Опубликовано в журнале:
«JAMA», Апрель №6, 2005, Том 293, с. 1617-1625Эффективность и переносимость инъекционного препарата Налтрексон длительного действия при синдроме алкогольной зависимости
Рандомизированное контролируемое клиническое исследованиеДжеймс С. Гарбутт, MD
Генри Р. Кранцлер, MD
Стефани С. О’Мали, PhD
Дэвид Р. Гастфренд, MD
Элен М. Петтинати, PhD
Бернард Л. Сильверман, MD
Джон Дж. Лоуи, PhD
Эллиот У. Айрих, MD
для Группы наблюдения по препарату «Вивитрекс»Проблема. Синдром алкогольной зависимости - это распространенное заболевание, обусловливающее высокие показатели заболеваемости и смертности. Эффективным при лечении синдрома алкогольной зависимости является налтрексон, антагонист опиатных рецепторов. Однако приверженность к ежедневной фармакотерапии пероральными средствами может быть затруднительна для пациентов, поэтому клиническая применимость и польза от налтрексона для приема внутрь ограничена.
Цель. Определение эффективности и переносимости налтрексона длительного действия в лекарственной форме раствор для внутримышечных инъекций у пациентов с синдромом алкогольной зависимости.
Дизайн, место проведения и участники исследования. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируемое клиническое исследование, длительностью 6 месяцев, проводилось с февраля 2002 года по сентябрь 2003 года в 24 государственных больницах США, частных клиниках и клиниках для ветеранов, а также в центрах по оказанию высокоспециализированной медицинской помощи. Из 899 человек, прошедших скрининг, 627 взрослых пациентов, у которых был диагностирован синдром алкогольной зависимости и которые активно потребляли алкоголь, были рандомизированно распределены на группы для проведения терапии, и 624 испытуемых получили не менее 1 инъекции.
Метод лечения. Один раз в месяц применялись: налтрексон длительного действия в виде внутримышечных инъекций в дозах 380 мг (n = 205) или 190 мг (n = 210), а также плацебо в соответствующих объемах (n = 209). Указанное лечение проводилось в сочетании с 12 сеансами психосоциальной терапии низкой интенсивности. Основные критерии результатов терапии. Частота эпизодов значительного потребления алкоголя в популяции предварительно отобранных для лечения пациентов.
Результаты. В отличие от плацебо, терапия налтрексоном длительного действия в дозе 380 мг приводила к снижению частоты эпизодов значительного потребления алкоголя на 25% (р = 0,03); в дозе 190 мг – к снижению на 17% (р = 0,07). Каждый из таких факторов, как пол и длительность абстиненции (воздержания от потребления алкоголя) до начала лечения оказывал значимое влияние на его результаты в терапевтических группах, в которых у мужчин, и у пациентов с абстиненцией в течение вводного периода, эффективность терапии была более высокой. По причине возникновения нежелательных явлений лечение отменялось в 14,1% случаев в группе испытуемых, получавших налтрексон в дозе 380 мг, в 6,7% - в группе пациентов, получавших налтрексон в дозе 190 мг и в 6,7% случаев – в группе плацебо. В целом, частота и сроки отмены терапии были сходными среди испытуемых всех терапевтических групп.
Выводы. Налтрексон длительного действия хорошо переносился испытуемыми и приводил к снижению частоты случаев тяжелого запоя среди пациентов с синдромом алкогольной зависимости, стремившихся получить лечение, при длительности терапии 6 месяцев. Полученные результаты свидетельствуют, что налтрексон длительного действия может быть эффективен при лечении синдрома алкогольной зависимости.
Авторский коллектив: Отдел психиатрии, Школа медицины Университета Северной Каролины, Чапел-Хилл (д-р Гарбутт), Отдел психиатрии, Школа медицины Университета Коннектикута, Фармингтон (д-р Кранцлер), Отдел психиатрии, Школа медицины Йельского Университета, Нью-Хейвен, Коннектикут (д-р О’Мэли), Отдел психиатрии, Центральная больница Массачусетса, Гарвардская Школа медицины, Бостон (д-р Гастфренд), Отдел психиатрии, Школа медицины Университета Пенсильвании, Филадельфия (д-р Петтинати), «Алкермес Инкорпорейтед», Кембридж, Массачусетс (д-ра Сильверман, Лоуи и Айрих). Д-р Гастфренд в настоящее время с «Алкермес Инкорпорейтед».
Члены наблюдательной группы по препарату «Вивитрекс», участвовавшие в данном исследовании, представлены в конце статьи.
Ответственный автор: Джеймс С. Гарбутт, MD, CB No. 7160, Университет Северной Каролины в Чапел-Хилле, Чапел-Хилл, Северная Каролина 27599-7160.
Синдром алкогольной зависимости является серьезной проблемой для здравоохранения, занимая четвертое место в мире среди причин инвалидности.1 Примерно 4% взрослого населения США страдает синдромом алкогольной зависимостиом,2 который часто встречается среди пациентов в первичном звене оказания медицинской помощи, 3,4 и является причиной более чем 100000 летальных случаев в год, которые можно было бы предотвратить.5 Консультирование по причине зависимости, поведенческая терапия и группы самопомощи (например, Общество анонимных алкоголиков) являются основными методами, которые используются для лечения синдрома алкогольной зависимости в США. Несмотря на то, что указанные виды лечения часто оказываются эффективными, значительное количество пациентов не в состоянии их пройти в полном объеме или у них наблюдаются рецидивы.6
Как и в случае с сахарным диабетом, артериальной гипертензией и бронхиальной астмой, синдром алкогольной зависимости все чаще расценивается как хроническое заболевание, в этиологии и характере течения которого играют роль генетическая предрасположенность, социальные факторы и влияние окружающей среды.7. Как и при других хронических заболеваниях, при синдроме алкогольной зависимости необходимо применять длительные и всесторонние стратегии лечения для достижения и поддержания эффективных результатов терапии. Фармакотерапия предоставляет новые методы лечения, которое могли бы применяться специалистами первичного звена оказания медицинской помощи и наркологами.8
В 1994 году налтрексон был разрешен к применению Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) США для лечения синдрома алкогольной зависимости после того, как было установлено, что этот препарат приводил к снижению частоты эпизодов значительного потребления алкоголя и вероятность рецидивов (в виде возникновения эпизодов значительного потребления алкоголя)9,10. Полагают, что налтрексон, будучи антагонистом опиатных рецепторов, способствует снижению влечения (субъективного или поведенческого) к алкоголю.11,12 Примерно у 3200 пациентов с синдромом алкогольной зависимости не менее чем в 19 контролируемых исследованиях, результаты которых были опубликованы, налтрексон, применявшийся внутрь, сравнивался с плацебо, и указанная терапия синдрома алкогольной зависимости оказалась эффективной, хотя в некоторых исследованиях сообщалось об отсутствии или минимальной эффективности налтрексона.13,18 Несмотря на внушительный объем доказательств в пользу эффективности налтрексона, клиническое применение этого препарата было ограничено, отчасти по причине неоднородности результатов терапии.19
Одной из доказанных причин получения неоднородных результатов лечения в ходе клинических исследований налтрексона, является низкая приверженность (комплайнс) к режимам терапии с необходимостью ежедневного приема препарата.20-23 Достижение приверженности к режимам терапии с ежедневным приемом лекарственных препаратов является основной проблемой в медицине.7 Дополнительные трудности соблюдения приверженности при злоупотреблении психоактивными веществами заключаются в необходимости применения разнообразных способов мотивации пациентов к лечению; нарушении когнитивных функций, особенно способности к выполнению заданий, и отказ от терапии.24 Считают, что синдром алкогольной зависимости, как прототипическая зависимость от психоактивных веществ, приводит к расстройству подкрепляющей функции головного мозга с одновременным нарушением контроля над влечениями и мотивацией.25 Более того, лечение может вступать в прямой конфликт с системой реакций и закреплений, что и наблюдается при синдроме алкогольной зависимости.26
Начиная с 70-х годов прошлого столетия предпринимались несколько попыток по разработке парентеральных лекарственных форм налтрексона,27,29 и сообщалось, что одна из таких форм оказалась эффективной для достижения абстиненции (отказа от употребления алкоголя).29 Не так давно была разработана новая лекарственная форма налтрексона длительного действия на основе полилактидеко-гликолида (PLG), из которой налтрексон высвобождается в течение 1 месяца после введения однократной инъекции.30 Авторы статьи провели рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируемое клиническое исследование, длительностью 6 месяцев, по оценке эффективности и безопасности налтрексона длительного действия, применяемого в виде инъекций в 2 дозах, в сочетании с курсами психосоциальной терапии низкой интенсивности у пациентов с синдромом алкогольной зависимости.
Рисунок 1. Блок-схема клинического исследования
899 Individuals Assessed for Eligibility 899 человек прошли оценку на соответствие критериям включения 272 Excluded
218 Did Not Meet Entry Criteria*
36 Withdrew Consent
18 Lost to Follow-up272 - исключены:
218 - не соответствовали критериям включения*
36 - не подписали информированное согласие
18 - выбыли в периоде наблюдения627 Randomized 627 испытуемых были рандомизированы 208 Assigned to Receive Long-Acting Naltrexone Injection
380 mg
205 Received Treatment as Assigned
3 Did Not Receive Any Treatment (Enrollment Failures [Investigator Judgment])†208 - получали инъекции налтрексона длительного действия в дозе 380 мг:
205 - получили назначенное лечение
3 – не получали никакого лечения (ошибки включения [по оценке исследователей])†210 Assigned to Receive Long-Acting Naltrexone Injection 190 mg
210 Received Treatment as Assigned210 - получали инъекции налтрексона длительного действия в дозе 190 мг:
210 - получили назначенное лечение209 Assigned to Receive Placebo
209 Received Treatment as Assigned209 - получали плацебо:
209 - получили назначенное лечение130 Received All 6 Injections 130 - получили полный курс терапии из 6 инъекций 137 Received All 6 Injections 137 - получили полный курс терапии из 6 инъекций 134 Received All 6 Injections 134 - получили полный курс терапии из 6 инъекций 81 Did Not Complete Trial
24 Lost to Follow-up
20 Withdrew Consent
29 Adverse Events
8 Other81 - не закончили исследование:
24 – выбыли в периоде наблюдения
20 - не подписали информированное согласие
29 – возникли нежелательные реакции
8- другие84 Did Not Complete Trial
31 Lost to Follow-up
24 Withdrew Consent
14 Adverse Events
15 Other84 - не закончили исследование:
31 – выбыли в периоде наблюдения
24 - не подписали информированное согласие
14 – возникли нежелательные реакции
15- другие81 Did Not Complete Trial
28 Lost to Follow-up
31 Withdrew Consent
14 Adverse Events
8 Other81 - не закончили исследование:
28 – выбыли в периоде наблюдения
31 - не подписали информированное согласие
14 – возникли нежелательные реакции
8- другие124 Completed Trial 124 –завершили исследование 126 Completed Trial 126 –завершили исследование 128 Completed Trial 128 –завершили исследование 205 Included in Primary Analysis 205 – вошли в первичный анализ 210 Included in Primary Analysis 210 – вошли в первичный анализ 209 Included in Primary Analysis 209 – вошли в первичный анализ
*Наиболее частыми причинами ошибок скрининга являлись: клинически значимые медицинские события, активный гепатит (показатели аспартатаминотрансферазы [AST] или аланинаминотрансферазы [ALT] более чем в 3 раза превышали верхнюю границу нормы), невозможность достижения частоты эпизодов значительного потребления алкоголя в среднем 2 раза в неделю в течение 30 дней до рандомизации, а также клинически значимые психические заболевания.
†Ошибками включения, по оценкам исследователей, являлись: судороги, невозможность проведения курса терапии, нестабильное медицинское состояние и планируемые оперативные вмешательства с анестезией опиатами.МЕТОДЫ
Рассматриваемое исследование проводилось в 24 государственных больницах США, частных клиниках и клиниках для ветеранов, а также в центрах по оказанию высокоспециализированной медицинской помощи. Из 899 человек, прошедших скрининг, 627 соответствовали критериям и были рандомизированы на группы для проведения терапии в период с февраля 2002 года по сентябрь 2003 год (Рисунок 1). Все пациенты подписали информированное согласие, которое, согласно протоколу, было одобрено Этическими комитетами каждого из центров.
Критерии скрининга и включения
В число участников исследования входили мужчины и женщины (не беременные и не кормящие грудью), не находившиеся на стационарном лечении, в возрасте 18 лет и старше с диагнозом синдром алкогольной зависимости, установленным в соответствии в Диагностико-статистическим руководством по психическим расстройствам (DSM-IV).31 Кроме того, в течение 30 дней до скрининга (начала исследования) у пациентов должно было быть не более 2 эпизодов значительного потребления алкоголя (≥ 5 стандартных порций алкоголя в день для мужчин и ≥ 4 стандартных порций алкоголя в день для женщин) в неделю. Национальная принадлежность устанавливалась на основании ответов участников в ходе собеседования на визите скрининга. Несмотря на то, что на исходном уровне критерий национальности учитывался для сравнения терапевтических групп, предварительная концепция о взаимосвязи между национальностью и эффективностью терапии не рассматривалась.
Критериями исключения являлись: признаки печеночной недостаточности; повышение показателей аланинаминотрансферазы [ALT] или аспартатаминотрансферазы [AST] более чем в 3 раза по сравнению с верхней границы нормы; любые клинически значимые медицинские состояния, которые, по мнению исследователей, могли привести к нежелательному влиянию на безопасность или участие в исследовании; большое депрессивное расстройство с суицидальными идеями, психоз или биполярное расстройство (не включались пациенты, которые получали постоянную терапию по поводу депрессии не менее чем в течение 8 недель); зависимость от бензодиазепинов, опиатов или кокаина в течение предшествующего года; стационарное лечение более чем 7 дней по причине зависимости от психоактивных веществ в течение месяца, предшествующего скринингу (началу исследования); употребление опиатов, налтрексона (внутрь) или дисульфирама в течение 2 недель, предшествующих скринингу. За день до рандомизации необходимо было получить отрицательные результаты анализа мочи на содержание опиатов и метадона. Детоксикация перед рандомизацией проводилась только по медицинским показаниям. За неделю до введения первой дозы исследуемых препаратов был запрещен прием бензодиазепинов. Важным критерием отбора являлось то обстоятельство, что для участия в исследовании не было необходимости воздерживаться от употребления алкоголя, и активный прием алкоголя не являлся критерием исключения. Подгруппу пациентов с абстиненцией в течение вводного периода, составляли испытуемые, которые не употребляли алкоголь в течение 7 последовательных дней до введения первой дозы исследуемого препарата.
Процедуры рандомизации
Пациенты были рандомизированно (случайным образом) распределены в 1 из 3 терапевтических групп для получения: налтрексона длительного действия в виде инъекций в дозе 380 мг (4 мл), налтрексона длительного действия в виде инъекций в дозе в 190 мг (2 мл) и плацебо (половина испытуемых из этой группы получали инъекции микросфер без налтрексона объемом 4 мл, другая половина – инъекции объемом 2 мл). В исследовании использовалась процедура динамической рандомизации на основе принципа несимметричной монеты32 для оптимального распределения участников по 4 характеристикам: полу, пациенто-ориентированной цели достижения абстиненции, сообщениях пациентов о периоде абстиненции в течение 7 дней перед рандомизацией, а также по месту проведения исследования.
Процедуры в исследовании и критерии результатов терапии
Больше 24 недель пациенты получали внутримышечные инъекции исследуемых препаратов в различных дозах в ягодичную область с 4-недельными интервалами. Инъекции выполнялись шприцами, окрашенными в желтый цвет, чтобы замаскировать незначительные цветовые различия между микросферами, содержащими препарат, и микросферами плацебо. Для сохранения ослепления инъекции производились лицами, которые не были причастны к процессу вынесения оценок по безопасности и эффективности, а также к психосоциальной терапии. Назначение лечения было слепым для всего персонала, обслуживающего исследование.
Все пациенты получали стандартизированную поддерживающую психотерапию (12 сеансов), основанную на модели Биопсихосоциальности, Докладах, Сопереживании, Необходимости, Непосредственном совете и Оценке (Biopsychosocial, Report, Empathy, Needs, Direct advice, and Assessment – BRENDA)33, 6-ступенчатое вмешательство низкой интенсивности, разработанное для снижения прямого негативного влияния последствий абстиненции. В ходе исследования сеансы по модели BRENDA проводились психологами, медицинскими сестрами, терапевтами, консультантами и врачами в центрах проведения исследования. На каждом визите исследования пациентов регулярно опрашивали для отслеживания возникновения каких-либо нежелательных явлений и осматривали места введения инъекций.
Количество стандартных порций алкоголя в течения дня фиксировалось с помощью метода временной оценки потребления алкоголя (timeline follow back method), при котором используются календари, в которых отражается степень потребления алкоголя, чтобы получить надежные и достоверные сообщения от пациентов.34 Для более высокой точности индивидуальных сообщений, указанные данные собирались только, если концентрации алкоголя в выдыхаемом воздухе пациентов составляли 0,02 г/дл и ниже. Пациенты, которым досрочно отменялась терапия исследуемым препаратом, продолжали приходить на визиты и процедуры согласно установленному расписанию и получали лечение по модели BRENDA. По окончании исследования или при его преждевременном завершении, участники направлялись к специалистам для проведения дальнейшего адекватного лечения синдрома алкогольной зависимости, которое назначалось исследовательской группой центра.
Исследуемая лекарственная форма
В данном исследовании налтрексон длительного действия, который применялся в виде инъекций, состоял из микросфер (диаметром примерно 10 мкм), содержавших налтрексон и полимерный матрикс на основе полилактидеко-гликолида (PLG). Полилактидеко-гликолид (PLG) является распространенным медицинским полимером, способным к биоразложению, и длительно применяется у человека в виде рассасывающегося шовного материала и в лекарственных препаратах с замедленным высвобождением. После инъекции налтрексон высвобождается из микросфер, достигая пиковых концентраций в течение 3 дней, после чего, на фоне сочетания процессов диффузии и эрозии, налтрексон продолжает высвобождаться еще в течение более чем 30 дней.30,35
Определение исходов терапии
Первичными критериями конечных показателей эффективности являлась частота эпизодов, которая складывалась из частоты и количества дней значительного потребления алкоголя в течение более чем 24 недель терапии. Определение «значительное потребление алкоголя» (≥ 5 стандартных порций алкоголя в день для мужчин и ≥ 4 стандартных порций алкоголя в день для женщин) соответствовало тому, которое использовалось в предшествующих исследованиях по применению перорального налтрексона.9,10,13,36 В целом показатель частоты эпизодов значительного потребления алкоголя представлял собой количество дней значительного потребления алкоголя, поделенное на количество дней, в течение которых существовал риск возникновения указанных эпизодов. Ежедневная частота эпизодов в терапевтической группе отличалась от таковой в группе плацебо, в результате чего складывалось соотношение частоты эпизодов. С помощью аналитического метода оценивается среднее соотношение частоты эпизодов с течением времени, с учетом случаев отмены терапии.
Вторичными критериями конечных показателей являлись: частота эпизодов «опасных» дней потребления алкоголя (> 2 порций алкоголя в день для мужчин и > 1 порции алкоголя в день для женщин), показатель, установленный Национальным институтом злоупотребления алкоголем и синдрома алкогольной зависимости, а также частота любых дней потребления алкоголя. К исследуемым конечным точкам относились: изменения концентрации γ-глутамилтрансферазы с течением времени и сроки выхода из исследования. Нежелательные явления обозначались по предпочтительной терминологии Медицинского словаря для регуляторной деятельности.38 Серьезные нежелательные явления определялись как любая неблагоприятная с медицинской точки зрения реакция, приведшая на фоне применения любой из доз к смерти, состоянию, представляющему угрозу для жизни, состоянию, требующему срочной госпитализации или ее продления, инвалидности или значительной и стойкой нетрудоспособности, или к развитию врожденных аномалий. Исследователь также мог расценить как серьезные нежелательные такие явления, при которых для пациента существовал риск возникновения одного из исходов, перечисленных выше; или возникла необходимость в проведении вмешательств, для предупреждения возникновения указанных исходов.
Статистические методы
Первичный анализ первичных и вторичных конечных точек производился по данным популяции предварительно отобранных для лечения пациентов. Первичной целью являлось решение вопроса, влияет ли доза налтрексона длительного действия на снижение частоты возникновения эпизодов значительного потребления алкоголя, по сравнению с плацебо. Статистические методы для анализа многократных эпизодов потребления алкоголя при проведении терапии синдрома алкогольной зависимости в клинических исследованиях были описаны Вангом и соавт. (Wang et al.).39 Первичный анализ конечных точек выполнялся с помощью стратифицированной модели регрессии Кокса рекуррентных событий Андерсена-Джилла с устойчивой оценкой отклонений.40,41 Посредством модели оценивали терапевтические эффекты налтрексона в дозах 190 мг в сравнении с плацебо и 380 мг в сравнении с плацебо.
Анализ выполнялся с учетом всех дней значительного потребления алкоголя в период от начала лечения и через 30 дней после введения последней дозы. В случае выхода пациента из исследования в анализ входили данные по потреблению алкоголя в последний день. Анализ первичных конечных точек производился для каждой из заранее определенных стратифицированных переменных величин (пол, цель достижения абстиненции, 7-дневный период абстиненции до начала терапии). Никакие условные величины не рассчитывались для дней, по которым отсутствовали данные по потреблению алкоголя. Сравнимость уровней удержания на препарате между терапевтическими группами оценивалась по кривым Каплана-Мейера для времени выхода из исследования. Логарифмический ранговый критерий использовался для оценки различий между терапевтическими группами. Впоследствии, чтобы привести в соответствие показатель влияния выхода участника из исследования, с оценкой эффективности терапии в отношении эпизодов значительного потребления алкоголя, применялся параметр смешанного модельного подхода в общей модели регрессии Кокса рекуррентных событий Андерсена-Джилла.42 Авторами было использовано статистическое программное обеспечение SAS версии 8.2 («САС Инститьют Инкорпорейтед», Кэри, Северная Каролина). Авторы расценили величину вероятности р < 0,05 (двухсторонний критерий) как статистически значимую.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В период с февраля 2002 года по сентябрь 2003 года 627 пациентов были случайным образом распределены по терапевтическим группам. Трое из них не получили первую инъекцию по решению исследователя; оставшиеся 624 испытуемых, которым проводилась терапия, вошли в популяцию предварительно отобранных для лечения пациентов с целью анализа (Рисунок 1). Среди участников было 423 (68%) мужчины; 521 (83%) - были белыми. Средний возраст пациентов составлял 45 лет (от 19 до 74 лет). Среднее стандартное отклонение по количеству дней значительного потребления алкоголя в течение 30 дней до рандомизации, составило 20 (8) дней. В целом у 53 (8,8%) пациентов наблюдалась абстиненция за 7 дней до введения первой дозы, и 270 (43%) испытуемых достигли цели терапии - состояния полной абстиненции. Характеристики пациентов в трех терапевтических группах до начала лечения были сходными, хотя женщины отличались от мужчин по ряду показателей: среди них было больше испытуемых, которые применяли антидепрессанты и меньше тех, которые курили (Таблица 1).
Таблица 1. Исходные характеристики пациентов
Налтрексон длительного действия Плацебо (n = 209) 380 мг (n=205) 190 мг (n = 210) Характеристики Всего Мужчины Женщины Всего Мужчины Женщины Всего Мужчины Женщины Демографические Возраст, среднее (СО), у* 45,0 (10,1) 45,4 (10,9) 44,2 (8,3) 44,6 (10,8) 44,6 (11,5) 44,6 (9,3) 44,7 (10,8) 44,7 (11,2) 44,6 (10,0) Пол, количество (%) 205 138 (67,3) 67 (32,7) 210 142 (67,6) 68 (32,4) 209 143 (68,4) 66 (31,6) Белые, количество (%) 172 (83,9) 113 (81,9) 59 (88,1) 169 (80,5) 112 (78,9) 57 (83,8) 180 (86,1) 119 (83,2) 61 (92,4) Масса тела, среднее (СО), кг* 84,2 (20,7) 90,5 (19,2) 71,1 (17,5) 82,7 (19,8) 88,7 (19,2) 70,5 (15,3) 81,6 (17,0) 86,1 (15,5) 71,9 (16,2) Работающие ≥ 20 ч/неделю, количество (%) 144 (70,2) 98 (71,0) 46 (68,7) 149 (71,0) 105 (73,9) 44 (64,7) 151 (72,2) 103 (72,0) 48 (72,7) Употребление других лекарственных средств, количество (%) Курит в настоящее время* 99 (48,3) 73 (52,9) 26 (38,8) 106 (50,5) 76 (53,5) 30 (44,1) 88 (42,1) 65 (45,5) 23 (34,8) Прием антидепрессантов 62 (30,2) 30 (21,7) 32 (47,8) 55 (26,3) 30 (21,3) 25 (36,8) 61 (29,2) 35 (24,5) 26 (39,4) Показатели «печеночных» трансаминаз, среднее (СО) Ед/л† АСТ* 30,0 (13,1) 32,5 (14,3) 24,7 (8,0) 32,7 (17,4) 35,7 (18,6) 26,4 (12,5) 31,9 (18,1) 33,8 (18,5) 27,7 (16,5) АЛТ* 31,9 (19,2) 37,3 (20,5) 20,8 (8,6) 32,9 (20,6) 38,2 (22,1) 21,8 (10,9) 34,0 (21,8) 38,1 (22,4) 25,0 (17,6) ГГТ* 58,6 (60,8) 67,7 (63,8) 39,8 (49,7) 73,5 (86,4) 86,6 (90,5) 46,1 (70,3) 75,6 (113,9) 87,2 (127,3) 50,5 (72,0) Отношение к алкоголю Цель – абстиненция, количество (%) 90 (43,9) 65 (47,1) 25 (37,3) 90 (42,9) 59 (41,5) 31 (45,6) 90 (43,1) 65 (45,5) 25 (37,9) Абстиненция в течение 7 дней до рандомизации, количество (%) 17 (8,3) 13 (9,4) 4 (6,0) 17 (8,1) 10 (7,0) 7 (10,3) 19 (9,1) 15 (10,5) 4 (6,1) Посещение групп самопомощи, количество (%)* 24 (11,7) 18 (13,0) 6 (9,0) 22 (10,5) 17 (12,0) 5 (7,4) 23 (11,0) 19 (13,3) 4 (6,1) Количество (%) пациентов, потреблявших алкоголь в значительных количествах в течение 30 до рандомизации, среднее (СО)‡ 64,0 (25,9) 63,5 (26,5) 65,0 (24,8) 65,6 (26,4) 64,6 (25,4) 67,7 (28,4) 65,2 (24,8) 65,2 (24,5) 65,2 (25,5)
Сокращения: АЛТ аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартатаминотрансфераза; ГГТ – γ-глутамилтрансфераза.
*р < 0,05 (значимое различие между мужчинами и женщинами в общей исследуемой популяции [N=624]).
†Нормальные показатели ферментов зависят от пола и возраста: АЛТ: женщины 18-69 лет – 6-34 Ед/л; > 69 лет – 6-32 Ед/л; мужчины 18-69 лет – 6-43 Ед/л; > 69 years – 6-35 Ед/л; АСТ: женщины ≥ 18 лет – 9-34 Ед/л; мужчины ≥ 18 лет – 11-36 Ед/л; ГГТ: женщины 18-59 лет – 4-49 Ед/л; и > 59 лет – 5-50 Ед/л; мужчины 18-59 лет – 10-61 Ед/л; и > 59 лет – 10-50 Ед/л.
‡Определение «эпизодам значительного потребления алкоголя» дано в разделе «Методы».Полный курс терапии из 6 инъекций получил 401 (64%) пациент; не менее 4 инъекций - 463 (74%) испытуемых. Во всех группах были сходными сроки отмены терапии. Медиана частоты завершения сеансов психотерапии составила 92% (11 из 12 возможных), и 267 (43%) пациентов прошли полный курс сеансов психотерапии. Количество сеансов психотерапии и процент пациентов, посетивших все сеансы, были сравнимы во всех терапевтических группах.
Нежелательные явления, возникавшие не менее чем у 10% испытуемых на фоне терапии налтрексоном длительного действия в виде инъекций, представлены в Таблице 2. Наиболее часто наблюдались такие нежелательные явления, как: тошнота, головная боль и утомляемость. Примерно в 95% случаев тошнота была легкой или средней степени тяжести, однако подавляющее большинство из этих случаев приходилось на пациентов, получавших налтрексон длительного действия в дозе 380 мг.
Таблица 2. Нежелательные явления в ходе терапии, возникавшие более чем у 10% пациентов
Количество (%) пациентов* Величина р Нежелательное явление 380 мг
(n = 205)190 мг
(n = 210)Плацебо
(n = 209)Налтрексон 380 мг в сравнении плацебо Налтрексон 380 мг в сравнении с 190 мг Тошнота 68 (33) 53 (25) 23 (11) < 0,001 0,08 Головная боль 45 (22) 33 (16) 34 (16) 0,17 0,13 Утомляемость 41 (20) 34 (16) 23 (11) 0,01 0,37 Инсомния 28 (14) 27 (13) 25 (12) 0,66 0,89 Рвота 28 (14) 22 (11) 12 (6) 0,20 0,65 Снижение аппетита 26 (13) 12 (6) 3 (1) < 0,001 0,02 Диарея 26 (13) 23 (11) 18 (9) 0,20 0,65 Головокружение 26 (13) 23 (11) 8 (4) 0,001 0,65 Боль в месте инъекции 24 (12) 18 (9) 19 (9) 0,04 0,42 Назофарингит 22 (11) 32 (15) 24 (12) > 0,99 0,19 Инфекции верхних дыхательных путей 21 (10) 15 (7) 18 (9) 0,62 0,30
*Проценты, основанные на количестве пациентов в отобранной для лечения популяции (получившие не менее 1дозы). Был использован точный критерий Фишера для оценки влияния нежелательного явления на лечение; парное сравнение с 2 х 2 таблицами. Другие нежелательные явления, которые возникали менее, чем у 10% пациентов, но более часто в группах испытуемых, получавших налтрексон длительного действия (р < 0,05) были следующими: боли в животе (р = 0,01), отек места инъекции (р = 0,03), зуд в месте инъекции (р = 0,01) и снижение либидо (р = 0,01). Показатели частоты нежелательных явлений среди мужчин и женщин были сходными, за исключением тошноты (которая наблюдалась чаще у женщин и только на фоне дозы 190 мг) и снижения либидо (которое было характерно для мужчин).Наиболее частой реакцией в месте введения была болезненность, которая наблюдалась в 15,9% случаев на фоне дозы 380 мг, в 13,6% - на фоне дозы 190 мг; в 17,6% случаев - при введении 4 мл плацебо и в 9,2% - при введении 2 мл плацебо. По причине реакций в месте введения 7 (около 1%) пациентам инъекции были отменены: 4 испытуемым из группы терапии налтрексоном в дозе 380 мг, 2 – из группы налтрексона в дозе 190 мг и 1 пациенту – из группы плацебо 4 мл.
По причине нежелательных явлений из исследования вышли 29 (14,1%) пациентов из группы налтрексона 380 мг, 14 (6,7%) – из группы налтрексона 190 мг и 14 (6,7%) испытуемых из группы плацебо (р = 0,01; 380 мг против 190 мг и плацебо; различия между группами оценивались при большем количестве таких нежелательных явлений, как тошнота, реакции в месте введения и головная боль). Процент пациентов с серьезными нежелательными явлениями на фоне терапии был сходным в терапевтических группах: 11 (5,4%) испытуемых – в группе лечения налтрексоном в дозе 380 мг, 10 (4,8%) - в группе лечения налтрексоном в дозе 190 мг и 15 (7,2%) – на фоне плацебо. Чаще всего среди серьезных нежелательных явлений наблюдалось такое, как госпитализация с целью алкогольной детоксикации. Два серьезных нежелательных явления (эозинофильная пневмония и интерстициальная пневмония) были оценены исследователем, как «возможно связанные с применением исследуемого препарата». Оба они наблюдались у пациентов из группы налтрексона 380 мг и разрешались на фоне лечения. Ранее, как при применении налтрексона, так и при применении микросфер полилактидеко-гликолида (PLG), об указанных осложнениях не сообщалось.
На фоне терапии, в том числе медикаментозной, средние показатели АСТ и АЛТ значительно не изменялись. И в дальнейшем медикаментозное лечение не влияло на количество пациентов в разных группах, у которых показатели АСТ или АЛТ в 3 раза превышали верхнюю границу нормы.
Анализ первичных и вторичных переменных величин эффективности, которые оценивались в течение 6-месячного периода лечения, представлены в Таблице 3. У пациентов, получавших налтрексон длительного действия в дозе 380 мг, снижение частоты эпизодов значительного потребления алкоголя было примерно на 25% более значительным, чем в группе испытуемых, получавших плацебо (р = 0,03; Рисунки 2 и 3). Снижение указанного показателя у испытуемых из группы налтрексона 190 мг было на 17% более выраженным, чем в группе плацебо (р = 0,07). Любая из доз налтрексона длительного действия не приводила к более выраженному снижению, ни частоты риска потребления алкоголя (показателя, установленного Национальным институтом злоупотребления алкоголем и синдрома алкогольной зависимости, ни частоты любых эпизодов потребления алкоголя (Таблица 3). В ходе исследования во всех группах, помимо наблюдаемого снижения частоты эпизодов значительного потребления алкоголя, обнаруживалось снижение на 15% показателей γ-глутамилтрансферазы. Частота случаев тошноты не коррелировала с показателем частоты эпизодов значительного потребления алкоголя.
Таблица 3. Анализ первичных и вторичных показателей эффективности терапии*
380 мг (n=205) 190 мг (n = 210) Популяция Относительный риск (95% ДИ) Значение р Относительный риск (95% ДИ) ‡ Относительный риск (95% ДИ) Первичный исход Эпизоды значительного потребления алкоголя 624 0,75 (0,60-0,94) 0,03 0,83 (0,68-1,02) 0,07 Пол Мужчины 423 0,56 (0,41-0,77) < 0,001 0,83 (0,64-1,07) 0,16 Женщины 201 1,23 (0,85-1,78) 0,28 1,07 (0,73-1,58) 0,72 Цель – полная абстиненция Да 270 0,72 (0,48-1,08) 0,11 0,88 (0,61-1,28) 0,50 Нет 354 0,79 (0,59-1,05) 0,10 0,91 (0,70-18) 0,48 Абстиненция в течение вводного периода Да 571 0,79 (0,62-1,00) 0,05 0,93 (0,75-1,15) 0,48 Нет 53 0,20 (0,07-0,62) 0,005 0,05 (0,02-0,15) < 0,001 Вторичные исходы Риск потребления алкоголя † 624 0,90 (0,76-1,07) 0,23 0,95 (0,81-1,13) 0,58 Дни без абстиненции 624 0,96 (0,83-1,11) 0,58 0,98 (0,85-1,14) 0,80
*Для первичной конечной точки (эпизоды значительного потребления алкоголя) был использован метод Хохберга для оценки множественных сравнений. Как было определено изначально, вторичные критерии эффективности (потребление алкоголя в количествах, превышавших показатель риска потребления алкоголя, который был установлен Национальным институтом злоупотребления алкоголем и синдрома алкогольной зависимости, и дни без абстиненции) включены для информационных целей, а не для оценок, которые были сделаны.
† Установленный Национальным институтом злоупотребления алкоголем и синдрома алкогольной зависимости, показатель риска потребления алкоголя и дней без абстиненции составляет более чем 2 порции алкоголя в день для мужчин и больше 1 порции для женщин.
‡ Величина эффективности терапии рассчитывается, исходя из показателей относительного риска (ОР) для каждого индивидуального режима терапии по отношению к плацебо: ОР =1 свидетельствует, что эффективность терапии (то есть, величина эффективности терапии = 0); ОР = 0,75 – указывает на 25%-ное снижение числа эпизодов значительного потребления алкоголя по сравнению с плацебо (то есть, величина эффективности терапии = 0,25); ОР = 1,25 отражает 25%-ное повышение числа эпизодов значительного потребления алкоголя по сравнению с плацебо (то есть, величина эффективности терапии = 1,25);Рисунок 2. Анализ первичной эффективности: средний показатель частоты эпизодов значительного потребления алкоголя
Placebo Плацебо 190-mg Naltrexone Налтрексон 190 мг 380-mg Naltrexone Налтрексон 390 мг Cumulative Heavy Drinking Days Суммарный показатель количества дней значительного потребления алкоголя Days Дни Treatment Dose Доза терапии
Количество пациентов в группах: Плацебо 209 194 169 160 142 134 Налтрексона 190 мг 210 187 169 156 144 137 380 мг 205 186 161 147 139 130
Рисунок 3. Медиана количества дней значительного потребления алкоголя в месяц в каждой терапевтической группе в целом и в зависимости от пола
Placebo Плацебо Naltrexone 190 mg Налтрексон 190 мг Naltrexone 380 mg Налтрексон 380 мг Median Heavy Drinking Days per Month Медиана количества дней значительного потребления алкоголя в месяц Overall Общая Men Мужчины Women Женщины
Помимо инъекций все пациенты в качестве исследуемой терапии получали стандартизованную психосоциальную помощь низкой интенсивности, что отражено в анализе популяции пациентов, отобранных для лечения с переносом данных последнего наблюдения. Колонки представляют интерквантильный размах. Взаимодействия лечение х фактор оценивались по 3 заранее определенным факторам рандомизации: пол, абстиненция в течение вводного периода и абстиненция, как цель терапии. При оценке взаимодействий лечение х фактор при применении налтрексона длительного действия наблюдалось значимое влияние пола (р=0,002) и такого фактора, как достижение абстиненции в течение вводного периода (р=0,02). Фактор абстиненция, как цель терапии, не коррелировал значимо с лечением. Для дальнейшего изучения наблюдаемых взаимосвязей лечение х фактор, эффекты терапии пересчитывались для отдельных подгрупп, сформированных с учетом факторов (Таблица 3). Согласно полученным результатам, терапия мужчин налтрексоном в дозе 380 мг была более эффективной, по сравнению с плацебо (относительный риск [ОР], 0,56; р < 0,001), в то время как показатели эффективности терапии у женщин оказались незначимыми (ОР, 1,23; р = 0,28). Значимые показатели эффективности терапии наблюдались при применении налтрексона длительного действия в дозе 380 мг по сравнению с плацебо, независимо от того, была ли у пациентов абстиненция в течение вводного периода, хотя именно у таких пациентов указанные показатели были более высокими (ОР, 0,20; р = 0,005), в отличие от тех испытуемых, которые продолжали потреблять алкоголь в течение вводного периода (ОР, 0,79; р = 0,05). В подгруппе пациентов с абстиненцией в течение вводного периода также была установлена значимая эффективность терапии на фоне применения налтрексона длительного действия в дозе 190 мг, по сравнению с плацебо (ОР, 0,05; р < 0,001). Однако результаты данного и последующего анализов следует интерпретировать с осторожностью, так как в некоторых подгруппах было небольшое количество испытуемых.
Для оценки факторов, которые могли быть повлиять (каждый в отдельности или в сочетании) на результаты терапии в виде частоты эпизодов значительного потребления алкоголя у женщин, было изучено 9 факторов, включавших: возраст, потребление алкоголя в течение вводного периода, посещение собраний групп оказания самопомощи, цель терапии, статус занятости, индекс массы тела, применение антидепрессантов, национальность, депрессия в анамнезе. Каждый фактор делился пополам и в каждой подгруппе женщин производился анализ эффективности. Полученные результаты свидетельствовали, либо об отсутствии различий между парами подгрупп, либо размеры подгруппы были настолько малы, что невозможно было произвести адекватную интерпретацию данных. Кроме того, на терапевтические эффекты налтрексона в дозе 380 мг по сравнению с плацебо у женщин и в общей выборке не влияло курение. У пациентов всех 3 терапевтических групп наблюдалось выраженное уменьшение количества дней значительного потребления алкоголя по сравнению с аналогичным показателем до начала лечения. На Рисунке 3 представлены изменения (по сравнению с уровнем до начала терапии) медианы количества дней значительного потребления алкоголя в месяц зависимости от терапевтической группы и пола.
Было обнаружено, что сроки прекращения терапии пациентами были сравнимы во всех терапевтических группах (логарифмический ранговый критерий, р = 0,92). Если периоды действия препаратов в группах пациентов, получавших терапию и находившихся в группе контроля, сравнимы, то погрешность оцениваемой эффективности терапии (как следствие выбывания из исследования) может быть ниже интересуемого показателя.39
Согласно результатам анализа смешанной модели, эффективность терапии налтрексоном длительного действия в дозе 380 мг была значимой по сравнению с плацебо (р = 0,001). Указанные результаты не согласуются с теми, которые, являясь погрешностью при оценке эффективности лечения налтрексоном длительного действия, представляют собой результат влияния прекращения терапии участником.
С самого начала, пациенты, вошедшие в данное исследование, активно потребляли алкоголь, и только у 8,3% была абстиненция в течение 7 дней вводного периода. Количество пациентов, сохранивших статус полной абстиненции в ходе всего исследования, составляло 14 (7%) в группе налтрексона 380 мг, 13 (6%) – в группе налтрексона 190 мг и 11 (5%) – в группе плацебо. Среди пациентов с абстиненцией в течение вводного периода, частота случаев полной абстиненции составила 41% в группе налтрексона 380 мг, 35% – в группе налтрексона 190 мг и 17% – в группе плацебо. Групповые различия указанных показателей не были значимыми.
Головная боль не являлась исключительно дозозависимым явлением, связанным с медикаментозной терапией; и оценка корреляции между результатами терапии в виде уровня потребления алкоголя и головной болью не была предусмотрена исследованием.
КОММЕНТАРИИ
В данном исследовании применение налтрексона длительного действия в лекарственной форме раствор для инъекций, в сочетании с психосоциальной терапией приводил к снижению частоты эпизодов значительного потребления алкоголя в крупной, географически разнообразной, выборке пациентов, стремившихся получить лечение от синдрома алкогольной зависимости. На эффективность терапии влияли такие факторы, как пол и абстиненция в периоде, предшествующем рандомизации. Эффективность дозы 380 мг была очевидной уже в первый месяц после начала инъекций и сохранялась за пределами 24-недельного периода терапии. Налтрексон в виде инъекций хорошо переносился, сообщалось о небольшом количестве серьезных нежелательных явлений; реакции гепатотоксичности не наблюдались.
Оценка первичных критериев эффективности терапии в данном исследовании (количество эпизодов значительного потребления алкоголя), является обязательным условием при синдроме алкогольной зависимости и значимой, как с клинической точки зрения, так и для общественного здравоохранения. Среди разнообразных показателей отношения к алкоголю, количество эпизодов значительного потребления алкоголя оказывает наиболее отрицательное воздействие на образ жизни, а именно, становится причиной невозможности управлять транспортными средствами, создает межличностные проблемы, приводит к травмам.43 Снижение количества эпизодов значительного потребления алкоголя, которое было получено в данном исследовании с применением налтрексона длительного действия, как ожидают, приведет к оптимизации различных сфер жизни и повышению ее качества у пациентов с синдром алкогольной зависимости, хотя необходимо, добиваться непосредственного изучения указанных результатов терапии. Снижение частоты эпизодов значительного потребления алкоголя на 25% на фоне дозы 380 мг, отражает среднее уменьшение случаев потребления алкоголя в пределах терапевтической группы. Однако показатель «снижение частоты эпизодов потребления алкоголя», непропорционально отягощен тем количеством участников, которые продолжали потреблять алкоголь в максимальных количествах в ходе исследования. Указанные пациенты и составляли большую часть в показателе количества случаев потребления алкоголя в общем анализе, оказывая тем самым более выраженное влияние на средние величины. Как представлено на Рисунке 3, снижение на 48% медианы количества дней значительного потребления алкоголя в процентах отражает ответ со стороны стандартного, конкретного пациента в исследовании. Анализ оценок взаимодействий между потреблением алкоголя и риском развития заболевания, свидетельствует о повышении вероятности возникновения разнообразных нежелательных последствий для здоровья, которая становится все более значимой после каждой дополнительной порции алкоголя в течения дня.44 Кроме того, поскольку не существует единственного правильного варианта терапии, который бы полностью снизил риск эпизодов значительного потребления алкоголя у всех пациентов с синдромом алкогольной зависимости, авторы считают, что важное клиническое преимущество налтрексона длительного действия состоит в том, что он представляет собой надежную основу для сочетания с другими видами лечения, в том числе психосоциальной терапией, другими лекарственными средствами, или с обоими из указанных методов лечения.
В противоположность большинству клинических исследований по применению перорального налтрексона, в которых требовалось участие пациентов с уже достигнутой абстиненцией до начала терапии, в данном исследовании такое условие не выдвигалось, наоборот – задача состояла в наборе как можно большего количества пациентов, потребляющих алкоголь в значительных количествах. Поэтому в исследовании устанавливается эффективность прямой терапии налтрексоном длительного действия в виде инъекций у пациентов, которые активно потребляют алкоголь, но стремятся к тому, чтобы снизить его потребление – ситуация, которые часто наблюдается в общей медицинской практике.
Полученные результаты (несмотря на то, что они не входили в оценку эффективности) позволяют предположить, что препарат в данной лекарственной форме также применим для достижения абстиненции. У пациентов, которые включались в исследование с целью достижения абстиненции, показатели снижения степени потребления алкоголя были выше, чем среди тех испытуемых, которые всего лишь намеревались снизить количество потребляемого алкоголя, при этом среди пациентов обоих указанных групп наблюдались сходные преимущества от терапии налтрексоном в виде инъекций, по сравнению с плацебо. Однако у пациентов, которые находились в абстиненции в начале лечения, эффективность терапии была более значительной, чем у тех испытуемых, которые продолжали потреблять алкоголь в момент введения первой инъекции.
Большинство участников исследования были мужчины (68%), что соответствует данным по заболеваемости синдромом алкогольной зависимости в Соединенных Штатах,2 и преимущественно отражает эффект от терапии. Несмотря на искушение предположить, что налтрексон не эффективен у женщин, данный факт не доказан, так как в исследовании ответ на указанный вопрос не был предусмотрен, женщины, участвовавшие в нем, не могут являться репрезентативной выборкой женщин с синдромом алкогольной зависимости в общей популяции, так как количество исследуемых женщин было небольшим. Кроме того, мужчины и женщины в данном исследовании различались по ряду важных показателей, в том числе по статусу курения, применению антидепрессантов, массе тела и достижению абстиненции. Несмотря на то, что все указанные переменные величины не позволяют объяснить половые различия в эффективности налтрексона, мужчины и женщины в представленной выборке могли отличаться по другим переменным величинам, которые могли положительно влиять на результаты терапии налтрексоном, но не оценивались в данном исследовании, например, семейный анамнез синдрома алкогольной зависимости. Кроме того, женщины с синдромом алкогольной зависимости, как было установлено, лучше отвечают (по сравнению с мужчинами) на разнообразные методы психосоциальной терапии,45-47 что затрудняет оценку дополнительного эффекта медикаментозного лечения. Важной целью последующих исследований должны стать поиски лучшего понимания эффективности налтрексона у женщин.
Фармакокинетический профиль налтрексона длительного действия в виде инъекций значительно отличается от такового пероральных форм данного препарата. Новый препарат не приводит к ежедневным пикам налтрексона и наблюдается снижение соотношения 6-β-налтрексона к исходному соединению.30,48 Для изучения влияния (если таковое имеется) указанных фармакокинетических отличий от перорального налтрексона на эффективность и переносимость препарата при синдроме алкогольной зависимости, необходимы дальнейшие исследования.
В данном исследовании имеют место ограничения. Его дизайн был разработан для изучения широкого спектра пациентов с синдромом алкогольной зависимости, включая испытуемых из государственных и частных медицинских учреждений, а также из специализированных и неспециализированных клиник. Однако в клинические исследования могут входить испытуемые с более выраженными стремлением измениться, чем это наблюдается среди пациентов, которые проходят терапию в стандартных амбулаторных учреждениях. Несмотря на то, что в данном исследовании приверженность к терапии была относительно высокой, случаи выбывания из исследования сужали те границы, в пределах которых полученные результаты можно экстраполировать на общую популяцию пациентов с синдромом алкогольной зависимости. Более того, не получена информация о потреблении алкоголя среди испытуемых, выбывших из исследования, так как они покидали исследование так, что было неизвестно, как исходы терапии в части количества потребляемого алкоголя могли повлиять на результаты. Сгладить влияние случаев выбывания из исследования может тот факт, что частота случаев выбывания была сходной в 3 терапевтических группах, и что эффекты налтрексона длительного действия были зарегистрированы до того, как многие участники выбыли. Сильная сторона исследования заключается в том, что на самом деле многократный анализ времени до наступления события позволял использовать в общем анализе эффективности данные случаев преждевременной отмены терапии.
Необходимо проведение дополнительного исследования для определения оптимальной продолжительности терапии налтрексоном длительного действия, а также показателей того, что терапия может быть отменена. Предметом для изучения остается практическая применимость налтрексона длительного действия в особых популяциях (таких как пациенты с синдромом алкогольной зависимости и выраженными нарушениями функции головного мозга, или пациенты, находящиеся в системе уголовного правосудия).
В заключении следует отметить, что согласно результатам, полученным в данном исследовании, с участием одной из крупнейших выборок пациентов, получавших медикаментозное лечение по поводу синдрома алкогольной зависимости, налтрексон длительного действия в виде инъекций хорошо переносится и приводит к выраженному снижению количества эпизодов значительного потребления алкоголя в популяции пациентов, активно его потребляющих. Лекарственная форма длительного действия может улучшить стратегии терапии при синдроме алкогольной зависимости за счет предсказуемой фармакологической обоснованности терапии. Кроме того, может быть доказано, что помимо своей клинической применимости, лекарственные формы длительного действия при синдроме алкогольной зависимости являются значимым методом лечения при различных вариантах зависимости от психоактивных веществ.
Вклад авторов. Д-р Гарбутт произвел полную оценку всех данных, полученных в исследовании, и несет ответственность за их достоверность и точность.
Методология исследования и дизайн: Кранцлер, Сильверман, Лоуи, О’Мали, Айрих.
Сбор данных: Гарбутт, Кранцлер, О’Мали, Гастфренд, Петтинати.
Анализ и интерпретация данных: Гарбутт, Кранцлер, Гастфренд, Петтинати, Сильверман, Лоуи, О’Мали, Сильверман, Айрих.
План рукописи: Гарбутт, Кранцлер, О’Мали, Гастфренд, Петтинати, Сильверман, Лоуи, Айрих.
Критический пересмотр рукописи в отношении значимых разделов: Гарбутт, Кранцлер, О’Мали, Гастфренд, Петтинати, Сильверман, Лоуи, Айрих.
Statistical analysis: Лоуи, Айрих.
Получение данных: Сильверман, Айрих.
Административная, техническая поддержка или материальное обеспечение: Сильверман, Лоуи.
Контроль за проведением исследования: Гарбутт, Кранцлер, О’Мали, Гастфренд, Петтинати.Финансовая информация. Д-р Гарбутт входил в состав консультативного совета и получал поддержку исследования от компании «Бристоль-Майерс-Сквибб»; получал поддержку исследования от компаний «Алкермес» и «Ой КонтрАл Фарма»; входил в состав консультативного совета и в комитет лекторов компании «Форест Лабораториз» и входил в комитет лекторов компании «Вайетт-Айерст». Д-р Кранцлер работал консультантом и получал поддержку исследования от компаний «Драг Абьюз Сайенсес», «Алкермес», «Форест Лабораториз», «Орто-МакНайл Фармасьютикалс» и «Бристоль-Майерс Сквибб». Д-р О’Мали получал поддержку исследования от компаний «Алкермес», «Форест Лабораториз», «Пфайзер», «Орто-МакНайл Фармасьютикалс», «ДюПонт», «Лифа» и «Бристоль-Майерс Сквибб», а также работал консультантом в компаниях «Алкермес», «Форест Лабораториз», «Джонсон и Джонсон», «Пфайзер» и «Орто-МакНайл Фармасьютикалс». Д-р Гастфренд работал консультантом, входил в состав консультативного совета, получал поддержку исследования, а также работает и в настоящее время в компании «Алкермес». Д-р Петтинати получала поддержку исследования от компаний «Алкермес», «АстраЗенека», «Бристоль-Майерс Сквибб», «Ой КонтрАл Фарма», «Драг Абьюз Сайенсес», «Эли Лилли», «Лифа-Мерк-KGaA», «Орто-МакНайл Фармасьютикалс» и «Пфайзер»; работала консультантом в компаниях «Алкермес», «АстраЗенека», «Аксис-Шилд», «Ой КонтрАл Фарма» и «Титан»; участвовала в постоянных программах повышения квалификации для лекторов компании «Форест Лабораториз». Д-ра Сильверман, Лоуи и Айрих сотрудничают с компанией «Алкермес».
Финансовая поддержка. Подготовка рукописи осуществлялась частично за счет грантов K24-AA13736 (д-р Кранцлер) и K24-DA00427 (д-р Гастфренд) от Национальных институтов здравоохранения США. Разработка препарата «Вивитрекс» поддерживалась посредством стипендии Инновационных научных исследований малого предпринимательства, гранта N43AA01002 от Национального института злоупотребления алкоголем и синдрома алкогольной зависимости для компании «Алкермес Инкорпорейтед». Спонсором, организатором проведения и разработчиком дизайна данного исследования являлась компания «Алкермес» при поддержке исследователей. Роль Спонсора. Сбор и контроль данных осуществлялись компаниями «Алкермес» и контрактной исследовательской организацией «Фармасьютикал Продакт Девелопмент Инкорпорейтед». Данные обрабатывались и анализировались сотрудниками клинического и регуляторного отделов компании «Алкермес», а их интерпретация осуществлялась авторами исследования с помощью сотрудников клинического и статистического отделов компании «Алкермес». Большая часть первых вариантов была подготовлена ведущим автором. Проект был рассмотрен всеми авторами в ходе более чем 2 совещаний и не менее чем в ходе 6 телеконференций, во время которых была достигнута договоренность по отбору данных и их интерпретации.
Независимый статистический отчет. Выражаем благодарность профессору биостатистики Гарвардской школы государственного здравоохранения Л. Дж. Уелу, PhD, за выполнение анализа и независимый отчет по его результатам.
Группа наблюдения по препарату «Вивитрекс»/Главные исследователи. Роберт Антенелли, MD, Цинциннати, Огайо; Луиза Бекетт, MD, Оклахома-Сити, Оклахома; Майкл Бон, MD, Миддлтон, Висконсин; Пол Казадонте, MD, Нью-Йорк, Нью-Йорк; Доменик Чироло, MD, Бостон, Массачусетс; Джеймс Гарбутт, MD, Чапел-Хилл, Северная Каролина; Дэвид Гастфренд, MD, Бостон, Массачусетс; Лоуренс Гинзберг, MD, Хьюстон, Техкс; Хишам Хафез, MD, Нэшуа, Нью-Гэмпшир; Банколе Джонсон, MD, Сан-Антонио, Техас; Филипп Каноф, MD, PhD, Тусон, Аризона; Генри Кранцлер, MD, Фармингтон, Коннектикут; Сандра Лафам, MD, Альбукерке, Нью-Мексико; Питер Мартин, MD, Нашвилл, Теннесси; Барбара Мейсон, PhD, Майами, Флорида; Мери МакКаул, PhD, Балтимор, Мэриленд; Дэнис Ми-Ли, MD, Гонолулу, Гавайи; Стефани O’Maли, PhD, Нью-Хейвен, Коннектикут; Элен Петтинати, PhD, Филадельфия, Пенсильвания; Роберт Ризенберг, Атланта, Джорджиа; Ихсан Саллум, MD, Питтсбург, Пенсильвания; Джеффри Уилкинс, MD, Лос-Анджелес, Калифорния; Марк Вилленбринг, MD, Миннеаполис, Миннесота; Аллен Зуебен, PhD, Милуоки, Висконсин.
Благодарность. Благодарим сотрудников компании «Алкермес» за их вклад в проведение данного исследования и биостатистический анализ результатов, в частности: Честера Осборна, MD, Кетлин Форд, Анну Джованони, Ари Иллеперума, Сонг Лью, а также Эрин Лейк, PhD., Майкла Фрида, MD и Патрика O’Коннора, MD, предоставивших значимые комментарии по рукописи.
ЛИТЕРАТУРА
1. Murray CJL, Lopez AD. The Global Burden of Disease. World Health Organization. Cambridge, Mass: Harvard University Press; 1996.
2. Grant BF, Dawson DA, Stinson FS, Chou SP, Dufour MC, Pickering RP. The 12-month prevalence and trends in DSM-IV alcohol abuse and dependence: United States, 1991-1992 and 2001-2002. Drug Alcohol Depend. 2004;74:223-234.
3. O’Connor PG, Schottenfeld RS. Patients with alcohol problems. N Engl J Med. 1998;338:592-602.
4. Fleming MF, Barry KL, Manwell LB, Johnson K, London R. Brief physician advice for problem alcohol drinkers: a randomized controlled trial in community-based primary care practices. JAMA. 1997;277:1039-1045.
5. McGinnis JM, Foege WH. Mortality and morbidity attributable to use of addictive substances in the United States. Proc Assoc Am Physicians. 1999;111: 109-118.
6. Swift RM. Medications and alcohol craving. Alcohol Res Health. 1999;23:207-213.
7. McLellan AT, Lewis DC, O’Brien CP, Kleber HD. Drug dependence, a chronic medical illness: implications for treatment, insurance, and outcomes evaluation. JAMA. 2000;284:1689-1695.
8. O’Malley SS, Rounsaville BJ, Farren C, et al. Initial and maintenance naltrexone treatment for alcohol dependence using primary care vs specialty care: a nested sequence of 3 randomized trials. Arch Intern Med. 2003;163:1695-1704.
9. O’Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, Rounsaville B. Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence: a controlled study. Arch Gen Psychiatry. 1992;49:881-887.
10. Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M, O’Brien CP. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry. 1992;49:876-880.
11. Davidson D, Palfai T, Bird C, Swift R. Effects of naltrexone on alcohol self-administration in heavy drinkers. Alcohol Clin Exp Res. 1999;23:195-203.
12. McCaul ME, Wand GS, Stauffer R, Lee SM, Rohde CA. Naltrexone dampens ethanol-induced cardiovascular and hypothalamic- pituitary-adrenal axis activation. Neuropsychopharmacology. 2001;25: 537-547.
13. Kranzler HR, Modesto-Lowe V, Van KJ. Naltrexone vs nefazodonefor treatment of alcohol dependence: a placebo-controlled trial. Neuropsychopharmacology. 2000;22:493-503.
14. Krystal JH, Cramer JA, Krol WF, Kirk GF, Rosenheck RA. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. N Engl J Med. 2001;345:1734-1739.
15. Kranzler HR, Van KJ. Efficacy of naltrexone and acamprosate for alcoholism treatment: a meta-analysis. Alcohol Clin Exp Res. 2001;25:1335-1341.
16. Streeton C, Whelan G. Naltrexone, a relapse prevention maintenance treatment of alcohol dependence: a meta-analysis of randomized controlled trials. Alcohol Alcohol. 2001;36:544-552.
17. Srisurapanont M, Jarusuraisin N. Opioid antagonists for alcohol dependence. Cochrane Database Syst Rev. 2002;2:CD001867.
18. Bouza C, Magro A, Munoz A, Amate J. Efficacy and safety of naltrexone and acamprosate in the treatment of alcohol dependence: a systematic review. Addiction. 2004;99:811-828.
19. Mark TL, Kranzler HR, Song X. Understanding US addiction physicians’ low rate of naltrexone prescription. Drug Alcohol Depend. 2003;71:219-228.
20. Pettinati HM,Volpicelli JR, Pierce JD Jr, O’Brien CP. Improvingnaltrexone response: anintervention formedical practitioners to enhance medication compliance in alcohol dependent patients. J Addict Dis. 2000;19:71-83.
21. Volpicelli JR, Rhines KC, Rhines JS, Volpicelli LA, Alterman AI, O’Brien CP. Naltrexone and alcohol dependence: role of subject compliance. Arch Gen Psychiatry. 1997;54:737-742.
22. Chick J, Anton R, Checinski K, et al. A multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of naltrexone in the treatment of alcohol dependence or abuse. Alcohol Alcohol. 2000;35:587-593.
23. Monti PM, Rohsenow DJ, Swift RM, et al. Naltrexone and cue exposure with coping and communication skills training for alcoholics: treatment process and 1-year outcomes. Alcohol Clin Exp Res. 2001; 25:1634-1647.
24. Rinn W, Desai N, Rosenblatt H, Gastfriend DR. Addiction denial and cognitive dysfunction: a preliminary investigation. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2002;14:52-57.
25. Koob GF. Alcoholism: allostasis and beyond. Alcohol Clin Exp Res. 2003;27:232-243.
26. Littleton J, Zieglgansberger W. Pharmacological mechanisms of naltrexone and acamprosate in the prevention of relapse in alcohol dependence. AmJ Addict. 2003;12(suppl 1):S3-S11.
27. Chiang CN, Hollister LE, Gillespie HK, Foltz RL. Clinical evaluation of a naltrexone sustained-release preparation. Drug Alcohol Depend. 1985;16:1-8.
28. Kranzler HR, Modesto-Lowe V, Nuwayser ES. Sustained-release naltrexone for alcoholism treatment: a preliminary study. Alcohol Clin Exp Res. 1998;22:1074-1079.
29. Kranzler HR, Wesson DR, Billot L. Naltrexone depot for treatment of alcohol dependence: a multicenter, randomized, placebo-controlled clinical trial. Alcohol Clin Exp Res. 2004;28:1051-1059.
30. Bartus RT, Emerich DF, Hotz J, et al. Vivitrex, an injectable, extended-release formulation of naltrexone, provides pharmacokinetic and pharmacodynamic evidence of efficacy for 1 month in rats. Neuropsychopharmacology. 2003;28:1973-1982.
31. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1994.
32. Pocock SJ, Simon R. Sequential treatment assignment with balancing for prognostic factors in the controlled clinical trial. Biometrics. 1975;31:103-115.
33. Volpicelli JR, Pettinati HM, McLellan AT, O’Brien CP. Combining Medication and Psychosocial Treatments for Addictions: The BRENDA Approach. New York, NY: The Guilford Press; 2001.
34. Sobell LC, Sobell MB. Timeline followback: a technique for assessing self-reported ethanol consumption. In: Allen J, Litten RZ, eds. Measuring Alcohol Consumption: Psychosocial and Biological Methods. Totowa, NJ: Humana Press; 1992:41-72.
35. Johnson BA, Ait-Daoud N, Aubin HJ, et al. A pilot evaluation of the safety and tolerability of repeat dose administration of long-acting injectable naltrexone (Vivitrex) in patients with alcohol dependence. Alcohol Clin Exp Res. 2004;28:1356-1361.
36. Anton RF, Moak DH, Waid LR, Latham PK, Malcolm RJ, Dias JK. Naltrexone and cognitive behavioral therapy for the treatment of outpatient alcoholics: results of a placebo-controlled trial. Am J Psychiatry. 1999;156:1758-1764.
37. US Department of Agriculture. Nutrition and Your Health: Dietary Guidelines for Americans. 3rd ed. Washington, DC: US Government Printing Office; 1990. Home and Garden Bulletin No. 232.
38. Medical Dictionary for Regulatory Activies [subscription]. Los Angeles, Calif: Northrop Grunmman Corp; 2005. Available at: http://www.meddramsso.com/NewWeb2003/subscriptions/ index.htm. Accessibility verified March 11, 2005.
39. Wang SJ, Winchell CJ, McCormick CG, Nevius SE, O’Neill RT. Short of complete abstinence: an analysis exploration of multiple drinking episodes in alcoholism treatment trials. Alcohol Clin Exp Res. 2002;26: 1803-1809.
40. Lin DY, Wei LJ, Yang I, Ying Z. Semiparametric regression for the mean and rate functions of recurrent events. J Royal Stat Soc (B). 2000;62:711-730.
41. SAS/STAT User’s Guide. 8th ed. Cary, NC: STATS Publishing Inc; 1999.
42. Hogan JW, Roy J, Korkontzelou C. Handling dropout in longitudinal studies. Stat Med. 2004;23:1455-1497.
43. Dawson DA. Alternative measures and models of hazardous consumption. J Subst Abuse. 2000;12:79-91.
44. Corrao G, Bagnardi V, Zambon A, La VC. A metaanalysis of alcohol consumption and the risk of 15 diseases. Prev Med. 2004;38:613-619.
45. McCrady BS, Rayteck H. Woman and substance abuse: treatment modalities and outcomes. In: Lisansky Gomberg ES, Nirenberg TS, eds. Women and Substance Abuse. Norwood, NJ: Ablex Publishing Corp; 1993:314-348.
46. Schneider KM, Kviz FJ, Isola ML, Filstead WJ. Evaluating multiple outcomes and gender differences in alcoholism treatment. Addict Behav. 1995;20:1-21.
47. Sanchez-Craig M, Leigh G, Spivak K, Lei H. Superior outcome of females over males after brief treatment for the reduction of heavy drinking. Br J Addict. 1989;84:395-404.
48. Verebey K, Volavka J, Mule SJ, Resnick RB. Naltrexone: disposition, metabolism, and effects after acute and chronic dosing. Clin Pharmacol Ther. 1976;20:315-328.
| Сентябрь 2012 г. |
