе иммунохимических исследований, однако, в ходе данных исследований было отмечено сравнительно менее значимое увеличение плотности рецепторов, которое варьировало от 10% до 40% (Bartus et al 2003). Важно отметить, что степень повышения регуляции мю-рецепторов после введения Вивитрекса®, по всей видимости, сходна с таковой спустя не менее 4 недель после перорального приема налтрексона (Giordano et al 1990). Ввиду того, что угнетение морфиновой аналгезии также наблюдается в тесте с горячей пластинкой в течение 5 недель после однократного введения Вивитрекса®, разумно предположить, что фармакологически значимые дозы Вивитрекса®/Вивитрола® продолжают оказывать свое фармакологическое воздействие путем блокады центральных мю-рецепторов в срок до 1 месяца после введения препарата.

Johnson et al (2004) в ходе двойного слепого, плацебо-контролируемого, рандомизированного, многоцентрового, 16-недельного исследования 30 лиц с алкогольной зависимостью показали, что у 25 испытуемых, получавших внутримышечные инъекции Вивитрекса® (400 мг) каждые 4 недели в течение 4 месяцев средний остаточный плазменный уровень 6-бета-налтрексола (основного метаболита налтрексона) составил 3,0 нг/мл, средний остаточный уровень налтрексона - 1,3 нг/мл. В отличие от этого в ходе более раннего исследования было обнаружено, что спустя 16 часов после перорального приема налтрексона (50 мг) средний уровень 6-бета-налтрексола плазмы составил 24,9 нг/мл (McCaul et al 2000). Результаты, полученные King et al (1997), свидетельствуют о том, что средние концентрации 6-бета-налтрексола в моче составили 29,0 мкг/мг, налтрексона - 2,9 мкг/мг спустя 3 часа после перорального приема налтрексона (50 мг) у 24 мужчин, страдающих умеренной и тяжелой формой бытового алкоголизма.

Galloway et al (2005) в ходе открытого 6-недельного одноцентрового исследования с участием 16 испытуемых, страдающих алкогольной зависимостью, которым была проведена только одна внутримышечная инъекция Налтрела® (300 мг), показали, что сывороточные уровни налтрексона достигали своего пика - приблизительно 2,04 нг/мл спустя 2 недели и медленно снижались до 0,58 нг/мл в течение следующих 4 недель. Плазменные уровни налтрексона и 6-бета-налтрексола спустя 4 недели составили примерно 0,75 и 2,2 нг/мл, соответственно. Пропорционально дозе препарата данные уровни были меньше таковых, обнаруженных в ходе исследования Вивитрекса®, проведенного Johnson et al (2004).

У человека пиковая плазменная концентрация налтрексона длительного действия сразу же после инъекции выше таковой после перорального приема налтрексона в течение нескольких дней. Поэтому преимущество данных лекарственных форм в отношении переносимости, может существовать ввиду того, что подобные пики просто возникали раньше при лечении препаратами длительного высвобождения, в то время как при пероральном приеме налтрексона они наблюдались ежедневно. Отсутствие пресистемного метаболизма препаратов длительного действия со сниженными уровнями 6-бета-налтрексола также может приводить к улучшению профиля нежелательных явлений, поскольку повышение уровней бета-налтрексола было связано с большей тяжестью и частотой возникновения нежелательных явлений, связанных с налтрексоном (King et al 1997).

Поэтому доклинические исследования и исследования у человека обеспечивают фармакодинамическое и фармакокинетическое обоснование для ежемесячных инъекций налтрексона длительного высвобождения, поскольку лечение алкогольной зависимости происходит посредством блокады мю-опиоидных рецепторов.

Результаты клинических исследований
В ходе клинических исследований испытуемых, страдающих алкогольной зависимостью, изучали эффективность, безопасность и переносимость препаратов Налтрел® и Вивитрекс®/Вивитрол®.

Налтрел®
Первым опубликованным исследованием эффективности, безопасности и переносимости Налтрела® при лечении алкогольной зависимости было многоцентровое, двойное слепое, 12-недельное клиническое исследование. Сто пятьдесят восемь мужчин и женщин с алкогольной зависимостью получали Налтрел®, 157 испытуемых получали плацебо каждые 4 недели, оба вида лечения сопровождались психосоциальной поддержкой, направленной на повышение мотивации (Kranzler et al 2004). Первая доза Налтрела® представляла собой одну инъекцию, равную 150 мг, в каждую ягодицу, после этого каждая доза составляла лишь 150 мг. Количество и объем инъекций плацебо были аналогичны таковым для Налтрела®, однако не содержали активного вещества. В целом, переносимость Налтрела®, по всей видимости, была хорошей, его введение было безопасным. К побочным эффектам, которые значительно чаще описывали в группе Налтрела®, нежели в группе плацебо, относились реакции в месте введения препарата, боль в груди и боль в верхних отделах живота. Тем не менее, раздражение чаще возникало после введения плацебо, нежели после введения Налтрела®. В группе Налтрела® всего было отмечено 13 случаев прекращения лечения (8,2%), в группе плацебо - лишь 6 (3,8%), тем не менее, причины прекращения лечения испытуемыми среди групп были сходны. У испытуемых, получавших Налтрел®, более вероятно, нежели у испытуемых, получавших плацебо, было отмечено более высокое среднее число совокупных дней воздержания (52,8 дней, 95% ДИ 48,5-57,2 дней в сравнении с 45,6 днями, 95% ДИ 41,1-50,0 дней, соответственно; р = 0,118), а также более длительное медианное время до первого приема алкоголя (5 дней, 95% ДИ 3-9 дней в сравнении с 3 днями, 95% ДИ 2-4 дня, соответственно; р = 0,003). Влияние пола испытуемых на исходы лечения не изучали, возможно, ввиду относительно небольшого объема выборки (Kranzler et al 2004).

В ходе одноцентрового 6-недельного открытого исследования изучали 16 испытуемых с алкогольной зависимостью, получивших Налтрел® (300 мг) однократно внутримышечно (Galloway et al 2005). Из 198 описанных нежелательных явлений 17 были отнесены к категории тяжелых: усталость, боль в желудочно-кишечном тракте, раздражимость, тошнота, сонливость (2 отчета), головная боль (4 отчета о возникновении явления, полученные от 3 испытуемых), боль в месте введения препарата, припухлость в месте введения препарата, летаргия, депрессия, повышение уровня гамма-глутамил трансферазы (ГГТ) (показатель тяжелого пьянства) (Conigrave et al 2002), боль в спине и метеоризм. Возникновения серьезных нежелательных явлений не описано. Также была отмечена тенденция к улучшению исходов потребления алкоголя в период от включения в исследование до его окончания (Galloway et al 2005).

Поскольку Налтрел® является многообещающим по своей эффективности лекарственным препаратом для лечения алкогольной зависимости, он заслуживает дальнейшего изучения. В ходе более ранних исследований было показано, что Налтрел® является безопасным препаратом с хорошей переносимостью, его профиль нежелательных явлений, по всей видимости, лучше такового, описанного после перорального приема налтрексона. В отношении влияния пола испытуемых на исходы лечения необходимы дополнительные данные. Также дальнейшие исследования должны показать степень вероятности возникновения реакций аллергического типа в месте введения Налтрела®.

Вивитрекс®/Вивитрол®
Первым опубликованным исследованием начальной эффективности, безопасности и переносимости Вивитрекса® для лечения алкогольной зависимости было двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное, многоцентровое, 16-недельное клиническое исследование (Johnson et al 2004). Двадцать пяти испытуемых с алкогольной зависимостью получали внутримышечные инъекции Вивитрекса® (400 мг) каждые 4 недели, в то время как пять участников получали плацебо посредством того же пути введения каждые 4 недели. Вивитрекс®, по всей видимости, был относительно безопасным, его переносимость была хорошей, наиболее часто описанными нежелательными явлениями были неспецифическая боль в животе, тошнота, боль в месте введения препарата и головная боль. Двое испытуемых, получавших Вивитрекс®, прекратили лечение ввиду возникновения побочных эффектов, в группе плацебо не было отмечено ни одного случая прекращения лечения. Один участник был выведен из исследования ввиду возникновения уплотнения в месте введения препарата, еще один испытуемый был исключен персоналом исследовательского центра по причине возникновения аллергической реакции, которая была представлена ангионевротическим отеком и разрешилась вскоре после прекращения лечения. Несмотря на любые заключения в отношении эффективности следует учитывать несбалансированный дизайн исследования в отношении групп испытуемых. Было показано, что Вивитрекс® был более предпочтительным по сравнению с плацебо в снижении процентного соотношения дней тяжелого пьянства (т.е, 11,7% в сравнении 25,3%, соответственно). Из научной осторожности выводного статистического тестирования данных описательных показателей не проводили. Также у участников из групп Вивитрекса® и плацебо было отмечено улучшение исходов пьянства в период от включения в исследования до его окончания (Johnson et al 2004).

Позднее эффективность, безопасность и переносимость Вивитрекса® изучали в ходе плацебо-контролируемого, двойного слепого, рандомизированного, многоцентрового, 24-недельного клинического исследования (Garbutt et al 2005). Внутримышечное введение высоких доз Вивитрекса® (380 мг) (n = 205), низких доз Вивитрекса® (190 мг) (n = 210) или имитирующего его плацебо (n = 209), наряду с умеренной психосоциальной поддержкой, проводили мужчинам и женщинам с алкогольной зависимостью каждые 4 недели. Участники, получавшие высокие дозы Вивитрекса®, со значительно большей вероятностью в отличие от испытуемых, получавших плацебо, сообщали о возникновении нежелательных явлений -снижение аппетита, тошнота, боль в месте введения препарата, головокружение и усталость. В группах введения низких доз Вивитрекса® и плацебо частота возникновения нежелательных явлений была сходной. Хотя 14,1% испытуемых, получавших высокие дозы Вивитрекса®, прекратили лечение, из группы низких доз Вивитрекса® и плацебо лечение прекратили лишь 6,7% испытуемых. Наиболее часто к прекращению лечения приводило возникновение реакций в месте введения препарата, головной боли и тошноты. У двоих испытуемых, получавших высокие дозы Вивитрекса®, возникли серьезные нежелательные явления, которые привели к возникновению интерстициальной пневмонии и эозинофильной пневмонии аллергического типа, оба данных явления разрешились после проведения медикаментозного лечения. В группе испытуемых, получавших высокие дозы Вивитрекса®, в среднем между мужчинами и женщинами было отмечено значительно более низкое процентное соотношение дней тяжелого пьянства, в отличие от такового у пациентов, получавших плацебо (относительный риск [ОР] 0,75, 95% ДИ 0,60-0,94; р = 0,02). Тем не менее, в ходе анализа согласно полу испытуемых было показано улучшение исходов лишь со стороны пьянства среди мужчин-испытуемых, получавших высокие дозы Вивитрекса® (ОР 0,56, 95% ДИ 0,41-0,77; р< 0,001), женщин данные результаты не касались (ОР 1,23, 95% ДИ 0,85-1,78; р = 0,28). Данные результаты показали следующее: хотя у женщин из группы высоких доз Вивитрекса® в сравнении с группой плацебо было описано относительное повышение процента тяжелого пьянства - на 23%, у мужчин из группы высоких доз Вивитрекса® было описано относительное снижение того же показателя - на 44%. Значимых различий уровня ГГТ среди испытуемых из группы высоких доз Вивитрекса® и плацебо не отмечено, у испытуемых из группы низких доз Вивитрекса® и плацебо значимого изменения уровня ГГТ и исходов со стороны пьянства не наблюдалось (Garbutt et al 2005).

Необходимо не менее четырех пунктов подтверждения того, что Вивитрекс®/Вивитрол® может снижать выраженность тяжелого пьянства у мужчин, данного эффекта у женщин не отмечено (Johnson 2006). Во-первых, поскольку у испытуемых с алкогольной зависимостью в семейном анамнезе при пероральном приеме налтрексона по сообщениям были отмечены более благоприятные результаты (Monterosso et al 2001), хочется предположить, что мужчины-испытуемые в исследовании Garbutt et al (2005) могли ответить на введение Вивитрекса по той же причине. Тем не менее, сравнительная частота алкоголизма в семейном анамнезе среди мужчин и женщин не указана. Поэтому в ходе дальнейших исследований эффективности Вивитрекса®/Вивитрола® следует изучать любую возможную взаимосвязь между семейным алкоголизмом (или связанных переменных, включая возраст начала алкоголизма) и исходом лечения.

Во-вторых у женщин более предпочтительным может оказаться подкожное введение Вивитрекса® вместо внутримышечного введения в отличие от мужчин, при этом отмечено медление всасывание препарата, поскольку у женщин имеет место тенденция к более высокому процентному соотношению жира тела (Blaak 2001). Фактически в исследовании Kiefer et al (2005) исходы пьянства, по всей видимости, были лучше у женщин, нежели у мужчин, получавших налтрексон перорально. Поскольку Garbutt et al (2005) не изучали фармакокинетику препарата, для исключения данной возможности может возникнуть необходимость в отчете по сравнению кинетического профиля Вивитрекса®/Вивитрола® среди женщин и мужчин.

В-третьих, прямого сравнения мужчин и женщин с алкогольной зависимостью, включенных в клинические исследования, провести нельзя, возможно, ввиду различий в исходах, не связанных с пьянством, включая влияние семьи на пациента, частоту возникновения аффективного расстройства или индивидуальную мотивацию к достижению целей лечения. Тем не менее, нет подтверждения того, что женщины, включенные в данное исследование, не были типичными по сравнению с таковыми, принимавшими участие в исследованиях фармакотерапии для лечения алкогольной зависимости. Более того, среди включенных мужчин, возможно, существовали различия по тем же факторам. Попытки подобрать мужчин и женщин, включенных в исследования фармакотерапии, для лечения алкогольной зависимости согласно множественным факторам, не связанным с пьянством, не будут применяться на практике и смогут привести к тем же выводам, а именно, что терапевтический эффект Вивитрекса®/Вивитрола® в снижении выраженности тяжелого пьянства среди мужчин, страдающих алкоголизмом, не распространяется на женщин с алкогольной зависимостью. Испытуемые, принимающие участие в исследованиях фармакотерапии для лечения алкогольной зависимости, по большей части являются мужчинами, относительно небольшой объем выборки для одноцентровых исследований не позволяет провести статистически значимых сравнений исходов пьянства среди мужчин и женщин. Из двух важных исследований, которые привели к одобрению перорального приема налтрексона для лечения алкогольной зависимости Управлением по контролю над пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (O’Malley et al 1992; Volpicelli et al 1992), лишь в исследование O’Malley et al (1992) включали женщин. Однако количество включенных женщин было недостаточным для проведения межполовых различий. С учетом множества опубликованных исследований перорального приема налтрексона для лечения алкогольной зависимости (Srisurapanont и Jarusuraisin 2005) научный интерес представляет мета-аналитический подход к изучению влияния пола испытуемых на исходы лечения. Если при пероральном приеме налтрексона среди мужчин и женщин была отмечена сходная эффективность препарата, отсутствие эффективности Вивитрекса® у женщин может являться результатом того, что пероральный прием налтрексона и Вивитрекса®/Вивитрола® подготавливали и осуществляли различным образом. С другой стороны, если в ходе мета-аналитических исследований выявлено, что пероральный прием налтрексона, как и Вивитрекса®/Вивитрола®, окажется более эффективным у мужчин в отличие от такового у женщин, возможно, что подобные результаты могут быть связаны с частыми факторами фармакодинамического взаимодействия. Для оптимизации проведения лечения необходимо более глубокое понимание данных факторов.

В-четвертых, в ходе исследований фармакотерапии налтрексона или его аналогов для лечения алкогольной зависимости, как правило, выявляют небольшую и среднюю эффективность. Поэтому различие эффективности Вивитрекса® среди мужчин и женщин может быть случайным.

Значимость результатов изучения реакций аллергического типа на введение Вивитрекса® точно не установлена. На основании двух случаев развития пневмонии, описанных Garbutt et al (2005), и одного случая развития ангионевротического отека, описанного Johnson et al (2004), частота возникновения реакций аллергического типа на введение Вивитрекса®/Вивитрола® предположительно составляет 1 на 218 субъектов исследования. Необходимо проведение дополнительного исследования перорального приема налтрексона и налоксона (аналогичного по структуре препарата для внутривенного введения) с целью определения частоты возникновения реакций аллергического типа. Тем не менее, прямое сравнение результатов для Вивитрекса®/Вивитрола® с любыми подобными результатами может быть затруднено ввиду различий размера исследуемой популяции, болезненного состояния и длительности воздействия наряду с другими факторами. Целесообразный анализ может потребовать проведения расширенного контроля потенциального возникновения реакций аллергического типа на введение Вивитрекса®/Вивитрола® в ходе дальнейших клинических исследований. С учетом того, что Вивитрекс®/Вивитрол® нельзя вывести из организма испытуемых после введения, а также, что длительность любых реакций аллергического типа может увеличиваться в результате длительного воздействия препарата, на практике при лечении налтрексоном (в зависимости от частоты возникновения реакций аллергического типа на пероральный прием налтрексона и налоксона) можно использовать небольшую “тестовую дозу” Вивитрекса®/Вивитрола® до введения всей терапевтической дозы спустя несколько дней.

Клинические данные свидетельствуют о том, что Вивитрекс®/Вивитрол® может снижать выраженность тяжелого пьянства среди мужчин, данная информаиция не относится к женщинам. Причина данных различий эффективности препарата до сих пор остается неясной, ровно, как и патофизилогическая значимость потенциального возникновения реакций аллергического типа на введение Вивитрекса®/Вивитрола®, поэтому необходимо проведение дальнейших исследований. В целом Вивитрекс®/Вивитрол®, по всей видимости, является безопасным препаратом с хорошей переносимостью, его профиль нежелательных явлений является более благоприятным по сравнению с таковым после перорального приема налтрексона. В ходе дальнейших исследований следует провести прямое сравнение профилей нежелательных явлений Вивитрекса®/Вивитрола® и Налтрела®.

Депотрекс®
Опубликованные данные исследования другой формы налтрексона замедленного высвобождения, Депотрекса®, ограничены. Депотрекс®, по всей видимости, приводит к стабильному и стойкому повышению плазменных уровней налтрексона. Препарат является антагонистом мю-опиоидных рецепторов, при его применении было отмечено несколько побочных эффектов (Heishman et al 1994; Alim et al 1995). Сравнительные данные по фармакокинетике при подборе доз препарата Депотрекс® сообщили в ходе исследования 12 испытуемых, страдающих героиновой зависимостью (Comer et al 2002). Введение Депотрекса в низких и высоких дозах - 192 и 384 мг, соответственно, сохраняет плазменные уровни налтрексона выше 1 нг/мл в течение 3 и 4 недель, соответственно. Средние пиковые уровни при использовании низкой и высокой доз Депотрекса® составили 3,8 и 8,9 нг/мл, соответственно. Уровни бета-налтрексола плазмы пропорционально повышались, однако, данные уровни не определялись спустя 5 недель после приема препарата. Как низкие, так и высокие дозы препарата препятствовали развитию положительного субъективного влияния, вызванного героином. Основным описанным нежелательным явлением был легкий дискомфорт в месте введения препарата при отсутствии раздражения или эритемы (Comer et al 2002). Kranzler et al (1998) ранее сообщили о перспективных результатах, свидетельствовавших о том, что введение Депотрекса® (206 мг) было связано с большей длительностью повышения плазменного уровня налтрексона, аналогичной таковой, описанной Comer et al (2002) в ходе исследования лиц, страдающих героиновой зависимостью. Более того их исследование выделило эффективность Депотрекса® по сравнению с плацебо в снижении выраженности тяжелого пьянства среди лиц, страдающих алкогольной зависимостью; тем не менее, у некоторых участников было отмечено возникновение реакций в месте введения препарата, включая уплотнение (Kranzler et al 1998). Необходимо проведение дальнейших исследований данного перспективного препарата.

Обсуждение
Несмотря на то, что препараты налтрексона длительного действия, о которых говорится в данной статье, предпочтительнее ввиду более низких профилей нежелательных явлений и потребности в меньшем количестве визитов в исследовательский центр, которые могут понадобиться для перорального приема налтрексона, его использование требует, чтобы большее число медицинских сотрудников прошло обучение. Например, введение препарата следует проводить должным образом для снижения вероятности возникновения реакций в месте введения препарата, которые могут в свою очередь снижать приверженность пациентов. Более того, возможно придется увеличить число врачей или медицинских сестер, для обеспечения постоянной готовности провести инъекцию препарата и классификацию любых медицинских осложнений, которые могут возникнуть при лечении (Johnson 2006). Хотя депрессия и другие нарушения со стороны психики не перечислены среди противопоказаний для инъекций налтрексона в листке-вкладыше в упакове Вивитрола® (Алкермес, Инк. 2005 год), в ходе контролируемых исследований пациентов, получавших Вивитрол®, нежелательные явления сиуцидальной природы описывали нечасто (1% в сравнении с 0 в группе плацебо). В ходе 24-недельного контролируемого исследования снижение настроения у испытуемых, получавших Вивитрол® (380 мг), встречалось в два раза чаще (10% в сравнении с 5%) в сравнении с испытуемыми, получавшими плацебо. Поэтому у пациентов с алкогольной зависимостью, получающих Вивитрол®, следует проводить контроль депрессии или суицидальных мыслей (Алкермес, Инк. 2005).

Назначение Вивитрола® противопоказано пациентам, получающим опиоидные анальгетики. В случае экстренной ситуации, требующей неотложного лечения боли, пациентам, получающим Вивитрол®, следует выполнять местную аналгезию, угнетение сознания бензодиазепином, а также использовать неопиоидные анальгетики или общую анестезию.

В ситуациях, требующих применения опиоидной аналгезии, рекомендовано введение быстродействующих опиоидных анальгетиков, что минимизирует рекомендованную длительность угнетения дыхания, при этом количество анальгетика титруется согласно состоянию данного конкретного пациента. Тщательный контроль состояния этих пациентов должен осуществлять медицинский персонал, владеющий навыками сердечно-легочной реанимации (Алкермес, Инк. 2005).

В области психиатрии нет ни одного прецедента внутримышечного введения препарата вместо перорального приема. Поэтому практикующие врачи могут применять данные препараты замедленного высвобождения лишь при неэффективности «исследования» перорального приема налтрексона ввиду низкой приверженности к лечению. Более того, также возможно что, в реальной практике стандартных клиник в отличие от клинических исследований в научно-исследовательских центрах, пациенты с меньшей вероятностью могут согласиться на введение лекарственного препарата для лечения алкогольной зависимости ввиду боязни инъекции (фобии), относительно менее пристального внимания медицинского персонала к отдельно взятым пациентам или же низкой интенсивности психологической поддержки, оказываемой работниками здравоохранения. Также учреждения здравоохранения могут рассматривать “исследование” перорального приема налтрексона в качестве гарантии раннего обнаружения любых нежелательных явлений (Johnson 2006).

При одобрении препаратов налтрексона замедленного высвобождения Управлением по контролю над пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США их широкое использование может быть ограничено ввиду стоимости лечения. Во многих районах США неравномерное страховое обеспечение препятствовало пероральному применению налтрексона. Несмотря на то, что цены на препараты с замедленным высвобождением еще не названы, их суточная стоимость может превышать таковую для перорального приема налтрексона. Поэтому данные препараты могут оказаться менее доступными для незастрахованных пациентов, которые не смогут самостоятельно оплатить лечение (Johnson 2006).

Организации, предоставляющие лечение, не должны пренебрегать обеспечением регулярной надлежащей психосоциальной поддержкой испытуемых с алкогольной зависимостью, просто ввиду удобства ежемесячных инъекций препаратов длительного высвобождения. До своего внедрения препараты длительного действия оценивали в сочетании с фоновой психосоциальной поддержкой. Другими словами информацию об исходах пьянства нельзя собирать посредством простого проведения ежемесячных инъекций без предоставления психосоциальной поддержки. Следует создать схему проведения сеансов данной поддержки, чтобы они совпадали с ежемесячными визитами в лечебный центр (т.е., с днями введения препарата) или более часто для некоторых пациентов. В начале лечения испытуемых с алкогольной зависимостью может понадобиться дополнительная психосоциальная поддержка для подстраховки в случае рецидива, создания эффективного комбинированного лечения и обеспечения высокого стандарта медицинского обслуживания. Поэтому, лечебные центры, в которых используют препараты длительного действия для лечения алкогольной зависимости, должны обеспечивать гибкий контроль качества обслуживания пациента и обеспечения психосоциальной поддержки (Johnson 2006).

Эффективность налтрексона можно усилить путем назначения других дополнительных препаратов, к примеру, антагониста глутамата - акампрозата (Kiefer et al 2003) или антагониста серотониновых-3 рецепторов - ондансетрона (Johnson et al 2000), несмотря на это необходимо дальнейшее подтверждение данных результатов. Сочетание других лекарственных препаратов с налтрексоном длительного действия вместо налтрексона для перорального применения может оказаться полезным в отношении: (1) повышения приверженности к лечению ввиду отсутствия необходимости приема дополнительных таблеток, (2) снижения вероятности кинетических взаимодействий и (3) усиления возможного дополнительного фармакодинамического ответа на фоне плато стабильных плазменных уровней налтрексона (Johnson 2006).

Популяция пациентов, в рамках которой может быть отмечено благотворное влияние большинства препаратов налтрексона длительного действия, включает в себя испытуемых с алкогольной зависимостью, у которых возникли длительные или выраженные нежелательные явления после перорального приема налтрексона, а также испытуемые с низкой приверженностью к приему препарата ввиду неспецифических факторов, например, нарушения памяти (Johnson 2006). Ранее у подобных пациентов могло наблюдаться отсутствие благоприятного воздействия программ амбулаторного лечения, включая лечение дополнительными препаратами.

У испытуемых с алкогольной зависимостью, у которых было отмечено относительно слабое терапевтическое воздействие после перорального приема налтрексона, также может наблюдаться польза от использования препаратов налтрексона длительного высвобождения (Johnson 2006). Перед прекращением длительного использования налтрексона у подобных пациентов, практикующий врач может провести «исследование» препарата с длительным высвобождением для исключения колебаний плазменных уровней налтрексона в качестве возможной причины отсутствия эффективности лечения.

Другими подходящими кандидатами для использования препаратов налтрексона длительного высвобождения могут быть испытуемые, страдающие алкогольной зависимостью, с сопутствующим психическим расстройством (Johnson 2006). Прием препаратов с длительным высвобождением может сократить необходимость в дополнительном приеме препаратов, необходимых для лечения сопутствующего психического расстройства, что может повысить приверженность к лечению.

Потенциально спорное использование препаратов налтрексона длительного высвобождения может иметь место в судах, рассматривающих дела о препаратах, или судебных учреждениях. Контроль и обеспечение соблюдения фармакотерапевтического режима можно облегчить путем использования препаратов с длительным высвобождением в отличие от препаратов для перорального приема (Johnson 2006). Испытуемым с алкогольной зависимостью, совершившим преступление, может быть предложен выбор между лишением свободы и контролируемым лечением препаратами налтрексона длительного высвобождения. Тем не менее, данное предположение провоцирует серьезные этические споры в отношении прав испытуемых делать обоснованный выбор, касающийся их медикаментозного лечения, а также возможного “отклонения” или злоупотребления. Несмотря на то, что испытуемые с алкогольной зависимостью в ходе судебного урегулирования часто не получают надлежащего лечения (Lapham 2004/2005), препараты налтрексона длительного высвобождения могут быть доступным дополнением к существующим протоколам. Для предотвращения неправильного употребления лекарственного препарата необходимо разработать четкие инструкции.

Также подходящими кандидатами для использования препаратов налтрексона длительного высвобождения могут быть испытуемые с алкогольной зависимостью, которые могут оказаться в ситуациях, когда пероральный прием налтрексона будет недоступным (и испытуемые, которым сложно получить препарат после его потери), к примеру, военнослужащие, получающие краткосрочные назначения, или люди, путешествующие за границей. Более того, лечение подобными препаратами может быть временной мерой между госпитальной детоксикацией и направлением на амбулаторное лечение, таким образом, пациенты могут продолжать получать лечение в ходе данного периода.

Прямого сравнения эффективности налтрексона для перорального применения и налтрексона длительного высвобождения не проводили. Тем не менее, среди мужчин с алкогольной зависимостью, получавших Вивитрекс®/Вивитрол® или мужчин, получавших Налтрел®, эффективность, по всей видимости, является сходной и варьирует от легкой до умеренной. Поэтому решение о назначении препарата, возможно, будет обусловлено выбором пациента, анамнезом, характеристиками и предпочтениями.

Краткое описание и заключение
Препараты налтрексона длительного высвобождения предоставляют новые возможности для улучшения эффективности, способа введения и безопасности лечения испытуемых с алкогольной зависимостью. Данные препараты созданы для повышения приверженности к лечению, снижения частоты возникновения нежелательных явлений и улучшения эффективности путем снижения колебаний уровней налтрексона плазмы. Практикующие врачи, которые желают подтвердить данный терапевтических подход (а именно блокаду мю-опиоидных рецепторов) среди пациентов с алькогольной зависимостью, у которых было отмечено отсутствие эффективности перорального приема налтрексона в ходе предыдущего “исследования”, могут признать препараты налтрексона длительного высвобождения эффективными. В ходе судебного урегулирования в популяции пациентов с недостаточным обеспечением услугами, представленной испытуемыми с алкогольной зависимостью, которые зачастую не получают надлежащего лекарственного лечения, применение препаратов налтрексона длительного высвобождения может оказаться эффективным. Тем не менее, необходимо создание четких руководств по подобному использованию для сохранения этических стандартов медицинского обслуживания и защиты прав пациентов по выбору своего лечения.

Вивитрекс® показал свою эффективность путем значимого снижения выраженности тяжелого пьянства среди мужчин с алкогольной зависимостью, тем не менее, необходимо большее число данных для оценки возможной терапевтической пользы от лечения женщин, страдающих алкоголизмом.

Налтрел®, по всей видимости, эффективно способствует воздержанию и снижает вероятность рецидива среди испытуемых, страдающих алкогольной зависимостью. Тем не менее, объем выборки единственного опубликованного двойного слепого клинического исследования был недостаточным для осмысленного определения влияния пола испытуемых на исходы лечения. Пока не известно, существует ли некое превосходство эффективности Вивитрекса®/Вивитрола® и Налтрела® в улучшении исходов алкоголизма у мужчин в отличие от таковой у женщин. Препараты налтрексона длительного высвобождения когда-нибудь можно будет сочетать с другими предполагаемыми лекарственными препаратами для достижения максимального терапевтического воздействия.

Нежелательные явления, связанные с использованием препаратов налтрексона замедленного высвобождения, по всей видимости, являются незначительно более легкими в сравнении с таковыми после перорального приема налтрексона, однако, в ходе аналогичного клинического исследования пока не было проведено прямого сравнения между пероральным приемом налтрексона и использованием препаратов налтрексона длительного высвобождения. Также необходимо проведение исследований эффективности дженериковых препаратов IV фазы для того, чтобы помочь понять возможную связь нежелательных явлений только с препаратами замедленного высвобождения, например, эритемы, уплотнения и реакций в месте введения препарата, и опровержения их явного преимущества над пероральным приемом налтрексона. Необходимо проведение дальнейшего исследования для определения клинической значимости тенденции к возникновению неожиданных нежелательных или аллергических реакций при использовании данных препаратов.

Благодаря исследованиям фармакотерапии, включая исследования препаратов налтрексона замедленного высвобождения, стало ясно, что наибольший эффект от лечения получен при включении в исследование вне зависимости от состояния пациента (Johnson et al 2005). Это может привести к возникновению статистически значимых различий эффективности лечения между группой приема активного препарата и группой плацебо, являющихся относительно невысокими с клинической точки зрения. Хотя начальный эффект «плацебо» или неспецифический эффект от лечения, по видимому, могут препятствовать точной оценке эффективности предполагаемого лекарственного препарата в сравнении с плацебо, возможно данный эффект является благоприятным с клинической точки зрения и нуждается в использовании и понимании. Подходящими целями для развития методологии дальнейших клинических исследований являются оптимизация эффективности неспецифического лечения и понимание его взаимодействия с лекарственными препаратами или психосоциальным лечением.

Препараты налтрексона длительного действия могут являться отличным лечением испытуемых, страдающих алкогольной зависимостью, у которых не удалось достичь пользы амбулаторного лечения ввиду возникновения продолжительных нежелательных явлений после перорального приема налтрексона, при этом отсутствие эффективности препарата выло вызвано колебаниями плазменных уровней налтрексона или слабой приверженностью к приему лекарственного препарата. Также их можно использовать в судебной практике ввиду простоты введения и контроля при условии соблюдения всех значимых этических требований.

Все еще остаются вопросы в отношении безопасности и эффективности доступных препаратов налтрексона замедленного высвобождения. При этом результаты дол сих пор обнадеживают, однако являются смешанными, по всей видимости, существует вариабельность эффективности в зависимости от пола испытуемых, которая заслуживает дальнейшего изучения. Оправданными являются исследования сравнения эффективности препаратов налтрексона замедленного высвобождения и налтрексона для перорального применения. Могут оказаться полезными дополнительные клинические исследования Налтрела® и Вивитрекса®/Вивитрола®. Возможно препараты налтрексона замедленного высвобождения можно сочетать с другими препаратами для усиления эффективности в зависимости от результатов будущих исследований. Расширение современных познаний в отношении налтрексона длительного воздействия сможет помочь врачам в назначении наиболее подходящего препарата для лечения испытуемых с алкогольной зависимостью.

Благодарность
Автор статьи выражает свою благодарность Национальному институту по изучению злоупотребления алкоголем и алкоголизма за его поддержку посредством грантов - 7 U10 АА011776-10, 5 R01 АА014628-03, 5 R01 АА013964-03, 5 R01 АА012964-06 и 7 R01 АА010522-12; Национальные институты здоровья за их поддержку посредством гранта Центра общего клинического исследования Университета Вирджиния - М01 RR00847; сотрудников Центра дополнительного исследования и образования (CARE) Университета Вирджиния, а также Роберта Кормье (Robert Н. Cormier) младшего за его содействие в создании данной статьи.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Alim TN, Tai В, Chiang CN, et al. 1995. Tolerability study of a depot form of naltrexone substance abusers [abstract]. In: Harris LS ed. Problems of Drug Dependence 1994: Proceedings of the 56th Annual Scientific Meeting, The College on Problems of Drug Dependence, Inc., Volume П. NIDA Res Monogr, 153:253.
Alkermes, Inc. 2005. Vivitrol™ [package insert], Cambridge, MA: Alkermes, Inc.
Bartus RT, Emerich DF, Hotz J, et al. 2003. Vivitrex®, an injectable, extended-release formulation of naltrexone, provides pharmacokinetic and pharmacodynamic evidence of effi cacy for 1 month in rats. Neuropsychopharmacology, 28:1973-82.
Blaak E. 2001. Gender differences in fat metabolism. Curr Opin Clin NutrMetab Care, 4:499-502.
Comer SD, Collins ED, Kleber HD, et al. 2002. Depot naltrexone: longlasting antagonism of the effects of heroin in humans. Psychopharmacology, 159:351-60.
Conigrave KM, Degenhardt LJ, Whitfi eld JB, et al. 2002. CDT, GGT, and AST as markers of alcohol use: the WHO/ISBRA collaborative project. Alcohol Clin Exp Res, 26:332-9.
Croop RS, Faulkner EB, Labriola DF. 1997. The safety profi le of naltrexone in the treatment of alcoholism. Results from a multicenter usage study. The Naltrexone Usage Study Group. Arch Gen Psychiatry, 54:1130-5.
Feinn R, Kranzler HR. 2005. Does effect size in naltrexone trials for alcohol dependence differ for single-site vs multi-center studies? Alcohol Clin Exp Res, 29:983-8.
Galloway GP, Koch M, Cello R, et al. 2005. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of a depot formulation of naltrexone in alcoholics: an open-label trial. BMC Psychiatry, 5:18.
Garbutt JC, Kranzler HR, O’Malley SS, et al. 2005. Effi cacy and tolerability of long-acting injectable naltrexone for alcohol dependence: a randomized controlled trial. JAMA, 293:1617-25.
Giordano AL, Nock B, Cicero TJ. 1990. Antagonist-induced up-regulation of the putative epsilon opioid receptor in rat brain: comparison with kappa, mu and delta opioid receptors. J Pharmacol Exp Ther, 255:536-40.
Heishman SJ, Francis-Wood A, Keenan RM, et al. 1994. Safety and pharmacokinetics of a new formulation of naltrexone [abstract]. In: Harris LS ed. Problems of Drug Dependence 1993: Proceedings of the 55^th Annual Scientifi с Meeting, The College on Problems of Drug Dependence, Inc., Volume II. NIDA Res Monogr, 141:82.
Johnson BA. 2006. A synopsis of the pharmacological rationale, properties, and therapeutic effects of depot preparations of naltrexone for treating alcohol dependence. Expert Opin Pharmacother, 7:1065-73.
Johnson BA, Ait-Daoud N. 2000. Neuropharmacological treatments for alcoholism: scientifi с basis and clinical fi ndings. Psychopharmacology, 149:327-44.
Johnson BA, Ait-Daoud N, Aubin H-J, et al. 2004. A pilot evaluation of the safety and tolerability of repeat dose administration of long-acting injectable naltrexone (Vivitrex®) in patients with alcohol dependencq. Alcohol Clin Exp Res, 28:1356-61.
Johnson BA, Ait-Daoud N, Prihoda TJ. 2000. Combining ondansetron and naltrexone effectively treats biologically predisposed alcoholics: from hypotheses to preliminary clinical evidence. Alcohol Clin Exp Res, 24:737-42.
Johnson BA, Mann K, Willenbring ML, et al. 2005. Challenges and opportunities for medications development in alcoholism: an international perspective on collaborations between academia and industry. Alcohol Clin Exp Res, 29:1528-40.
Kiefer F, Jahn H, Tarnaske T, et al. 2003. Comparing and combining naltrexone and acamprosate in relapse prevention of alcoholism: a doubleblind, placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry, 60:92-9.
Kiefer F, Jahn H, Wiedemann K. 2005. A neuroendocrinological hypothesis on gender effects of naltrexone in relapse prevention treatment. Pharmacopsychiatry, 38:184-6.
King AC, Volpicelli JR, Gunduz M, et al. 1997. Naltrexone biotransformation and incidence of subjective side effects: a preliminary study. Alcohol Clin Exp Res, 21:906-9.
Koob GF. 2003. Alcoholism: allostasis and beyond. Alcohol Clin Exp Res, 27:232-43.
Kranzler HR, Modesto-Lowe V, Nuwayser ES. 1998. Sustained-release naltrexone for alcoholism treatment: a preliminary study. Alcohol Clin Exp Res, 22:1074-9.
Kranzler HR, Wesson DR, Billot L, et al. 2004. Naltrexone depot for treatment of alcohol dependence: a multicenter, randomized, placebocontrolled clinical trial. Alcohol Clin Exp Res, 28:1051-9.
Lahti RA, Collins RJ. 1978. Chronic naloxone results in prolonged increases in opiate binding sites in brain. Eur J Pharmacol, 51:185-6. Lapham S. 2004/2005. Screening and brief intervention in the criminal justice system. Alcohol Res Health, 28:85-93.
Lewis DH. 1990. Controlled release of bioactive agents from lactide/ glycolide polymers. In: Chasin M, Langer R eds. Biodegradable polymers as drug delivery systems. New York: Marcel Dekker, p 1-41.
McCaul ME, Wand GS, Rohde C, et al. 2000. Serum 6-beta-naltrexol levels are related to alcohol responses in heavy drinkers. Alcohol Clin Exp Res, 24:1385-91.
Monterosso JR, Flannery BA, Pettinati HM, et al. 2001. Predicting treatment response to naltrexone: the infl uence of craving and family history. Am J Addict, 10:258-68.
O’Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, et al. 1992. Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence: a controlled study. Arch Gen Psychiatry, 49:881-7.
Oslin DW, Berrettini W, Kranzler HR, et al. 2003. A functional polymorphism of the mu-opioid receptor gene is associated with naltrexone response in alcohol-dependent patients. Neuropsychopharmacology, 28:1546-52.
Rohsenow DJ, Colby SM, Monti PM, et al. 2000. Predictors of compliance with naltrexone among alcoholics. Alcohol Clin Exp Res, 24:1542-9. Shive MS, Anderson JM. 1997. Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres. Adv Drug Deliv Rev, 28:5-24.
Spanagel R, Zieglgansberger W. 1997. Anti-craving compounds for ethanol: new pharmacological tools to study addictive processes. Trends Pharmacol Sci, 18:54-9.
Srisurapanont M, Jarusuraisin N. 2005. Opioid antagonists for alcohol dependence. Cochrane Database Syst Rev, (1):CD001867.
Volpicelli JR, Alterman Al, Hayashida M, et al. 1992. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry, 49:876-80.
Volpicelli Ж, Rhines КС, Rhines JS, et al. 1997. Naltrexone and alcohol dependence: role of subject compliance. Arch Gen Psychiatry, 54:737-42.
Weiss F, Porrino LJ. 2002. Behavioral neurobiology of alcohol addiction: recent advances and challenges. J Neurosci, 22:3332-7.
Wise RA, Bozarth MA. 1987. A psychomotor stimulant theory of addiction. Psychol Rev, 94:469-92.
Zukin RS, Sugarman JR, Fitz-Syage ML, et al. 1982. Naltrexone-induced opiate receptor supersensitivity. Brain Res, 245:285-92.