Опубликовано в журнале:
«АЛКОГОЛИЗМ: КЛИНИЧЕСКОЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ»; ТОМ 32; № 3; 2008; стр. 498-504.

Безопасность печени у активно пьющих алкоголиков на фоне введения налтрексона пролонгированного действия один раз в месяц

Michael R. Lucey, Bernard L. Silverman, Ari Illeperuma, and Charles P. O’Brien

Обоснование: при пероральном приеме налтрексона сообщалось о его токсическом влиянии на печень. Переносимость со стороны печени изучали в ходе 6-месячного исследования эффективности и безопасности доступной на сегодняшний день формы налтрексона замедленного высвобождения (XR-NTX) у пациентов с алкогольной зависимостью.

Методы: всего 624 пациента (68% мужчин, медианный возраст которых составил 44 года) в случайном порядке получали XR-NTX в дозе 380 мг (n = 205), XR-NTX в дозе 190 мг (n = 210) или плацебо (n = 209).

Результаты: значимых различий уровней аланин аминотрансферазы, аспартат аминотрансферазы или билирубина среди исследуемых групп в начале исследования или при последующей оценке не отмечено. Уровень гамма глутамилтрансферазы в группе пациентов, получавших XR-NTX в дозе 380 мг, был ниже такового в группе плацебо спустя 4, 8, 12 и 20 недель. Во всех исследуемых группах высокие значения биохимических печеночных тестов (БГТ) (>3 раз выше верхней границы нормы), а также нежелательные явления со стороны печени возникали не часто. У пациентов с тяжелым алкоголизмом в ходе исследования, испытуемых с ожирением или испытуемых, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты, повышения частоты возникновения высоких показателей БПТ или нежелательных явлений со стороны печени при введении XR-NTX (в любой дозе) в сравнении с плацебо не отмечено.

Заключение: форма с замедленным высвобождением налтрексона, по всей видимости, не оказывает токсического воздействия на печень при использовании рекомендованных клинических доз у активно пьющих пациентов, страдающих алкогольной зависимостью.

Ключевые слова: алкогольная зависимость, поражение печени, налтрексон для инъекций, рандомизированное клиническое исследование, печеночные биохимические тесты.

Алкогольная зависимость является хроническим, истощающим заболеванием с существенными показателями заболеваемости и смертности, а также частые расстройства со стороны печени (Rehm et al., 2003). Примерно у 10-35% лиц, страдающих тяжелым алкоголизмом, развивается алкогольный гепатит, у 10-20% лиц развивается цирроз печени (Национальный институт по изучению злоупотребления алкоголем и алкоголизма, 1998 год). Медикаментозное лечение алкогольной зависимости, включая пероральный прием налтрексона в сочетании с психосоциальным воздействием, было умеренно эффективным в ходе множественных рандомизированных клинических исследований (Bouza et al., 2004; Roozen et al., 2006). Повышение интереса к пероральному приему повышенных доз налтрексона или назначению препарата пациентам с активным заболеванием печени привело к появлению предостережения относительно токсического влияния на печень, указанного в черной рамке на листке-вкладыше в упаковке производителя. В данном предостережении указано следующее: 1) налтрексон способен вызывать поражение печени при использовании его повышенных доз; 2) применение налтрексона противопоказано при остром гепатите или печеночной недостаточности; 3) следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с активным заболеванием печени (ReVia, 2006). Это основывалось на отчетах о возникновении гепатотоксичности при пероральном приеме высоких доз налтрексона (350 мг/сут, что в 7 раз превышает рекомендованную дозировку) в ходе исследований пациентов с ожирением и сенильной деменцией (Pfohl et al., 1986). Тем не менее, в противовес данным результатам в ходе многих исследований перорального приема налтрексона было сделано заключение о его безопасности в рамках использования рекомендованных доз и даже более высоких доз, при условии ограничения приема безрецептурных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (Balldin et al., 2003; Croop et al., 1997; Gastpar et al., 2002; Kim et al., 2001a, 2006; Verebey and Mule, 1986; Yen et al., 2006).

Недавно был разработан налтрексон для инъекций (XR-NTX; Вивитрол®, Алкермес, Инк., Кэмбридж, МА, США), который обеспечивает длительное высвобождение налтрексона в течение примерно 30 дней с небольшими суточными колебаниями или вовсе без них (Bartus et al., 2003; Dunbar et al., 2006; Tumcliff et al., 2005). В ходе 6-месячного, рандомизированного, двойного слепого исследования препарата XR-NTX в дозе 380 мг было отмечено значимое снижение выраженности эпизодов тяжелого пьянства и любого употребления алкгогля (и удлинение периода воздержания в подгруппе пациентов с исходным воздержанием) по сравнению с введением плацебо пациентам, получавшим консультации по поводу алкогольной зависимости (Garbutt et al., 2005).

В ходе предварительного анализа данных в отношении безопасности печени, представленных в отчете об основной эффективности препарата XR-NTX, не было обнаружено признаков токсического воздействия на печень (Garbutt et al., 2005). С целью сообщения о клиническом применении препарата XR-NTX у пациентов с алкогольной зависимостью, в данной статье представлен комплексный анализ данных по безопасности печени на основании результатов 6-месячного, крупномасштабного, многоцентрового, плацебо-контролируемого исследования препарата XR-NTX для лечения алкогольной зависимости, с использованием подгрупп пациентов, страдающих тяжелым пьянством, ожирением или использующих НПВП в ходе исследования.

Материалы и методы
Выбор пациентов
Пациенты (18 лет и старше) соответствовали критериям отбора в исследование, если у них был установлен диагноз алкогольной зависимости, определенный четвертым изданием Диагностического и статистического руководства по психическим заболеваниям (Американской психиатрической ассоциации, 1994 год), а также должны быть описаны не менее 2 эпизодов тяжелого пьянства (≥5 стандартных приема алкоголя/сут для мужчин и ≥4 стандартных приема алкоголя/сут для женщин) в неделю за 30 дней до скрининга. Пациентов исключали из исследования при обнаружении любого клинически значимого состояния, которое могло оказать нежелательное воздействие на безопасность или участие в исследовании: глубокая депрессия с суицидальными мыслями, психоз или биполярное расстройство, зависимость от бензодиазепинов, опиатов или кокаина в течение прошедшего года или более 7 дней стационарного лечения по поводу злоупотребления лекарственным веществом за 30 дней до скрининга. Также к критериям исключения относились признаки печеночной недостаточности и/или подъем уровней аланин аминотрансферазы (AЛT) или аспартат аминотрансферазы (ACT) в 3 раза выше верхней границы нормальных значений(>З ВГН).

Большинство пациентов (48,6%) из рандомизированной выборки были включены в лечебном центре по вопросам клинически значимой зависимости; 34,0% - в исследовательском центре и 17,5% - как в лечебном центре по вопросам клинически значимой зависимости, так и в исследовательском центре. Все пациенты, принимавшие участие в исследовании, подписали информированное согласие, протокол исследования был одобрен соответствующими Экспертными советами лечебных центров, принимавших участие в исследовании.

Лечение
Пациенты в случайном порядке получали лечение препаратом XR-NTX в дозе 380 мг, XR-NTX в дозе 190 мг или плацебо в течение 6 месяцев. Препарат XR-NTX вводили каждые 4 недели в виде инъекций в ягодичные мышцы, чередуя локализацию места инъекции на каждом визите. Пациентам не требовалось воздерживаться от приема алкоголя во время первой инъекции, их не выводили из исследования в случае продолжения приема алкоголя. В дополнение к исследуемому препарату на визитах исследования пациентам предоставляли психосоциальную поддержку, основанную на моделях биопсихосоциальности, докладах, сопереживании, необходимости, непосредственном совете и оценке (Volpicelli et al., 2001). Никаких специфических рекомендаций в отношении использования НПВП пациентам не предоставляли. Применение следующих препаратов во время исследования было запрещено, за исключением случаев лечения нежелательных явлений при отсутствии альтернативной терапии: акампрозат, бупренорфин, дисульфирам, левометадила ацетат/ 1-α-ацетилметадол (LAAM), метадон, пероральный прием налтрексона, фенелзин, селегилин и транилципромин.

Оценка функции печени
Пациентов спрашивали о приеме всех сопутствующих препаратов в ходе исследования, включая прием НПВП. Состояние печени оценивали каждые 4 недели в течение 6-месячного периода лечения при помощи следующих показателей биохимических печеночных тестов (БПТ): AЛT, ACT, гамма глутамилтрансферазы (ГГТ) и общего билирубина. Данные по безопасности, которые собирали в ходе исследования, включали в себя нежелательные явления, описанные пациентами или отмеченные персоналом исследования, результаты физикальных обследований (включая жизненно-важные показатели) и результаты клинической лабораторной оценки.

Результаты БПТ классифицировали как нормальные, повышенные (любое увеличение выше ВГН, но ниже 3-х кратного превышения ВГН) или высокие (>З ВГН). Изучение различий уровней ферментов и нежелательных явлений в исследуемой группе также проводили в рамках 3 подгрупп: (1) пациенты, продолжающие часто принимать алкоголь в ходе исследования (более 50% дней, ≥5 эпизодов приема алкоголя в сутки для мужчин или ≥4 эпизодов приема алкоголя в сутки для женщин); (2) пациенты с ожирением (индекс массы тела >30 мг/м²) и (3) пациенты, принимающие НПВП. Использование НПВП в ходе 6-месячного периода лечения изучали при помощи 2 уровней потребления, определенных при помощи метода множественных сравнений на основании сообщений пациентов: (1) продолжительное использование НПВП и (2) любое использование НПВП.

Результаты
Характеристики пациентов и длительность воздействия исследуемого препарата
Всего 624 пациентам было проведено не менее 1 введения препарата XR-NTX, они вошли в состав популяции для анализа, выполненного согласно назначенному лечению. В трех исследуемых группах (XR-NTX в дозе 380 мг, n = 205; XR-NTX в дозе 190 мг, n = 210; плацебо, n = 209) были отмечены сопоставимые исходные демографические, клинические характеристики, а также исходные уровни БПТ (Таблица 1). В 3 исследуемых группах все 6 инъекций препарата получили аналогичные процентные соотношения пациентов (63% получили XR-NTX в дозе 380 мг; 65% - XR-NTX в дозе 190 мг; 64% - плацебо) в ходе 6-месячного периода лечения. Как указано в критериях выбора исследования, уровни АЛТ и ACT у всех пациентов были нормальными (70%) или повышенными (30%). У четырех пациентов были отмечены повышенные исходные уровни общего билирубина; у остальных пациентов данные показатели были в пределах нормальных значений. В отношении исходных уровней ГГТ было отмечено следующее: у 64% пациентов были отмечены нормальные значения, у 28% пациентов они были повышенными и у 8% - высокими. Исходные демографические и клинические характеристики тяжелого пьянства, ожирения и непродолжительного применения НПВП согласно подгруппам (значения были сходны таковыми в небольшой группе продолжительного использования НПВП) также были сходны в группах введения XR-NTX в дозе 380 мг, XR-NTX в дозе 190 мг и группе плацебо (Таблица 2). Лабораторная оценка печеночной функции после исходного уровня была доступна для 193 (94%) пациентов, получавших XR-NTX в дозе 380 мг, 193 (92%) пациентов, получавших XR-NTX в дозе 190 мг и 198 (95%) пациентов, получавших плацебо. Только 2 пациента были выведены из исследования из-за возникновения нежелательных явлений со стороны печени.

Результаты биохимических печеночных тестов
Значимых различий (согласно критерию Крускала-Уоллиса) медианных уровней АЛТ, ACT или общего билирубина среди исследуемых групп ни на одном из визитов исследования не отмечено. Более низкие сывороточные уровни ГГТ наблюдались при введении XR-NTX в дозе 380 мг спустя 4, 8, 12 и 20 недель (р <0,05) и XR-NTX в дозе 190 мг спустя 8 и 12 недель, они достигали статистической значимости (р <0,05) в сравнении с введением плацебо.

Процентное соотношение пациентов с любыми высокими показателями ферментов при проведении оценки после исходного уровня (возникновение во время лечения) было низким и значительно не изменялось (точный критерий Фишера) в группе введения XR-NTX в дозе 380 мг (9% [17/193]) и XR-NTX в дозе 190 мг [12% (24/193)] в сравнении с плацебо [15% (29/198)] (Таблица 3). Частота возникновения высоких уровней отдельных показателей БПТ (АЛТ, ACT, ГГТ и общий билирубин) также была низкой и значительно не различалась в исследуемых группах. В особенности это касается процентного соотношения пациентов с высокими уровнями АЛТ (>3 ВГН), которое в любой момент в ходе 6-месячного периода лечения составило 3% в группе введения XR-NTX в дозе 380 мг, 1% для XR-NTX в дозе 190 и 3% для плацебо.

Таблица 1:

исходные демографические и клинические характеристики, а также результаты биохимических печеночных тестов (БПТ); результаты, полученные в популяции пациентов, включенных в анализ согласно назначенному лечению.

Исходные характеристики	XR-NTX 380 мг (n = 205)	XR-NTX 190 мг (n = 210)	Плацебо (n = 209)
Мужчины, n (%)	138 (67%)	142 (67%)	143 (68%)
Возраст в годах, медиана	45,0	44,0	44,0
Раса, n (%)
европеоидная	172 (84%)	169 (80%)	180 (86%)
негроидная	16 (8%)	17 (8%)	17 (8%)
латиноамериканская	10 (5%)	15 (7%)	7 (3%)
Число дней тяжелого пьянства в течение последних 30 дней, медиана	19,0	19,0	20,0
Число дней потребления алкоголя в течение последних 30 дней, медиана	25,0	25,0	24,0
Масса тела (кг), среднее (СО)	84,3 (21)	82,8 (20)	81,9 (17)
БПТ, медиана
АЛТ	27,0	28,0	27,5
ACT	26,0	27,0	26,0
ГГТ	41,0	43,0	42,0
Общий билирубин	0,50	0,50	0,50

Тяжелое пьянство определяют как ≥5 эпизодов потребления алкоголя/cут для мужчин и ≥4 для женщин. Препарат XR-NTX, форма с замедленным высвобождением налтрексона; AЛT - аланин аминотрансфераза; ACT - аспартат аминотрансфераза; ГГТ - гамма глутамил трансфераза.

Таблица 2:

исходные демографические и клинические характеристики, а также результаты биохимических печеночных тестов (БПТ); результаты для популяций подгрупп пациентов

Исходные характеристики	Пациенты с тяжелым пьянством			Пациенты с ожирением			Пациенты, принимающие НПВП
	XR- NTX 380 мг (n = 205)	XR- NTX 190 мг (n = 210)	Плацебо (n = 209)	XR- NTX 380 мг (n = 205)	XR- NTX 190 мг (n = 210)	Плацебо (n = 209)	XR- NTX 380 мг (n = 205)	XR- NTX 190 мг (n = 210)	Плацебо (n = 209)
Мужчины, n (%)	18 (55%)	33 (70%)	37 (71%)	44 (76%)	35 (78%)	36 (72%)	44 (71%)	29 (58%)	28 (54%)
Возраст в годах, медиана	47,0	46,0	44,0	45,0	44,0	47,0	47,5	40,5	44,0
Раса, n (%)
Европеоидная	29 (88%)	43 (92%)	50 (96%)	49 (85%)	32 (71%)	42 (84%)	52 (84%)	36 (72%)	49 (94%)
негроидная	2 (6%)	2 (4%)	2 (4%)	5 (9%)	5 (11%)	3 (6%)	5 (8%)	6 (12%)	2 (4%)
прочая	2 (6%)	2 (4%)	0 (0%)	4 (7%)	4 (9%)	3 (6%)	2 (3%)	5 (10%)	1 (2%)
Число дней тяжелого пьянства в течение последних 30 дней, медиана	29.0	27.0	27.5	18.5	20.0	20.5	17.5	16.5	14.0
Число дней потребления алкоголя в течение последних 30 дней, медиана	30.0	30.0	29.0	21,5	26,0	25,5	27,5	22,0	19,5
Масса тела (кг), среднее (СО)	87,1 (23)	83,1 (15)	83,6 (16)	106,4 (16)	110,0 (18)	102,0 (13)	86,0 (18)	82,1 (24)	79,7 (16)
БПТ, медиана
АЛТ	27,0	31,0	34,5	32,5	38,0	37,0	30,0	27,5	24,5
ACT	28,0	30,0	31,0	27,0	30,0	28,0	30,0	27,5	24,0
ГГТ	62,0	54,0	63,0	46,0	72,0	59,5	44,0	40,5	32,0
Общий билирубин	0,40	0,60	0,50	0,50	0,50	0,50	0,50	0,50	0.50

Тяжелое пьянство определяют как ≥5 эпизодов потребления алкоголя/сут для мужчин и ≥4 для женщин. В подгруппу нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) входят пациенты, принимающие НПВП в любое время в период лечения, но не постоянно.
Препарат XR-NTX, форма с замедленным высвобождением налтрексона; АЛТ - аланин аминотрансфераза; ACT - аспартат аминотрансфераза; ГГТ - гамма глутамил трансфераза.

Частота возникновения высоких показателей ACT составила 5%, 5% и 6% (380 мг, 190 мг и плацебо, соответственно). Частота возникновения высоких значений ГГТ составила 7%, 11% и 11% для XR-NTX в дозе 380 мг, XT-NTX в дозе 190 мг и плацебо, соответственно. Для всех показателей БПТ процентное соотношение пациентов в группе плацебо с высоким или повышенным уровнем печеночных ферментов (выше ВГН, однако < чем в 3 раза) было количественно выше такового в группе XR-NTX в дозе 380 мг (таблица 3).

Сходное, но, более низкое процентное соотношение пациентов, чьи исходные показатели БПТ были повышены (высокие для ГГТ) и вернулись к нормальным значениям в ходе лечения, составило: для XR-NTX в дозе 380 мг, XR-NTX в дозе 190 мг и плацебо - 5%, 2% и 2% (АЛТ); 7%, 6% и 5% (ACT); 8%, 7% и 7% (ГГТ), соответственно (Таблица 4). Значимых различий среди исследуемых групп в общем соотношении пациентов с любыми высокими отдельными показателями КПТ, что определяли при помощи логарифмического рангового критерия кривых Каплана-Майера (Таблица 5), отмечено не было. Свидетельства повышения частоты возникновения высоких значений БПТ в ходе первых нескольких недель лечения препаратом XR-NTX не получено.

Среди пациентов с нормальными исходными значениями АЛТ процентное соотношение пациентов с повышенными и высокими уровнями, соответственно, к концу исследования составило 11% (16451) и 0% (XR-NTX в дозе 380 мг), 10% (15448) и 0% (XR-NTX в дозе 190 мг) и 7% (10/150) и 1% (1/150) (плацебо). Процентное соотношение пациентов с нормальными исходными значениями ACT и повышенными и высокими показателями на заключительном визите составили 6% (9/147) и 1% (2/147) (XR-NTX в дозе 380 мг), 7% (10/144) и 0% (XR-NTX в дозе 190 мг) и 12% (18/155), 1% (2455) (плацебо). Для ГТТ процентное соотношение пациентов с нормальными исходными показателями и повышенными и высокими уровнями в конце исследования составили 3% (3/132) и 1% (1432) (XR-NTX в дозе 380 мг), 7% (9421) и 0% (XR-NTX в дозе 190 мг) и 10% (12424) и 0% (плацебо). Среди пациентов с нормальными исходными уровнями общего билирубина, повышенные значения на окончательном визите были отмечены у 1% (24 93) в группе XR-NTX в дозе 380 мг, 4% (7/190) в группе XR-NTX в дозе 190 мг и 3% (5/196) в группе плацебо (высоких уровней отмечено не было).

Таблица 3:

Отклонения показателей печеночных биохимических тестов (ПБТ), возникшие во время лечения, и нежелательные явления со стороны печени, возникшие в течение 6 месяцев лечения

ПБТ	XR-NTX 380 мг (n = 205)	XR-NTX 190 мг (n = 210)	Плацебо (n = 209)
ПБТ общий, n (%)
Повышенный	69 (36%)	89 (46%)	79 (40%)
Высокий	17 (9%)	24 (12%)	29 (15%)
АЛТ, n (%)
Повышенный	55 (29%)	60 (31%)	64 (32%)
Высокий	5 (3%)	2 (1%)	6 (3%)
ACT, n (%)
Повышенный	44 (23%)	60 (31%)	70 (35%)
Высокий	9 (5%)	9 (5%)	12 (6%)
ГГТ, n (%)
Повышенный	40 (21%)	61 (32%)	58 (29%)
Высокий	13 (7%)	22 (11%)	22 (11%)
Билирубин, n(%)
Повышенный	7 (4%)	15 (8%)	14 (7%)
Высокий	0	0	0
Нежелательные явления со стороны печени, n(%)
Гепатомегалия	1 (<1%)	1 (<1%)	0
Холелитиаз	0	1 (<1%)	0
Гепатит С	1 (<1%)	1 (<1%)	0

Повышенные исходные показатели, определяют как повышение от верхней границы нормальных значений (ВГН) ≤чем в 3 раза; высокие показатели, определяют как повышение от верхней границы нормальных значений (ВГН) >чем в 3 раза.
Препарат XR-NTX, форма с замедленным высвобождением налтрексона; AЛT - аланин аминотрансфераза; ACT - аспартат аминотрансфераза; ГГТ - гамма глутамил трансфераза.

Таблица 4:

результаты печеночных биохимических тестов (ПБТ) на окончательном визите среди пациентов с повышенными исходными показателями

ПБТ	XR-NTX 380 мг (n = 205)	XR-NTX 190 мг (n = 210)	Плацебо (n = 209)
АЛТ, n (%)
Нормальный	18 (42,9%)	27 (60,0%)	22 (46,8%)
Повышенный	22 (52,4%)	17 (37,8%)	24 (51,1%)
Высокий	2 (4,8%)	1 (2,2%)	1 (2,1%)
ACT, n (%)
Нормальный	23 (51,1%)	31 (64,6%)	16 (38,1%)
Повышенный	19 (42,2%)	14 (29,2%)	24 (57,1%)
Высокий	3 (6,7%)	3 (6,3%)	2 (4,8%)
ГГТ, n (%)
Нормальный	18 (34,0%)	19 (35,2%)	22 (38,6%)
Повышенный	31 (58,5%)	31 (57,4%)	31 (54,4%)
Высокий	4 (7,5%)	4 (7,4%)	4 (7,0%)
Билирубин, n (%)
Нормальный	Не повышен	1 (33,3%)	1 (100%)
Повышенный		2 (66,7%)	0
Высокий		0	0

Повышенные исходные показатели, определяют как повышение от верхней границы нормальных значений (ВГН) ≤чем в 3 раза; высокие показатели, определяют как повышение от верхней границы нормальных значений (ВГН) >чем в 3 раза. Знаменателями для процентного соотношения является количество повышенных значений по сравнению с исходным уровнем в данной исследуемой группе.
Препарат XR-NTX, форма с замедленным высвобождением налтрексона; АЛТ - аланин аминотрансфераза; ACT - аспартат аминотрансфераза; ГГТ - гамма глутамил трансфераза.

Таблица 5.

Время появления отклонений печеночных биохимических тестов (ПБТ), возникшее во время лечения.

ПБТ	XR-NTX 380 мг (n = 205)	XR-NTX 190 мг (n = 210)	Плацебо (n = 209)
Любой ПБТ, n (%) <3 ВГН	196 (96%)	190 (91%)	191 (91%)
Суммарный коэффициент отклонения, n (%)
4 неделя	3 (2%)	3 (2%)	5 (3%)
8 неделя	3 (2%)	8 (5%)	6 (3%)
12 неделя	8 (5%)	9 (6%)	9 (5%)
16 неделя	8 (5%)	10 (6%)	12 (8%)
20 неделя	8 (5%)	10 (6%)	13 (8%)
24 неделя	10 (7%)	10 (6%)	14 (9%)
АЛТ, n (%) <3 ВГН	205 (100%)	210 (100%)	208 (100%)
Суммарный коэффициент отклонения, n (%)
4 неделя	1 (<1%)	1 (<1%)	1 (<1%)
8 неделя	3 (2%)	1 (<1%)	1 (<1%)
12 неделя	5 (3%)	1 (<1%)	3 (2%)
16 неделя	5 (3%)	1 (<1%)	5 (3%)
20 неделя	5 (3%)	2 (1%)	6 (4%)
24 неделя	5 (3%)	2 (1%)	6 (4%)
ACT, n (%) <3 ВГН	205 (100%)	209 (100%)	208 (100%)
Суммарный коэффициент отклонения, n (%)
4 неделя	1 (<1%)	3 (2%)	5 (3%)
8 неделя	4 (2%)	8 (4%)	6 (3%)
12 неделя	6 (4%)	8 (4%)	9 (5%)
16 неделя	6 (4%)	8 (4%)	11 (6%)
20 неделя	7 (4%)	9 (5%)	11 (6%)
24 неделя	9 (6%)	9 (5%)	12 (7%)
ГГТ, n (%) <3 ВГН	196 (96%)	190 (91%)	191 (91%)
Суммарный коэффициент отклонения, n (%)
4 неделя	2 (1%)	3 (2%)	3 (2%)
8 неделя	3 (2%)	6 (4%)	3 (2%)
12 неделя	5 (3%)	7 (4%)	4 (2%)
16 неделя	5 (3%)	8 (5%)	6 (4%)
20 неделя	5 (3%)	8 (5%)	6 (4%)
24 неделя	6 (4%)	8 (5%)	7 (5%)
Общий билирубин, n (%) <3 ВГН	205 (100%)	210 (100%)	208 (100%)
Суммарный коэффициент отклонения, n (%)
4 неделя	0	0	0
8 неделя	0	0	0
12 неделя	0	0	0
16 неделя	0	0	0
20 неделя	0	0	0
24 неделя	0	0	0

Процент - это оценка Каплана-Майера кумулятивного числа пациентов с подъемом показателей лабораторных тестов >3 раз от ВГН в определенную неделю или до нее.
Препарат XR-NTX, форма с замедленным высвобождением налтрексона; AЛT - аланин аминотрансфераза; ACT - аспартат аминотрансфераза; ГГТ - гамма глутамил трансфераза.

Описанные нежелательные явления со стороны печени
В целом переносимость всех сравниваемых схем лечения была хорошей, частота возникновения нежелательных явлений со стороны печени была низкой (таблица 3). В группе введения XR-NTX в дозе 380 мг был 1 пациент с увеличением печени, которое возникло спустя 182 дня после первого введения препарата в исследовании, и 1 пациент с гепатитом С (спустя 71 день после первого введения препарата). В группе введения XR-NTX в дозе 190 мг был 1 пациент с увеличением печени (возникшим спустя 168 дней после первого введения препарата) и 1 пациент с гепатитом С (спустя 64 дня после первого введения препарата). В группе плацебо ни у одного пациента не было зафиксировано нежелательных явлений со стороны печени. Одно серьезное нежелательное явление (печеночная колика), связь которого с исследуемым препаратом не была признана, было описано в группе введения XR-NTX в дозе 190 мг в течение 6-месячного периода лечения.

Анализ подгрупп: тяжелое пьянство, ожирение и использование НПВП
Всего 126 (20%) пациентов продолжали прием алкоголя (тяжелое пьянство) в ходе исследования, их показатели БПТ после исходного уровня составили [XR-NTX в дозе 380 мг, n = 33 - 205 (16%); XR-NTX в дозе 190 мг, n = 44 - 210 (21%); плацебо, n = 49 - 209 (23%)]. В ходе сравнения подгрупп по частоте возникновения высоких значений БПТ (>3 раз выше ВГН) после исходного уровня не было выявлено значимых различий общих или специфических показателей БПТ. Процентное соотношение пациентов с высокими показателями любого БПТ составило 12% (4/33), 25% (11/44) и 22% (11/49) в группах введения XR-NTX в дозе 380 мг, XR-NTX в дозе 190 мг и плацебо, соответственно. Частота возникновения индивидуальных высоких показателей БПТ была следующей: АЛТ [380 мг: 0% (033); 190 мг: 2% (1/44), плацебо: 6% (3/49)], ACT [3% (1/33), 11% (5/44), 10% (5/49)], ГГТ [9% (3/33), 21% (9/44), 20% (1049)] и общий билирубин [3% (1/33), 0% (044), 4% (249)].

Ста пятидесяти трем пациентам с ожирением (25%), принимавшим участие в исследовании, была проведена оценка показателей БПТ после исходного уровня. Значимых различий между исследуемыми группами в процентном соотношении пациентов с высокими уровнями АЛТ [3% (2/58), 2% (1/45) и 4% (2/50) в группе введения XR-NTX в дозе 380 мг, XR-NTX в дозе 190 мг и плацебо, соответственно], ACT [3% (2/58), 9% (445) и 6% (3/50)] или общий билирубин (0% для всех трех групп) не наблюдалось.

Среди пациентов, длительно принимавших НПВП (n = 81; 13%), не было отмечено значимых различий в рамках исследуемых групп в отношении общей частоты возникновения высоких показателей любого БПТ в течение 6-месячного периода исследования или частоты возникновения высоких показателей специфических БПТ в широком диапазоне. Частота возникновения любых высоких показателей лабораторных тестов была сходной среди групп введения XR-NTX в дозе 380 мг [17% (5/29)], XR-NTX в дозе 190 мг [5% (1 /20)] и плацебо [25% (32/52)]. Также значимых различий среди исследуемых групп в частоте возникновения нежелательных явлений со стороны печени в рамках подгруппы пациентов, длительно использующих НПВП, не отмечено. Среди пациентов (n = 164; 26%), использующих НПВП в любой момент в ходе периода лечения, но не длительно, в рамках исследуемых групп также не было отмечено никаких значимых отличий частоты возникновения высоких показателей БПТ (общие или специфические тесты) или нежелательных явлений со стороны печени.

Несколько нежелательных явлений со стороны печени, а также серьезных нежелательных явлений были описаны пациентами из данных подгрупп. Было отмечено 2 случая возникновения гепатита С в рамках подгруппы пациентов, страдающих ожирением: 1 случай в группе введения XR-NTX в дозе 380 мг и 1 - в группе введения XR-NTX в дозе 190 мг (этот более поздний случай также был отмечен в подгруппе пациентов, страдающих тяжелой формой алкогольной зависимости). Единственное серьезное нежелательное явление (описанное выше) возникло у женщины с ожирением, эпизодически принимавшей НПВП и получавшей XR-NTX в дозе 190 мг.

Обсуждение
Алкогольная зависимость является хроническим, истощающим заболеванием. Примерно у 10-35% лиц, страдающих тяжелым алкоголизмом, развивается алкогольный гепатит, у 10-20% пациентов развивается цирроз печени (Национальный институт по изучению злоупотребления алкоголем и алкоголизма, 1998 год). Многие факторы, включая потребление алкоголя, пол, сопутствующие заболевания и основную предрасположенность определяют возможное прогрессирование значимого поражения печени у испытуемых с алкогольной зависимостью (Tome and Lucey, 2004). Среди вышеуказанных факторов существует кривая доза/ответ, позволяющая провести параллель между дозой алкоголя и частотой возникновения цирроза печени (Bellentani et al., 1997). Поэтому имеет место острая потребность в лечении, направленном на стимуляцию воздержания от приема алкоголя или, как минимум, на снижения частоты потребления алкоголя. У пациентов, страдающих алкогольной зависимостью, было показано антагонизм опиатных рецепторов и налтрексона в рамках снижения потребления алкоголя. Тем не менее, польза от перорального приема налтрексона была сомнительной ввиду сложности поддержания суточной терапевтической концентрации препарата из-за колебаний уровней налтрексона крови и опасения в отношении развития токсического воздействия на печень в виде «предупреждения в черной рамке». Поэтому, применение XR-NTX предоставляет возможное преимущество благодаря облегчению поддержания суточной терапевтической концентрации препарата и снижению общей дозы, что способствует усиленной приверженности к приему препарата, снижению риска токсического воздействия и улучшению исходов.

Для клинического применения необходимо определить степень безопасности XR-NTX, в особенности у активно пьющих испытуемых. В предыдущей публикации сообщили, что тошнота, усталость, снижение аппетита, головокружение и боль в месте введения препарата значительно более часто возникали в группе введения XR-NTX в дозе 380 мг по сравнению с группой плацебо (Garbutt et al., 2005). В отношении гепатотоксичности было получено несколько отчетов о том, что пероральный прием налтрексона для лечения алкогольной зависимости связан с поражением печени (повышенные дозы у пациентов с ожирением), тем не менее, более вероятно, что вопросы переносимости сопряжены с непрерывным приемом алкоголя. Результаты пилотных исследований налтрексона для инъекций обнадежили в отношении безопасности печени. В ходе небольшого (n = 12), открытого, неконтролируемого, без использования плацебо исследования фармакокинетики были получены предварительные данные в отношении безопасности со стороны печени при однократном введении 190 мг XR-NTX (клинически значимых изменений печеночных ферментов среди испытуемых с легким и умеренным нарушением функции печени не обнаружено) (Turncliff et al., 2005). Дополнительные предварительные данные по безопасности со стороны печени при введении XR-NTX были описаны в рамках исследования безопасности, в ходе которого 25 пациентов с алкогольной зависимостью получали 400 мг XR-NTX в виде инъекций в течение 4 месяцев, 5 пациентов получали плацебо (1 тяжелое нежелательное явление, увеличение печени, было признано не связанным с исследуемым препаратом) (Johnson et al., 2004). В ходе другого плацебо-контролируемого исследования различных вариантов налтрексона для инъекций сообщили об отсутствии различий уровней ГГТ при использовании налтрексона с замедленным высвобождением в сравнении с плацебо в течение 3 месяцев (Kranzler et al., 2004).

В настоящем анализе влияние XR-NTX на функцию печени пациентов с алкогольной зависимостью изучали в ходе данного 6-месячного, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования. Биохимические печеночные тесты (АЛТ, ACT, ГГТ, общий билирубин) свидетельствуют об отсутствии нарушения функции печени при использовании XR-NTX в дозе, одобренной Управлением по контролю над пищевыми продуктами и лекарственными препаратами в США (380 мг), в сравнении с таковым при использовании плацебо. Признаков повышения частоты возникновения высоких показателей БПТ (>3 ВГН) в течение первых нескольких недель лечения XR-NTX не отмечено. Частота возникновения нежелательных явлений со стороны печени была низкой, значимых различий среди групп лечения XR-NTX (в любой дозе) и группой плацебо не отмечено. Отсутствие токсического влияния на печень, отмеченное в текущем исследовании, соответствует таковому в исследованиях перорального приема рекомендованных доз налтрексона у должным образом отобранных пациентов (Anton et al., 2006; Chick et al., 2000; O’Malley et al., 1992; Volpicelli et al., 1992).

Показатели ГГТ были значительно ниже в группе введения XR-NTX в дозе 380 мг в ходе исследования в сравнении с плацебо. Данное благоприятное влияние XR-NTX в дозе 380 мг вероятно сопряжено со стимуляцией воздержания и снижения потребления алкоголя, в частности снижения выраженности признаков тяжелого пьянства, что было показано при использовании XR-NTX в дозе 380 мг (Garbutt et al., 2005).

Хотя XR-NTX был эффективен в качестве модификатора опасного пьянства (Garbutt et al., 2005), некоторые пациенты будут продолжать потребление алкоголя, порой в тяжелой форме, во время использовании данного препарата. Основной результат настоящего исследования -использование XR-NTX в подгруппе пациентов, продолжающих тяжелое пьянство в ходе исследования, не был связан с повышением уровней сывороточных маркеров поражения печени. Эти данные свидетельствуют о том, что препарат XR-NTX не взаимодействует с алкоголем, даже при его чрезмерном потреблении, и не вызывает токсического воздействия на печень.

Также имело значение отсутствие повышения показателей БПТ во время лечения после использования XR-NTX (в любой дозе) по сравнению с плацебо у пациентов с ожирением. Эти данные согласуются с данными более ранних исследований перорального приема налтрексона у пациентов с ожирением (Pfohl et al., 1986).

Использование НПВП не привело к увеличению частоты возникновения высоких показателей БПТ у пациентов, получавших XR-NTX, в сравнении с таковой у пациентов, получавших плацебо. Предыдущие результаты повышения частоты возникновения нежелательных явлений со стороны печени при применении НПВП согласовались с результатами исследования перорального приема налтрексона для лечения патологического пристрастия, в котором также использовали высокие дозы препарата (от 200 до 250 мг/сут) для перорального применения (Kim et al., 2001b). Поэтому, несмотря на стандартное предостережение, относительно широкого применения НПВП, которое может привести к поражению печени (Управление по контролю над пищевыми продуктами и лекарственными препаратами в Соединенных штатах, 2004 год), по всей видимости, не должно возникать опасений в отношении применения рекомендованных для клинического применения доз препарата XR-NTX в сочетании с НПВП.

Несмотря на некоторые опасения в отношении токсического воздействия на печень при пероральном приеме налтрексона в дозах, существенно превышающих рекомендованные дозы для пациентов с алкогольной зависимостью (Pfohl et al., 1986), подобное возникновение высоких уровней XR-NTX вряд ли произойдет по различным причинам. Ввиду того, что XR-NTX предназначен для инъекций, его пресистемный метаболизм в печени снижался в сравнении с таковым при использовании формы для перорального применения (Bartus et al., 2003). Рекомендованная общая ежемесячная доза XR-NTX составляет 380 мг по сравнению с 1500 мг налтрексона для перорального применения (50 мг/сут в течение 30 дней). Также XR-NTX поставляют в наборах для однократного применения, введение препарата должны осуществлять медицинские работники, которые вряд ли допустят передозировки препарата. В настоящем исследовании изучали 2 дозировки XR-NTX, из которых лишь использование 380 мг было одобрено в Соединенных штатах. Поэтому влияние дозировки, превышающей рекомендованные дозы XR-NTX, на функцию печени не изучено.

Осторожность, связанную с данными настоящего исследования, можно экстраполировать на пациентов, находящихся за пределами критериев включения. Мы признаем, что исключение испытуемых, страдающих опиатной, кокаиновой или бензодиазепиновой зависимостью или испытуемых, не способных точно следовать предписаниям протокола, будет ограничивать обобщаемость результатов. Несмотря на данные критерии исключения, выборка была широко представлена испытуемыми с алкогольной зависимостью. Хотя в исследовании не было предусмотрено верхней возрастной границы, пациенты старше 80 лет в исследовании не участвовали, поэтому влияние препарата XR-NTX на печень у очень пожилых пациентов остается неясным. В заключении следует отметить, что последствия использования XR-NTX по прошествии 6 месяцев для состояния печени не изучали.

Данное исследование затрагивает важные клинические аспекты. У большинства лиц, подходящих для лечения алкогольной зависимости/злоупотребления алкоголем, была отмечена какая-либо степень нарушения функции печени, что оценивали при помощи БПТ. Врачи неохотно выписывали налтрексон подобным пациентам ввиду предупреждения в черной рамке, связанного с пероральным приемом лекарственного препарата. Результаты данного исследования поддерживают безопасное использование препарата XR-NTX, несмотря на легкое и умеренное повышение показателей биохимических печеночных тестов.

Благодарность
Финансирование данного клинического исследования и публикаций осуществляла компания Алкемерс, Инк, Кэмбридж, МА и компания Цефалон, Инк., Фразер, ПА, которые выпустили препарат XR-NTX на рынок. Мы хотели бы поблагодарить исследователей, которые приняли участие в исследовании: Robert Anthenelli, MD, Cincinnati, OH; Louise Beckett, MD, Oklahoma City, OK; Michael Bohn, MD, Middleton, WI; Paul Casadonte, MD, New York, NY; Domenic Ciraulo, MD, Boston, MA; James Garbutt, MD, Chapel Hill, NC; David Gastfriend, MD, Boston, MA; Lawrence Ginsberg, MD, Houston, TX; Hisham Hafez, MD, Nashua, NH; Bankole Johnson, MD, San Antonio, TX; Philip Kanof, MD, PhD, Tucson, AZ; Henry Kranzler, MD, Farmington, CT; Sandra Lapham, MD, Albuquerque, NM; Peter Martin, MD, Nashville, TN; BarbaraMason, PhD, Miami, FL; Mary McCaul, PhD, Baltimore, MD; Denis Mee-Lee, MD, Honolulu, HI; Stephanie O’Malley, PhD, New Haven, CT; Helen Pettinati, PhD, Philadelphia, PA; Robert Riesenberg, MD, Atlanta, GA; Ihsan Salloum, MD, Pittsburgh, PA; Jeffery Wilkins, MD, Los Angeles, CA; Mark Willenbring, MD, Minneapolis, MN; Allen Zweben, PhD, Milwaukee, WI. Мы хотели бы поблагодарить Пола Критс-Кристофа (Paul Crits-Christoph, PhD), который оказывал помощь в создании данной рукописи.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

American Psychiatric Association (1994) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed. American Psychiatric Association, Washington, DC.
Anton RF, O’Malley SS, Ciraulo DA, Cisler RA, Couper D, Donovan DM, Gastfriend DR, Hosking JI), Johnson BA, LoCastro JS, Longabaugh R, Mason BJ, Mattson ME, Miller WR, Pettinati HM, Randall CL, Swift R, Weiss RD, Williams LD, Zweben A (2006) Combined pharmacotherapies interventions for alcohol dependence. The COMBINE Study: a randomized controlled trial. JAMA 295:2003-2017.
Balldin J, Berglund M, Borg S, Mansson M, Bendtsen P, Franck J, Gustaffsson L, Halldin J, Nilsson LH, Stolt G, Willander A (2003) A 6-month controlled naltrexone study: combined effect with cognitive behavioral therapy in outpatient treatment of alcohol dependence. Alcohol Clin Exp Res 27:1142-1149.
Bartus RT, Emerich DF, Hotz J, Blaustein M, Dean RL, Perdomo B, Basile AS (2003) Vivitrex, an injectable, extended-release formulation of naltrexone, provides pharmacokinetic and pharmacodynamic evidence of efficacy for 1 month in rats. Neuropsychopharmacology 28:1973-1982.
Bellentani S, Saccoccio G, Costa G, Tiribelli C, Manenti F, Sodde M, Saveria Croce L, Sasso F, Pozzato G, Cristianini G, Brandi G (1997) Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage. The Dionysos Study Group. Gut 41:845-850.
Bouza C, Angeles M, Munoz A, Amate JM (2004) Efficacy and safety of naltrexone and acamprosate in the treatment of alcohol dependence: a systematic review. Addiction 99:811-828.
Chick J, Anton R, Checinski K, Croop R, Drummond DC, Farmer R, Labriola D, Marshall J, Moncrieff J, Morgan MY, Peters T, Ritson В (2000) A multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of naltrexone in the treatment of alcohol dependence or abuse. Alcohol Alcohol 35:587-593.
Croop RS, Faulkner EB, Labriola DF (1997) The safety profile of naltrexone in the treatment of alcoholism. Results from a multicenter usage study. The Naltrexone Usage Study Group. Arch Gen Psychiatry 54:1130-1135.
Dunbar JL, Turncliff RZ, Dong Q, Silverman BL, Ehrich EW, Lasseter КС (2006) Single- and multiple-dose pharmacokinetics of long-acting injectable naltrexone. Alcohol Clin Exp Res 30:480-490.
Garbutt JC, Kranzler HR, O’Malley SS, Gastfriend DR, Pettinati HM, Silverman BL, Loewy JW, Ehrich EW, Vivitrex Study Group. (2005) Efficacy and tolerability of long-acting injectable naltrexone for alcohol dependence: a randomized controlled trial. JAMA 293:1617-1625.
Gastpar M, Bonnet U, Bo. ning J, Mann K, Schmidt L, Soyka M, Wetterling T, Kielstein V, Labriola D, Croop R (2002) Lack of efficacy of naltrexone in the prevention of alcohol relapse: results from a German multicenter study. J Clin Psychopharmacol 22:592-598.
Johnson BA, Ait-Daoud N, Aubin HJ, van den Brink W, Guzzetta R, Loewy J, Silverman B, Ehrich E (2004) A pilot evaluation of the safety and tolerability of repeat dose administration of long-acting injectable naltrexone (Vivitrex_) in patients with alcohol dependence. Alcohol Clin Exp Res 28:1356-1361.
Kim SW, Grant JE, Adson DE, Remmel RP (2001a) A preliminary report on possible naltrexone and nonsteroidal analgesic interactions. J Clin Psychopharmacol 21:632-634.
Kim SW, Grant JE, Shin YC (2001b) Double-blind naltrexone and placebo comparison study the treatment of pathological gambling. Biol Psychiatry 49:914-921.
Kim SW, Grant JE, Yoon G, Williams KA, Remmel RP (2006) Safety of high-dose naltrexone treatment: hepatic transaminase profiles among outpatients. Clin Neuropharmacol 29:77-79.
Kranzler HR, Wesson DR, Billot L (2004) Naltrexone depot for the treatment of alcohol dependence: a multicenter, randomized, placebo-controlled clinical trial. Alcohol Clin Exp Res 28:1051-1059.
National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, Alcohol Alert No 42. October 1998.
O’Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, Rounsaville В (1992) Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence: a controlled study. Arch Gen Psychiatry 49:881-887.
Pfohl DN, Allen JI, Atkinson RL, Knopman DS, Malcolm RJ, Mitchell JE, Morley JE (1986) Naltrexone hydrochloride (Trexan): a review of serum transaminase elevations at high dosage. NIDA ResMonogr 67:66-72.
Rehm J, Gmel G, Sempos CT, Trevisan M (2003) Alcohol-related morbidity and mortality. Alcohol Res Health 27:39-51.
ReVia PI (2006) ReVia (naltrexone) Package Insert. DuPont (US), Wilmington, DE.
Roozen HG, de Waart R, van der Windt DA, van den Brink W, de Jong CA, Kerkhof AJ (2006) A systematic review of the effectiveness of naltrexone in the maintenance treatment of opioid and alcohol dependence. Eur Neuropsychopharmacol 16:311-323.
Tome S, LuceyMR (2004) Current management of alcoholic liver disease. Aliment Pharmacol Ther 19:707-714.
Turncliff RZ, Dunbar JL, Dong Q, Silverman BL, Ehrich EW, Dilzer SC, Lasseter КС (2005) Pharmacokinetics of long-acting naltrexone in subjects with mild to moderate hepatic impairment. J Clin Pharmacol 45:1259-1267.
United States Food and Drug Administration. Safety concerns associated with over-the-counter drug products containing analgesic / antipyretic active ingredients for internal use. 2004.
Verebey KG, Mule SJ (1986) Naltrexone (Trexan): a review of hepatotoxicity issues. NIDA ResMonogr 67:73-81.
Volpicelli JR, Alterman Al, Hayashida M, O’Brien CP (1992) Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 49:876-880.
Volpicelli JR, Pettinati HM, McLellan AT, O’Brien CP (2001) Combining Medication and Psychosocial Treatments for Addictions: The BRENDA Approach. The Guilford Press, New York, NY.
Yen MH, Ко НС, Tang FI, Lu RB, Hong JS (2006) Study of hepatotoxicity of naltrexone in the treatment of alcoholism. Alcohol 38:117-120.