Опубликовано в журнале:

Инъекционная форма налтрексона пролонгированного действия для лечения опиоидной зависимости: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование

Крупицкий Е.М.¹, Нунес Е.В. ², Линг У. ³, Иллеперума А. ⁴, Гастфренд Д.Р. ⁴, Блохина Е.А. ⁵, Силверман Б.Л. ^4
1Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт имени В.М. Бехтерева, Санкт-Петербург, Россия
²Университет Колумбии, Психиатрический институт штата Нью-Йорк , кафедра психиатрии, Нью-Йорк, США
³Университет Калифорнии, кафедра психиатрии и поведенческих наук, Лос-Анджелес, США
⁴Alkermes, Уолтем, США
⁵Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Injectable extended-release naltrexone for opioid dependence: a double-blind, placebo-controlled, multicentre randomised trial

Evgeny Krupitsky, Edward V. Nunes, Walter Ling, Ari Illeperuma, David R. Gastfriend, Elena Blokhina, Bernard L. Silverman

Резюме

Введение: Проблема терапии опиоидной зависимости во многом связана с низким уровнем обращения пациентов за медицинской помощью, плохим соблюдением режима лечения и частыми рецидивами. Целью нашей работы являлась оценка эффективности и безопасности антагониста опиоидных рецепторов налтрексона пролонгированного действия в форме инъекций (XR-NTX) для лечения больных опийной наркоманией, прошедших детоксикацию.

Методы: 250 больных с синдромом зависимости от опиатов приняли участие в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 недели. В проект были включены пациенты из 13-ти клинических центров России в возрасте от 18-ти лет и старше, прошедшие детоксикацию в стационаре и не употреблявшие опиаты в течение минимум 7-ми дней до начала терапии. Пациенты были распределены случайным образом (1:1) в одну из двух исследуемых групп: участники первой группы получали ежемесячно инъекцию Вивитрола (XR-NTX) в дозе 380 мг/кг (n=126), участники второй группы получали инъекции плацебо (n=124). Стратификация по месту прохождения лечения и по полу проводилась с помощью интерактивной системы голосового взаимодействия (IVRS). Пациенты также проходили сеансы психотерапии один раз в 2 недели на протяжении 24 недель исследования. В качестве основного показателя оценки эффективности было выбрано подтвержденное воздержание от употребления опиатов в период с 5 по 24 неделю исследования. Вторичными показателями оценки эффективности были отчеты участников об употреблении наркотиков, интенсивность влечения к опиатам, количество дней воздержания от употребления опиатов и рецидивы физической зависимости. Анализ данных проводился с учетом данных всех включенных в исследование больных (популяция intention-to-treat).

Результаты: Средний процент недель подтвержденного воздержания от употребления опиатов составил 90.0% (95%CI 69.9–92.4) в группе, получавшей лечение XR-NTX, по сравнению с 35.0% (11.4–63.8) в группе плацебо (p=0.0002). По личным сообщениям пациентов в группе XR-NTX средний процент дней без употребления опиатов составил 99.2% (89.1–99.4) по сравнению с 60.4% (46.2–94.0) в группе плацебо (p=0.0004). Изменение уровня влечения опиатам составило –10.1 (95% CI, от –12.3 до –7.8) в группе, получавшей лечение XR-NTX, по сравнению с 0.7 (от –3.1 до 4.4) в контрольной группе (p<0.0001). Участники, получавшие лечение XR-NTX, воздерживались от употребления опиатов в среднем более 168 дней по сравнению с 96 днями (95% CI, 63–165) в группе, получавшей плацебо (p=0.0042). По результатам налоксоновой пробы были подтверждены рецидивы физической зависимости у 17 пациентов из группы плацебо, и только у одного из группы, получавшей XR-NTX (p<0.0001). XR-NTX хорошо переносился пациентами. Два пациента из каждой группы прекратили участие в исследовании из-за развития нежелательных реакций. Передозировок зарегистрировано не было.

Заключение: Использование инъекционной пролонгированной формы налтрексона (XR-NTX) является новым эффективным методом лечения опийной наркомании. Комбинация инъекционной формы налтрексона с психотерапией превосходит по эффективности комбинацию психотерапевтического консультирования с плацебо

Ключевые слова: инъекционная форма налтрексона пролонгированного действия, опийная наркомания

Abstract

Background: Opioid dependence is associated with low rates of treatment-seeking, poor adherence to treatment, and frequent relapse. We aimed to assess the efficacy, safety of an injectable, once monthly extended-release formulation of the opioid antagonist naltrexone (XR-NTX) for treatment of patients with opioid dependence after detoxification.

Methods: 250 patients with opioid dependence were enrolled into the double-blind, placebo-controlled, randomised, 24-week trial. Patients aged 18 years or over who had inpatient detoxification and 7 days or more off all opioids were enrolled at 13 clinical sites in Russia. We randomly assigned patients (1:1) to either 380 mg XR-NTX (n=124) or placebo (n=126) by an interactive voice response system, stratified by site and gender in a centralised, permuted-block method. Participants also received 12 biweekly counselling sessions. The primary endpoint was the response profile for confirmed abstinence during weeks 5–24, assessed by urine drug tests and self report of non-use. Secondary endpoints were self-reported opioid- free days, opioid craving scores, number of days of retention, and relapse to physiological opioid dependence. Analyses were by intention to treat.

Results: The median proportion of weeks of confirmed abstinence was 90,0% (95% CI 69,9–92,4) in the XR-NTX group compared with 35,0% (11,4–63,8) in the placebo group (p=0,0002). Patients in the XR-NTX group self- reported a median of 99,2% (range 89,1–99,4) opioid-free days compared with 60,4% (46,2–94,0) for the placebo group (p=0,0004). The mean change in craving was –10,1 (95% CI –12,3 to –7,8) in the XR-NTX group compared with 0,7 (–3,1 to 4,4) in the placebo group (p<0,0001). Median retention was over 168 days in the XR-NTX group compared with 96 days (95% CI 63–165) in the placebo group (p=0,0042). Naloxone challenge confirmed relapse to physiological opioid dependence in 17 patients in the placebo group compared with one in the XR-NTX group (p<0,0001). XR-NTX was well tolerated. Two patients in each group discontinued owing to adverse events. No XR-NTX-treated patients overdosed.

Conclusion: XR-NTX represents a new treatment option. XR-NTX in conjunction with psychosocial treatment was more effective for treatment of opioid dependence compare to psychosocial support and placebo.

Key words: injectable extended-release naltrexone, opioid dependence

---

Введение

Опийная наркомания – это потенциально опасное для жизни заболевание [34], приводящее к таким неблагоприятным социальным последствиям, как низкая социальная адаптация, экономическая зависимость и преступная деятельность. Кроме того, злоупотребление опиатами сопряжено с риском заражения инфекционными заболеваниями и даже с риском развития летального исхода [14, 29, 37]. Последние десятилетия общемировой показатель заболеваемости опийной наркоманией неуклонно растет. И хотя эффективность терапии этого расстройства во многих странах повышается, многие пациенты не получают адекватного лечения [5, 23, 34]. Основными методами лечения опиоидной зависимости являются поддерживающая фармакотерапия в сочетании с психотерапией или психосоциальная терапия без применения лекарственных препаратов. Хотя главной целью является полный отказ от приема наркотиков, лечение без применения лекарственных препаратов часто приводит к развитию рецидива [3]. Во многих странах широко применяется поддерживающая терапии с использованием агонистов опиоидных рецепторов, таких как μ-агонист метадон или частичный агонист бупренорфин. Однако, в 122-х из 192-х государствах-членов ООН назначение агонистов опиодных рецепторов ограничено или недоступно. Это связано с предпочтениями врачей лечить опиоидную зависимость без назначения опиоидов или с особенностями политики лечения [5, 23]. Более того, терапия агонистами опиоидных рецептов может не подходить для определенных подгрупп пациентов, особенно молодых людей c непродолжительной зависимостью или лиц, ранее не получавших лечения, а также пациентов, работа которых может запрещать употребление опиоидов (например, медицинских работников, пилотов, полицейских, пожарных, персонала служб экстренной помощи, военнослужащих).

Альтернативным методом фармакотерапии, поддерживающим воздержание от употребления опиатов, является лечение налтрексоном. Это антагонист μ-опиоидных рецепторов, который не имеет эффектов опиоидных агонистов — не вызывает эйфории, седативного эффекта и привыкания. Прекращение приема налтрексона не вызывает синдрома отмены, поскольку пациенты не являются физически зависимыми от опиоидов. Однако, пероральная форма налтрексона имеет низкую эффективность из-за плохого соблюдения режима лечения пациентами [28].

В 1976 году Национальный институт по изучению проблем наркотической зависимости США (US National Institute on Drug Abuse) выступил с инициативой разработать опиоидный антагонист пролонгированного действия. В результате этого были разработаны имплантаты для подкожного введения налтрексона, которые доказали свою эффективность [15, 17, 18, 20]. Однако их применение было связано с рядом нежелательных явлений, касающихся хирургического способа введения препарата. Кроме того, была разработана инъекционная форма налтрексона пролонгированного действия, которая доказала свою эффективность в рандомизированном контролируемом исследовании продолжительностью два месяца [4]. Эта форма (XR-NTX, Вивитрол) была одобрена в России и США первоначально в качестве средства лечения алкоголизма. Препарат вводится один раз в месяц, после внутримышечного введения налтрексон постепенно высвобождается из микросфер, состоящих из поли-d,l-лактид-ко-гликолида — полимера, для медицинского использования, входящего в состав рассасывающегося шовного материала. У пациентов с алкогольной зависимостью XR-NTX снижал частоту развития тяжелых запоев [10], а также повышал процент полного отказа от употребления алкоголя на срок более 6 месяцев по сравнению с группой плацебо [31], с соответствующим улучшением состояния здоровья и социальной адаптации [11].

Нами было проведено многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование длительностью 24 недели с целью оценить эффективность и безопасность терапии опиоидной зависимости инъекционной формой налтрексона пролонгированного действия (XR-NTX) применяемого один раз в месяц.

Методы

Участники

Исследование было проведено на базе 13 клинических центров России в период с 3 июля 2008 по 5 октября 2009 года. В исследование были включены мужчины и женщины в возрасте от 18 лет, соответствовавшие критериям DSM-IV опиоидной зависимости [1], прошедшие детоксикацию в стационаре (≤30 дней) и не принимавшие опиаты в течение не менее 7 дней. В исследование включали пациентов, добровольно обратившихся за медицинской помощью. Пациентов не включали в исследование, если они находились под следствием, на испытательном сроке (условно освобожденные) или на стадии судебного разбирательства с возможностью лишения свободы. Необходимым условием включения было наличие близкого человека (например, супруга или другого родственника), помогающего пациенту соблюдать график посещений и процедур исследования. Женщины детородного возраста на время исследования давали согласие на использование адекватных методов контрацепции.

Критериями невключения были беременность или кормление грудью; значимые медицинские заболевания (например, острая почечная недостаточность, эндокардит и туберкулез); положительный результат налоксоновой пробы (развитие признаков опиатного абстинентного синдрома); печеночная недостаточность; СПИД-маркерные заболевания в анамнезе; активная форма гепатита, а также активность аспартат- аминотрансферазы или аланинаминотрансферазы, более чем в три раза превышающая верхнюю границу нормы; непереносимость или гиперчувствительность к налтрексону, кармеллозе или полилактид-ко-гликолиду; психоз, биполярное расстройство, большие депрессивные расстройства с суицидальными мыслями или зависимость от веществ, отличных от опиатов и героина, в том числе и алкогольная зависимость; положительные результаты анализа мочи на кокаин или амфетамин, а также использование налтрексона в течение последних 6 месяцев.

Протоколы исследования были одобрены независимыми этическими комитетами и комиссиями по биомедицинской этике в каждом центре. Пациенты давали письменное информированное согласие на участие в проекте в соответствии с Хельсинской декларацией.

Рандомизация и маскирование

Пациенты были случайным образом распределены на две группы (1:1), одна из которых ежемесячно получала XR-NTX в дозе 380 мг/кг, а другая плацебо. Стратификация по месту прохождения лечения и по полу проводилась с помощью интерактивной системы голосового взаимодействия (IVRS). Эта система также была использована для распределения маскированных исследуемых препаратов. Участники исследования, исследователи, персонал и представители организации-спонсора не знали о назначенном лечении. Для маскирования использовали флаконы и шприцы, окрашенные в желтый цвет.

Процедуры

Первую инъекцию XR-NTX или плацебо пациенты получили в течение одной недели после завершения детоксикации. Затем инъекции проводились однократно каждые четыре недели. Всего курс лечения предусматривал 6 инъекций в течение 24 недель исследования. Участникам также было предложено пройти 12 индивидуальных сеансов психотерапии, адаптированных для пациентов с опиоидной зависимостью [26] и проводившихся 1 раз в две недели. Сеансы проводили психологи и психиатры, прошедшие специальное обучение. Сеансы были направлены на контроль употребления пациентами наркотиков, оценку успешности выздоровления, работоспособности и развития нежелательных явлений. После завершения 24-х недельного периода лечения всем пациентам было предложено открытое лечение XR-NTX в течение следующего года. Все предложенное лечение было бесплатным. Определение наличия опиатов в моче (иммунохроматографическое одноэтапное исследование in-vitro) проводилось еженедельно в течение всех 24-х недель исследования, что позволяло выявить морфин и метадон в моче при концентрациях свыше 300 нг/мл. Во время исследования был запрещен прием следующих препаратов: налтрексон, бупренорфин, левацетилметадол, метадон, другие опиат содержащие препараты, нейролептические препараты, антиконвульсанты, антидепрессанты, а также транквилизаторы. При необходимости допускался кратковременный прием антиконвульсантов и снотворных, таких как зопиклон.

В качестве основного показателя оценки эффективности терапии было выбрано подтвержденное воздержание от употребления опиатов в период с 5 по 24 неделю исследования. Первые 4 недели были исключены из анализа, поскольку участники могли проверять блокаду опиодных рецепторов в течение этого периода. Подтвержденное воздержание от употребления опиатов определялось на основании двойного критерия: отрицательного результата анализа мочи на опиаты и отсутствия употребления опиатов по собственной оценке по ретроспективной хронологической шкале (TLFB — timeline follow-back) [32]. Для оценки по шкале TLFB использовали календарь и ежедневное сообщение об употреблении наркотических веществ с целью записи количества или частоты употребления опиатов. При отсутствии информации по любому из этих критериев делался вывод о невозможности подтвердить воздержание от употребления наркотиков в течение недели.

Вторичными показателями оценки эффективности лечения были отчеты участников об употреблении опиатов по шкале TLFB, уровень влечения к употреблению опиатов, количество дней воздержания от употребления опиатов и рецидив физической зависимости от опиатов. Уровень влечения к употреблению опиатов определялся с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) при еженедельных опросах участников (шкала от 0 до 100, 0 — нет влечения; 100 — очень сильное влечение) [19]. Физическую зависимость оценивали с помощью налоксоновой пробы, проводимой перед инъекцией исследуемого препарата, при положительном результате теста на содержание опиатов в моче и по окончании исследования (24 неделя). При положительной налоксоновой пробе пациентов исключали из исследования для того чтобы предотвратить возможность развития синдрома отмены, спровоцированного XR-NTX. Оценку других показателей состояния здоровья проводили с помощью набора тестов для оценки риска заражения ВИЧ [27]; краткой формы оценки состояния здоровья из 36 пунктов (SF-36 версия 2) [36]; оценки общего состояния здоровья по ВАШ согласно европейскому опроснику качества жизни EuroQol-5 dimensions [9]; и с помощью шкалы общего клинического впечатления (Clinical Global Impression) [12]. Безопасность оценивали путем еженедельного мониторинга возникших во время лечения нежелательных явлений, жизненно важных показателей состояния организма, биохимических и гематологических показателей мочи и крови (в том числе функциональных проб печени), ежемесячного осмотра врачом мест инъекций, а также кардиограмм перед лечением и по его окончании.

Статистический анализ

При планировании исследования было установлено, что при размере каждой группы в 125 пациентов, можно добиться 85% и 95% статистической мощности исследования для выявления величины эффекта Коэна d 0.4 и 0.5 соответственно, согласно критерию Уилкоксона при двустороннем уровне значимости 0.05. Анализ эффективности показателей оценки среди всех включенных в испытание пациентов, получивших хотя бы одну дозу того или иного препарата, был проведен среди всех рандомизированных пациентов. Путем подсчета числа подтвержденных отказов от употребления опиатов за период между 5-ой и 24-ой неделями для каждого пациента были построены профили ответа, а затем разделены на число предусмотренных тестов [1]. Профиль ответа для каждой группы представляет собой функцию распределения процентного количества недель без употребления опиатов. Для сравнения между группами был использован двусторонний критерий Ван-дер-Вандена [35] — непараметрический критерий для определения того, эквивалентны ли k популяционных распределений. Для оценки влияния исходных характеристик была проанализирована частота отрицательных результатов анализов мочи на содержание опиатов с помощью ковариационного анализа ANCOVA, который учитывал в качестве ковариант такие факторы экспериментальных групп как пол, возраст, длительность опиоидной зависимости и продолжительность последней детоксикации, проводившейся перед включением в исследование. Соответствие эффекта лечения и количества недель без употребления опиоидов между подгруппами определялась по исходным характеристикам (пол, возраст, длительность лечения зависимости, а также продолжительность детоксикации), и исследовательскому центру с помощью ковариационных моделей ANCOVA. Удержание пациентов в программе лечения оценивали путем построения кривых Каплана-Мейера и с помощью лог-рангового критерия. Отличия еженедельной интенсивности влечения к опиатам от исходного уровня анализировали с помощью обобщенной модели оценочного уравнения, приняв допущения о нормальном распределении и авторегрессии структуры корреляции, а также используя в качестве коварианты уровень исходной тяги. Для оценки вторичных показателей оценки групповые различия анализировали с помощью критерия Ван-дер-Вардена для условных показателей оценки и χ² теста или точного критерия Фишера для безусловных показателей оценки. Сравнение неблагоприятных побочных эффектов проводили с помощью точного критерия Фишера.

Недостающие данные по анализам мочи на содержания опиатов считали положительными результатами; после прекращения лечения удержание в программе лечения цензурировали; влечение к опиатам анализировали с помощью данных последнего наблюдения и экстраполяции, а недостающие данные по TLFB считали с использованием показателей дней без употребления опиатов в течение 30 дней до детоксикации. Для расчета всех других показателей оценки в анализ были включены все данные.

Первичный показатель оценки был проанализирован с использованием двустороннего критерия α=0.05. Для величин р для значений тяги и удержания были введены поправки на множественность с использованием метода Бонферрони-Холма [13], с целью сохранения ошибки 1-го рода с поправкой на эффект множественных сравнений равной 0.05. Полный статистический анализ был также проведен независимыми специалистами биостатистиками, которые пришли к таким же заключениям.

Источники финансирования

Протокол испытания был разработан организацией-спонсором при сотрудничестве с исследователями. Полную ответственность за проведение исследования несла организация-спонсор. Данные были собраны и проконтролированы компанией Alkermes и контрактной исследовательской организацией PSI (Цуг, Швейцария). Организация сбора данных и их анализ был проведен клиническим и управляющим персоналом компании Alkermes, а также персоналом Cytel (Кэмбридж, штат Массачусетс, США). Данные были интерпретированы авторами при участии клинического персонала и статистиков Alkermes. Первый автор имел полный доступ ко всем исследовательским данным и нес окончательную ответственность за решение о публикации.

Результаты

335 пациентам было предложено участие в исследовании, 250 из них подписали форму информированного согласия и были случайным образом распределены на две группы. Одна группа получала лечение XR-NTX, а другая плацебо (рисунок 1). Большинство участников были молодые мужчины европеоидной расы (таблица 1) с 10-летним стажем героиновой зависимости. Среди включенных в исследование, были отмечена высокая частота инфицирования ВИЧ и гепатитом С (таблица 1). Из 250 участников перед включением в исследование 221 (88%) употребляли героин, 29 (12%) метадон, остальные 33 (13%) участника употребляли другие опиаты. Достоверных различий между группами по демографическим и исходным клиническим характеристикам выявлено не было (таблица 1).

Из 4285 анализов мочи на содержание опиатов и полученных ответов по шкале TLFB результаты совпали 4178 (97.5%) раз. В 53-х (1.2%) из 4285 случаев участники сообщили об употреблении опиатов несмотря на отрицательные результаты анализ мочи. В период с 5–24 недели исследования было запланировано собрать 5000 проб мочи, из них не было собрано 2098 (42%) образцов мочи, 1255 (50.6%) из 2480 в группе, получавшей плацебо, и 833 (33.1%) из 2520 в группе, получавшей лечение XR-NTX. 2096 из 2098 образцов не было собрано из-за досрочного завершения участия в испытании. Пациенты в группе, получавшей лечение XR-NTX, прошли 1191 (99.7%) из 1994 запланированных сеансов психотерапии (среднее значение 12; разброс 1–13), в то время как в группе, получавшей плацебо, пациенты прошли 922 (99.6%) из 926 сеансов (среднее значение 8; разброс 1–13).

Процентное количество недель без употребления опиатов было достоверно выше в группе, получавшей лечение XR-NTX, чем в группе плацебо (p=0.0002), с достоверными различиями между группами во всех временных точках (рисунок 2). Средняя доля пациентов с подтвержденным воздержанием от употребления опиатов была выше в группе XR-NTX, чем в контрольной группе (p=0.0002; таблица 2). Полное воздержание от употребления опиатов было отмечено у 36% пациентов в группе, получавшей лечение XR-NTX, по сравнению с 23% пациентов в группе плацебо (p=0.0224; таблица 2). Анализ эффективности с учетом 1–4 недели 24 недельного периода также показал достоверные результаты (p=0.0001). Достоверной связи между возрастом, полом или длительностью опиоидной зависимости с частотой отрицательных результатов тестов на содержание опиатов в моче отмечено не было (данные не приведены).

При анализе четырех вторичных показателей оценки были выявлены достоверные различия между исследуемыми группами (таблица 2). Средний показатель дней без употребления опиатов, по сообщениям самими участников, за 24 недели составил 99% в группе XR-NTX, по сравнению с 60% в группе плацебо (p=0.0004; таблица 2; рисунок 3). У пациентов, получавших лечение XR-NTX, к 8-ой неделе было отмечено статистически достоверное и клинически более значимое снижение влечения к употреблению опиатов по сравнению с группой больных, получавших плацебо (p=0.0048). Эта тенденция сохранялась до 24-ой недели (18.2–8.8 в группе XR-NTX, по сравнению с 21.8–22.5 в группе плацебо; таблица 2, рисунок 3). Среднее число дней воздержания от употребления наркотиков составило 168 дней (т.е., участники воздерживались от употребления опиатов до конца исследования) в группе XR-NTX, по сравнению с 96 днями в группе, получавшей плацебо (p=0.0042, таблица 2; рисунок 3). Все шесть инъекций XR-NTX получили 73 (57.9%) участника, инъекции плацебо получили 52 (41.9%) пациента (отношение XR-NTX: плацебо 1.37, 95%CI 1.06–1.78; p=0.0171). Рецидив физической опиатной зависимости был выявлен у одного пациента (который пропустил две предыдущие инъекции) в группе XR-NTX, и у 17-ти пациентов контрольной группы (p<0.0001; таблица 2).

Показатели состояния здоровья перед лечением были одинаковы в двух группах. Однако, у пациентов в получавших XR-NTX, были обнаружены более значимые улучшения таких показателей, как риск заражения ВИЧ-инфекцией, общее состояние здоровья и общее клиническое состояние, по сравнению с исходным уровнем, чем в группе плацебо. Показатели индексов физического здоровья до лечения и после, оцененные с помощью шкалы SF-36, соответствовали норме в обеих группах. Показатель индекса психического здоровья при включении в проект был ниже нормы в обеих группах. Однако к концу исследования в группе XR-NTX этот показатель нормализовался, в отличии от группы плацебо, на 0.5 SD (среднее 50.37 [SD 9.18] по сравнению с 45.28 [10.47]; SD 5.09, 95% CI 2.09–8.09; p=0.0043). Аналогичные результаты были получены по всем четырем дополнительным шкалам SF-36, включая и жизненную активность (58.13 [8.43]), причем все они совпадали с нормативными российскими показателями [2].

Инъекционная форма налтрексона хорошо переносилась пациентами. Только два пациента в каждой группе прервали лечение из-за развития нежелательных явлений (таблица 3). У 103 (41%) из 250 пациентов было отмечено развитие по крайней мере одного нежелательного явления. При этом доля пациентов хотя бы с одним нежелательным явлением была больше в группе, получавшей XR-NTX, по сравнению с контрольной группой (р=0.005). Все несерьезные нежелательные явления были оценены исследователями как легкие или умеренные, и в большинстве случаев не связанные с исследуемым препаратом. Серьезные нежелательные явления развивались редко (таблица 3). Случаев передозировки, попыток самоубийства или смертельных исходов зарегистрировано не было.

Активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) увеличилась по сравнению с исходным уровнем в среднем на 6.9 МЕ/л в группе XR-NTX, и на 5.6 МЕ/л в группе плацебо. Увеличение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) составило 3.8 МЕ/л по сравнению с исходным у участников, получавших XR-NTX, и 6.7 МЕ/л у участников, получавших плацебо.

Обсуждение

У пациентов с опийной наркоманией, получавших лечение инъекционной формой налтрексона пролонгированного действия, был отмечен более длительный отказ от употребления опиатов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эффективность лечения не зависела от возраста, пола или длительности зависимости. В группе пациентов, получавших XR-NTX, отмечалось снижение влечения к употреблению опиатов в период с 8–24 недели исследования, снижение количества рецидивов зависимости, подтвержденных с помощью налоксоновой пробы (на 94%), а также почти вдвое большая средняя продолжительность удержания в программе лечения по сравнению с контрольной группой пациентов. Эффект от терапии развивался быстро: значительное снижение влечения к опиатам наблюдалось уже на первой неделе, увеличение количества дней отказа от употребления наркотиков произошло в течение 2-х недель, а удержание в программе лечении — в течение первого месяца.

В задачу настоящего исследования не входило сравнение данной терапии с терапией пероральной формой налтрексона. Мета-анализ десяти плацебо контролируемых исследований пероральной формы налтрексона, проводившихся во множестве стран с общим числом испытуемых 696 в течение 6-ти месяцев, не выявил преимуществ данного вида лечения по удержанию в программе и предотвращению рецидивов по сравнению с плацебо [28]. Так же, в упомянутых выше исследованиях не было выявлено снижения влечения к употреблению опиатов [7]. Следует отметить, что в проведенном нами исследовании лечение XR-NTX привело к быстрому снижению влечения до 50% от исходного уровня по сравнению с отсутствием изменений данного показателя в группе, получавшей плацебо. Эти различия могли быть обусловлены тем фактом, что пероральную форму налтрексона пациенты принимали ежедневно самостоятельно. К тому же XR-NTX обладает другой кинетикой высвобождения, которая, по сравнению с пероральной формой, позволяет достичь в четыре раза большей концентрации налтрексона в плазме (AUC) и снижает воздействие 6β-налтрексона [8]. Сравнивать результаты данного исследования с результатами исследования инъекционной формы налтрексона довольно трудно, так как предыдущее исследование было проведено в США и продолжалось всего 8 недель [4]. Тем не менее, в обоих исследованиях оценка отрицательных результатов анализа мочи на содержание опиатов позволила сделать вывод, о том что использование инъекционной формы налтрексона пролонгированного действия является более эффективным средством лечения опиоидной зависимости по сравнению с плацебо.

XR-NTX, в основном, хорошо переносился пациентами, и в исследовании не было выявлено новых данных, касающихся безопасности его применения. Нежелательные реакции были отмечены примерно у половины пациентов в группе, получавшей XR-NTX, по сравнению с третью пациентов в группе, получавшей плацебо. Однако частота прекращения участия в исследовании из-за нежелательных реакций и тяжелых нежелательных реакций была одинакова в обеих группах. Высокая встречаемость заболеваний, связанных с опийной наркоманией, включая гепатит С и ВИЧ-инфекцию, могла оказать влияние на изменение показателей печеночных ферментов. Аномальные функциональные пробы печени наблюдались только у пациентов с подтвержденным гепатитом С (данные не приведены). Американская организация по контролю за обращением пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) в своем предупреждении ранее обращало внимание медицинских работников на возможность развития нежелательных реакций в месте инъекции и важность использования подходящего метода инъекции. Боль в месте инъекции более часто отмечалась в группе пациентов, получавших XR-NTX, по сравнению с контрольной группой, хотя серьезных локальных нежелательных реакций отмечено не было. В предыдущих исследованиях была показана возможность преодоления конкурентной блокады налтрексона. Так у крыс, получавших XR-NTX, а затем гидрокодон или фентанил в дозе в 10–20 раз выше обычной, достигался обезболивающий эффект при отсутствии значительной дыхательной недостаточности [6]. Несмотря на это, передозировок в настоящем исследовании зарегистрировано не было.

Преимуществом этого исследования было проведение его в России — одной из стран, где терапия опиоидными агонистами недоступна [17, 23], но в которой отмечается тревожный рост доступности героина и высокий темп роста инфицирования ВИЧ-инфекцией [33]. Заключение об эффективности метода лечения XR-NTX пациентов с опийной наркоманией является важным как для России, так и для остального мира. Пациенты, включенные в данное исследование, во многом сходны с больными, страдающими опиоидной зависимостью в других странах: для них характерен относительно молодой возраст, преимущественно мужской пол и высокая частота инфицирования ВИЧ и гепатитом С. Другим преимуществом данного исследования был строгий (двойной) критерий достоверного воздержания от употребления опиатов, который включал структурированный по TLFB опрос пациента и анализ мочи на содержание опиатов. Кроме того, предположение о том, что лечение участников, которые были потеряны для наблюдения, было клинически неэффективным, согласуется с важностью удержания пациентов в программе лечении и отказа от приема наркотиков.

У данного исследования существует несколько ограничений. Во-первых, это наличие клинического эффекта от терапии у пациентов, получавших плацебо (что, возможно, было обусловлено психотерапевтической компонентой программы лечения). Однако, при сравнении эффективности терапии, в группе, получавшей лечение инъекционным налтрексоном, была показана достоверно более значимая эффективность лечения по сравнению с группой, получавшей плацебо. Вторым ограничением является использование самоотчета участников об употреблении опиатов. Однако, вывод об эффективности терапии был сделан не только на основе сообщений пациентов, но и с учетом еженедельных результатов анализа мочи на содержание опиатов. Следует отметить, что при сопоставлении упомянутых выше данных была выявлена высокая степень совпадения. На хорошие показатели удержания в программе лечения могли оказать влияние критерии включения и некоторые особенности дизайна исследования: наличие ближайших родственников для контроля участия пациента в испытании, посещение сеансов индивидуальной психотерапии, а также гарантия лечения инъекционной формой налтрексона всех участников, закончивших шестимесячную рандомизированную плацебо-контролируемую фазу.

Дополнительное исследование практических аспектов лечения опиоидными антагонистами может способствовать дальнейшему улучшению результатов лечения больных опийной наркоманией [21]. Перед назначением опиоидных антагонистов пациенты должны пройти полную детоксикацию для того, чтобы избежать развития синдрома отмены. Таким образом, необходимо оптимизировать методы начала лечения с помощью антагонистов и переходные методы лечения. Кроме того, следует оценивать необходимую продолжительность лечения, долгосрочные преимущества и безопасность, а также учитывать экономические и политические аспекты здравоохранения.

Результаты данного исследования предполагают, что лечение XR-NTX может являться новым эффективным подходом, способствующим воздержанию от употребления опиатов и профилактике рецидивов опийной наркомании.

ЛИТЕРАТУРА
1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edn, text revision (DSM-IV-TR). Washington, DC: American Psychiatric Association, 2000.
2. Amirdjanova V.N., Goryachev D.V., Korshunov N.I., Rebrov A.P., Sorotskaya V.N. Population indices of quality of life on SF-36: results of the multicentral study of quality of life “MIRAZH”. Rheumatol Sci Pract 2008; 1: 36–48.
3. Ball J.C., Ross A. The eff ectiveness of methadone maintenance treatment. New York, NY, USA: Springer-Verlag, 1991.
4. Comer S.D., Sullivan M.A., Yu E., et al. Injectable, sustained-release naltrexone for the treatment of opioid dependence. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 210–18.
5. Cook C. The global state of harm reduction 2010: key issues for broadening the response. International Harm Reduction Association, London 2010. http://www.ihra.net/fi les/2010/06/29/ GlobalState2010_Web.pdf (accessed Nov 11, 2010).
6. Dean R.L., Todtenkopf M.S., Deaver D.R., et al. Overriding the blockade of antinociceptive actions of opioids in rats treated with extended-release naltrexone. Pharmacol Biochem Behav 2008; 89: 515–22.
7. Dijkstra B.A., De Jong C.A., Bluschke S.M., Krabbe P.F., van der Staak C.P. Does naltrexone affect craving in abstinent opioid-dependent patients? Addict Biol 2007; 12: 176–82.
8. Dunbar J.L., Turncliff R.Z., Dong Q., Silverman B.L., Ehrich E.W., Lasseter K.C. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of long-acting injectable naltrexone. Alcohol Clin Exp Res 2006; 30: 480–90.
9. Euroqol Group. Euroqol—a new facility for the measurement of health-related quality of life. Health Policy 1990; 16: 199–208.
10. Garbutt JC, Kranzler HR, O’Malley SS, et al. Effi cacy and tolerability of long-acting injectable naltrexone for alcohol dependence: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 293: 1617–25.
11. Gastfriend DR. Intramuscular extended-release naltrexone: current evidence. Ann NY Acad Sci 2011; 1216: 144–66.
12. Guy W, ed. ECDEU Assessment for psychopharmacology, revised edition. Rockville, MD, USA: NIMH Publications, 1976.
13. Holm S. A simple sequentially rejective multiple test procedure. Scand J Statist 1979; 6: 65–70.
14. Hser Y, Anglin MD, Powers K. A 24-year follow-up of California narcotics addicts. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 577–84.
15. Hulse GK, Morris N, Arnold-Reed D, et al. Improving clinical outcomes in treating heroin dependence: randomized, controlled trial of oral or implant naltrexone. Arch Gen Psychiatry 2009; 66: 1108–15.
16. Kleber H. Pharmacologic treatments for opioid dependence: detoxifi cation and maintenance options. Dialogues Clin Neurosci 2007; 9: 455–70.
17. Krupitsky E., Zvartau E., Woody G. Use of naltrexone to treat opioid addiction in a country in which methadone and buprenorphine are not available. Current Psychiatry Reports 2010, 12(5), 448 – 453.
18. Krupitsky E.M., Zvartau E.E., Blokhina E.A. et al. Randomized trial of long acting. sustained release naltrexone implant vs. oral naltrexone or placebo for preventing relapse to opioid dependence. Arch Gen Psychiatry 2012, in press.
19. Krupitsky EM, Zvartau EE, Masalov DV, et al. Naltrexone for heroin dependence treatment in St. Petersburg, Russia. J Subst Abuse Treat 2004; 26: 285–94.
20. Kunøe N, Lobmaier P, Vederhus JK, et al. Naltrexone implants after in-patient treatment for opioid dependence: randomized controlled trial. Br J Psychiatry 2009; 194: 541–46.
21. Lobmaier P., Gossop M., Waal H., Bramness J. The pharmacological treatment of opioid addiction—a clinical perspective. Eur J Clin Pharmacol 2010; 66: 537–45.
22. Marsch L.A. The efficacy of methadone maintenance interventions in reducing illicit opiate use, HIV risk behavior and criminality: a meta-analysis. Addiction 1988; 93: 515–32.
23. Mathers B., Degenhardt L., Ali H., et al, for the 2009 Reference Group to the UN on HIV and Injecting Drug Use. HIV prevention, treatment, and care services for people who inject drugs: a systematic review of global, regional, and national coverage. Lancet 2010; 375: 1014–28.
24. Mattick R.P., Kimber J., Breen C., Davoli M. Buprenorphine maintenance versus placebo or methadone maintenance for opioid dependence. Cochrane Database Syst Rev 2008; 2: CD002207.
25. McLellan A.T., McKay J.R. Components of successful addiction treatment. In: Graham A.W., Schultz T.K., Mayo-Smith M.F., Ries R.K., Wilford B.B., eds. Principles of addiction medicine, 3rd edn. Chevy Chase, MD, USA: American Society of Addiction Medicine, 2003: 429–42.
26. Mercer D.E., Woody G.E. Therapy manuals for drug addiction series. Individual Drug Counseling. Rockville, MD: National Institutes of Health, US Department of Health and Human Services, 1999.
27. Metzger D.S., Navaline H.A., Woody G.E. Assessment of substance abuse: HIV risk assessment battery (RAB). In: Carson-DeWitt R, Macmillan-Thomson G, eds. Encyclopedia of drugs, alcohol, and addictive behavior. New York: Macmillan Reference, 2001.
28. Minozzi S., Amato L., Vecchi S., Davoli M., Kirchmayer U., Verster A. Oral naltrexone maintenance treatment for opioid dependence. Cochrane Database Syst Rev 2006; 1: CD001333.
29. National Institute of Drug Abuse. NIDA research report: heroin abuse and addiction. 2005. http://www.unodc.org/documents/wdr/WDR_2010/World_Drug_Report_2010_lo-res.pdf (accessed March 24, 2011).
30. Nunes E.V., Rothenberg J.L, Sullivan M.A, Carpenter K.M., Kleber H.D. Behavioral therapy to augment oral naltrexone for opioid dependence: a ceiling on eff ectiveness? Am J Drug Alcohol Depend 2006; 32: 503–17.
31. O’Malley S.S., Garbutt J.C., Gastfriend D.R., Dong Q., Kranzler H.R. Effi cacy of extended-release naltrexone in alcohol-dependent patients who are abstinent before treatment. J Clin Psychopharmacol 2007; 27: 507–12.
32. Sobell L.C., Sobell M.B. Timeline follow-back: a technique for assessing self-reported alcohol consumption. In: Litten R.Z., Allen J.P., eds. Measuring alcohol consumption: psychosocial and biological methods. Totowa, NJ: The Humana Press, 1992: 41–72.
33. The Paris Pact Initiative. Illicit drug trends in the Russian Federation. United Nations Office on Drugs and Crime Regional Offi ce for Central Asia. Moscow, April 2008. http://www.unodc.org/documents/regional/central-asia/Illicit%20Drug%20Trends% 20Report_Russia.pdf (accessed April 25, 2010).
34. UNODC, World Drug Report 2010. United Nations Publication, New York, USA. http://www.unodc.org/documents/wdr/WDR_2010/World_Drug_Report_2010_lo-res.pdf (accessed Oct 20, 2010).
35. van der Waerden B.L. Order tests for the two-sample problem. II, III. Proc K Ned Akad Wet A 1953; 564: 303–16.
36. Ware JE, Kosinski M, Dewey JE. How to score version two of the SF-36 Health Survey. Lincoln, RI: QualityMetric, 2000.
37. Wilcox HC, Conner KR, Caine ED. Association of alcohol and drug use disorders and completed suicide: an empirical review of cohort studies. Drug Alcohol Depend 2004; 76S: S11–19.