ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

ГАДОВИСТ® (GADOVIST®)

Регистрационный номер:

Торговое название: Гадовист®

Международное непатентованное название:

Гадобутрол

Лекарственная форма:

раствор для внутривенного введения.

Описание: прозрачная жидкость, свободная от частиц.

Состав:

В 1 мл раствора содержится:
Активное вещество: 604,72 мг (1,0 ммоль) гадобутрола.
Вспомогательные вещества: калкобутрол натрия 0,513 мг, трометамол 1,211 мг, хлористоводородная кислота 0,1 М до pH 7,2 ± 0,2, вода для инъекций до 1 мл.

Физико-химические свойства
Гадобутрол очень хорошо растворяется в воде и имеет чрезвычайно высокую гидрофильность (коэффициент его распределения между н-бутанолом и буфером при pH 7,6 равен приблизительно 0,006). Макроциклический лиганд образует прочный комплекс с парамагнитным ионом гадолиния, характеризующейся исключительно высокой стабильностью как in vivo, так и in vitro.

Ниже приведены физико-химические свойства раствора Гадовиста (1 ммоль/мл).

Осмолярность при 37° С (мОсм/л раствора)	1117
Осмоляльность при 37° С (мОсм/кг воды)	1603
Вязкость при 37° С (мПа*с)	4,96

Фармакотерапевтическая группа:

контрастное средство для магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Код АТХ V08CA09

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Гадовист — это парамагнитное контрастное средство для магнитно-резонансной томографии (МРТ). Усиление контрастности обусловлено его активным компонентом гадобутролом, который представляет собой нейтральный (неионный) комплекс гадолиния (III) с макроциклическим лигандом — дигидрокси-гидроксиметилпропил-тетраазациклододекан-триуксусной кислотой (бутролом).

При использовании Т2*-взвешенных импульсных последовательностей индукция локальной негомогенности магнитного поля под влиянием сильного магнитного момента гадолиния при его высокой концентрации (болюсном введении) приводит к изменению сигнала от тканей (контрастному усилению).

Гадобутрол даже в невысоких концентрациях вызывает значительное укорочение времени релаксации. Количественно способность изменять время релаксации Т1 и Т2, определяемая по влиянию на время спин-решеточной и спин-спиновой релаксации протонов в плазме при pH 7 и 40°С, составляет примерно 5,6 л/ммоль*с и 6,5 л/ммоль*с соответственно. Способность влиять на время релаксации лишь в небольшой степени зависит от напряженности магнитного поля.

Введение Гадовиста позволяет получить более точную диагностическую информацию по сравнению с данными обычной МРТ в областях с нарушенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, например, в случаях первичных или вторичных опухолей, воспалительных и демиелинизирующих заболеваний.

Гадовист не активирует систему комплемента и поэтому вероятность индукции этим веществом анафилактоидных реакций крайне низка.

Не обнаружено связывания гадобутрола какими-либо белками или ингибирования им активности ферментов.

Результаты клинических исследований свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния Гадовиста на общее самочувствие, а также на функции печени, почек и сердечно-сосудистой системы.

Фармакокинетика
Поведение гадобутрола в организме сходно с поведением других высоко гидрофильных биологически инертных веществ, выделяемых почками (например, маннитола или инулина).

Введенный внутривенно гадобутрол быстро распределяется во внеклеточном пространстве и в неизмененной форме выводится почками путем клубочковой фильтрации. Внепочечная элиминация настолько незначительна, что может не учитываться.

Показатели фармакокинетики у человека пропорциональны вводимой дозе гадобутрола. Если доза гадобутрола не превышает 0,4 ммоль на 1 кг массы тела, после начальной фазы распределения наступает фаза элиминации и его концентрация в плазме уменьшается с периодом полувыведения 1,81 часа (1,33— 2,13 часа), что соответствует скорости выведения почками. При дозе гадобутрола 0,1 ммоль/кг веса тела через 2 минуты после инъекции его уровень в плазме составлял 0,59 ммоль/л, а через 60 минут после инъекции — 0,3 ммоль/л. В течение двух часов с мочой выводится более 50 % введенной дозы, а в течение 12 часов — более 90 %. Если введенная доза гадобутрола равна 0,1 ммоль/кг массы тела, то 100,3 ± 2,6 % этой дозы выводится из организма за 72 часа. Почечный клиренс гадобутрола у здоровых лиц составляет от 1,1 до 1,7 мл/мин*кг; таким образом, он сравним с клиренсом инулина, что свидетельствует о преимущественном выведении гадобутрола путем клубочковой фильтрации. Менее 0,1% введенного вещества выводится из организма с калом. Никаких метаболитов в плазме и моче обнаружить не удалось.

Период полувыведения гадобутрола у пациентов с нарушенной функцией почек увеличивается пропорционально степени снижения клубочковой фильтрации. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек Гадобутрол полностью выводится с мочой в течение 72 часов. У пациентов с тяжелым нарушением почечной функции, по меньшей мере, 80 % введенной дозы выводится с мочой в течение 120 часов.

МРТ ЦНС, печени, почек с контрастированием или магнитно-резонансная ангиография (МРА) с контрастированием, с введением одной дозы гадобутрола были проведены у 140 детей (от 2 до 17 лет) в ходе клинических исследований I/II фазы. Эти исследования продемонстрировали, что фармакокинетика гадобутрола у детей от 2 лет и старше аналогична фармакокинетике у взрослых. Фармакокинетические показатели, такие как общий клиренс креатинина, площадь под кривой (AUC) и объем (V) увеличиваются пропорционально массе тела. Пол и возраст дополнительного влияния на фармакокинетику не оказывают. 98,7% (среднее значение) от введенной дозы гадобутрола выводится почками в течение 6 часов, что подтверждает быстрое выведение гадобутрола у детей.

Показания к применению
Данное лекарственное средство предназначено исключительно для диагностических целей. Гадовист показан взрослым, подросткам и детям в возрасте от 2 лет для повышения контрастности при проведении магнитно-резонансной томографии всего тела, включая:

- усиление контрастности при проведении краниальной и спинальной МРТ.
- усиление контрастности при проведении МРТ области головы и шеи.
- усиление контрастности при проведении МРТ области грудной клетки
- усиление контрастности при проведении МРТ молочных желез
- усиление контрастности при проведении МРТ брюшной полости (в т. ч. поджелудочной железы, печени и селезенки).
- усиление контрастности при проведении МРТ области малого таза (в т. ч. простаты, мочевого пузыря и матки).
- усиление контрастности при проведении MPT забрюшинного пространства (в т. ч. почек)
- усиление контрастности при проведении МРТ костно-мышечной системы и конечностей.
- усиление контрастности при проведении магнитно-резонансной ангиографии (МРА).
- усиление контрастности при проведении МРТ сердца (в т. ч. для оценки миокардиальной перфузии в условиях фармакологического стресса и диагностики жизнеспособности ткани «отсроченное контрастирование»)

К числу специальных показаний к спинальной МРТ относятся: проведение дифференциального диагноза между интра- и экстрамедуллярными опухолями, выявление границ солидных опухолей в спинномозговом канале и определение распространенности интрамедуллярной опухоли.

Раствор Гадовиста (1 ммоль/мл) обладает особыми преимуществами при наличии показаний к применению магнитно-резонансных средств в высоких дозах, например в случаях, когда выявление или исключение дополнительных очагов поражения может повлиять на проводимое лечение или врачебную тактику, а также при выявлении мелких повреждений или для визуализации поражений, трудно контрастируемых обычными средствами.

Раствор Гадовиста (1 ммоль/мл) также можно применять для перфузионных исследований: при диагностике инсульта, распознавании очаговой ишемии головного мозга или оценки кровоснабжения опухоли.

Противопоказания
Абсолютных противопоказаний для применения Гадовиста нет (см. «Особые указания»).

С осторожностью
Гадовист следует применять с осторожностью при следующих состояниях:

- гиперчувствительность к одному из ингредиентов препарата
- тяжелые нарушения функции почек
- тяжелые сердечно-сосудистые заболевания
- низкий порог судорожной готовности.

Беременность и лактация

Беременность

В экспериментах на животных не было выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия диагностических доз Гадовиста. При исследовании повторных доз гадобутрола, только введение беременным животным токсических доз (превышающих диагностическую дозу в 8 - 17 раз) вызывало задержку развития эмбрионов и их летальность, но не приводило к тератогенности.
Однако, данные клинических исследований применения гадобутрола при беременности отсутствуют. Поэтому Гадовист не следует вводить беременным женщинам, если только это не диктуется очевидной необходимостью

Лактация

До настоящего времени не изучена возможность попадания гадобутрола в молоко кормящей женщины.
Как показывают эксперименты на животных, Гадовист в минимальных количествах (менее 0,01% введенной дозы) попадает в грудное молоко. После введения Гадовиста кормление грудью следует прервать по меньшей мере на 24 часа.

Способ применения и дозы
Общая информация
Необходимую дозу вводят внутривенно в виде болюса. Проведение магнитно-резонансной томографии с повышенной контрастностью можно начинать сразу (вскоре после инъекции в зависимости от применяемой импульсной последовательности и протокола исследования).

Оптимальное контрастное усиление наблюдается во время артериальной фазы при проведении (МРА) с контрастированием и в течение периода времени, измеряемого минутами, после введения препарата Гадовист® при проведении других исследований (время зависит от типа повреждения/ткани).

При проведении магнитно-резонансной томографии должны соблюдаться общие правила безопасности (см. «Особые указания»).

Для исследований с контрастированием Т1-взвешенные импульсные последовательности являются наиболее подходящими.

Правила использования препарата
Перед введением следует внимательно осмотреть флакон, шприц или картридж. При значительном изменении цвета, обнаружении видимых частиц или нарушении целостности упаковки препарат нельзя применять.

Набирать препарат Гадовист® в шприц следует только непосредственно перед введением. Резиновую пробку флакона не следует прокалывать более 1 раза.

Препарат Гадовист® в шприце следует извлекать из упаковки и готовить для инъекции непосредственно перед введением. Крышку наконечника шприца следует удалять непосредственно перед введением.

Препарат Гадовист® в картриджах должен вводиться специалистом в соответствии с инструкциями, прилагаемыми к оборудованию для использования картриджей. Введение препарата должно проводиться в стерильных условиях.

Неиспользованную в ходе одного исследования часть препарата следует уничтожить.

Не следует смешивать препарат Гадовист^® с другими препаратами, поскольку данные о совместимости отсутствуют.

Режим дозирования
Выбирая режим дозирования для взрослых, следует руководствоваться следующими правилами.

Доза зависит от показаний. Однократное внутривенное введение препарата Гадовист® (1 ммоль/мл) в дозе 0,1 мл на 1 кг массы тела обычно бывает достаточным. Максимальная доза препарата Гадовист® составляет 0,3 ммоль на 1 кг массы тела (что эквивалентно 0,3 мл на 1 кг массы тела).

(МРТ) всего тела (кроме МРА).

Как правило, достаточным является внутривенное введение препарата Гадовист® (1 ммоль/мл) в дозе 0,1 мл на 1 кг массы тела (что эквивалентно 0,1 ммоль на 1 кг массы тела).

Дополнительно для краниальной и спинальной МРТ
Как правило, достаточным является внутривенное введение препарата Гадовист® (1 ммоль/мл) в дозе 0,1 мл на 1 кг массы тела (что эквивалентно 0,1 ммоль на 1 кг массы тела).

Если при этом остаются подозрения о наличии поражений или необходима более точная информация о числе, размере и распространенности поражений, то диагностическую эффективность исследования можно повысить, дополнительно введя раствор препарата Гадовист® (1 ммоль/мл) в дозе 0,1 мл или даже 0,2 мл на 1 кг массы тела в течение 30 минут после предыдущей инъекции.

Чтобы исключить метастазы или рецидив опухоли, вводят раствор препарата Гадовист® в дозе 0,3 мл на 1 кг массы тела, что часто способствует повышению диагностической эффективности исследования. Это относится к поражениям со слабой выраженностью сети кровеносных сосудов, с малым внеклеточным пространством или сочетанием этих факторов, а также к использованию при сканировании относительно менее интенсивных Т1-взвешенных импульсных последовательностей.

Для перфузионных исследований головного мозга рекомендуется использовать инжектор и раствор препарата Гадовист®( 1 ммоль/мл), который вводят в дозе 0,3 мл на 1 кг массы тела со скоростью 3-5 мл/сек.

Магнитно-резонансная ангиография.

Одна область сканирования:
7,5 мл для массы тела менее 75 кг
10 мл для массы тела 75 кг и более (соответствует 0,1-0,15 ммоль на 1 кг массы тела)

Две и более областей сканирования:
15 мл для массы тела менее 75 кг
20 мл для массы тела 75 кг и более (соответствует 0,2-0,3 ммоль на 1 кг массы тела)

Применение у детей:
Для детей старше 2 лет и подростков рекомендуемая доза препарата Гадовист® составляет 0,1 ммоль/кг массы тела (эквивалентно 0,1 мл на 1 кг массы тела) по всем показаниям (см. раздел «Показания»). Препарат Гадовист® не рекомендован для применения у детей в возрасте до 2 лет в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности.

Побочное действие
Общий профиль безопасности препарата Гадовист® основывается на данных клинических исследований более чем у 5,700 пациентов, а также данных постмаркетинговых наблюдений.

К наиболее частым побочным реакциям (≥ 0.5%), которые наблюдались у пациентов, получавших препарат Гадовист®, относятся: головная боль, тошнота и головокружение.

Наиболее серьезными побочными реакциями у пациентов, получавших препарат Г адовист®, являются остановка сердца, тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции.

Отсроченные аллергические реакции (через несколько часов или дней) наблюдались редко.

В большинстве случаев побочные эффекты характеризовались слабой или умеренной степенью выраженности. Побочные реакции, которые наблюдались при введении препарата Гадовист®, представлены в табл.1. Данные приведены на основе классификации систем органов по MeDRA (Медицинский Словарь для Регуляторной Деятельности). Перечислены наиболее подходящие медицинские термины (версия MeDRA 14.1). Нежелательные реакции классифицированы но частоте проявления. Группировка по частоте осуществлялась следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10). нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100). редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000). Побочные реакции, выявленные в ходе постмаркетинговых наблюдений или реакции, для которых частота нe может быть подсчитана, перечислены в данной таблице в графе «частота неизвестна».

Таблица 1

Нежелательные реакции, о которых сообщалось при проведении клинических исследований и в ходе постмаркетинговых исследований у пациентов, получавших препарат Гадовист®.

Системно-органные классы	Часто	Нечасто	Редко	Частота не известна
Иммунная система		Гиперчувствительность /анафилактические и анафилактоидные реакции (анафилактический шок1,2, сердечно-сосудистая недостаточность1,2, остановка дыхания1,2, бронхоспазм, цианоз1, отек гортани1,2, снижение температуры тела2, повышение артериального давления1, боль в груди, отек лица1, отек Квинке1, конъюнктивит1, отек век1, «приливы», усиленная потливость1, кашель1, чихание1, ощущение жара1, бледность.
Нервная система	Головная боль	Головокружение, дисгевзия, парестезия	Потеря сознания (обморок), судороги, паросмия
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы			Тахикардия, ощущение сердцебиения	Остановка сердца2
Дыхательная система		Одышка2
Желудочно-кишечная система	Тошнота	Рвота	Сухость во рту
Кожа и подкожные структуры		Эритема, зуд (включая генерализованную форму), сыпь (включая макуло-папулезную сыпь с зудом)		Нефрогенный системный фиброз
Общая патология и изменения в месте введения		Реакция в месте введения3, ощущение жара	Недомогание, озноб

¹ - Гиперчувствительность анафилактические реакции, которые были обнаружены только в постмаркетинговых исследованиях (частота не известна)
² Случаи, связанные с угрозой для жизни и/или со смертельным исходом
³ Реакции в месте введения (различных типов) включают следующие: кровоизлияния в месте введения, жжение в месте введения, ощущение холода в месте введения, ощущение тепла в месте введения, эритема и сыпь в месте введения, боль в месте введения, гематома в месте введения.

Передозировка
Однократное введение препарат Гадовист^® (1 ммоль/мл) в дозе 1,5 мл 1 кг массы тела и выше переносилось хорошо.

До настоящего времени не сообщалось о симптомах интоксикации, связанных с передозировкой препарата Гадовист^® при его клиническом применении. На основе результатов исследований острой токсичности риск возникновения острой интоксикации в связи с применением препарата Гадовист^® крайне маловероятен.

При непреднамеренной передозировке в качестве меры предосторожности рекомендуется мониторинг функций сердечно-сосудистой системы (включая ЭКГ) и контроль функции почек.

Препарат Гадовист^® может быть выведен из организма с помощью гемодиализа (см. раздел «Особые указания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий
Не следует смешивать Гадовист с другими препаратами, поскольку данные о совместимости отстствуют.
Взаимодействий с другими лекарственными средствами не вявлено.

Особые указания
- Гиперчувствительность
У пациентов с известной гиперчувствительностью к препарату требуется особенно тщательная оценка соотношения риск/польза применения препарат Гадовист^®. Как и при применении других контрастных средств для внутривенного введения, применение препарата Гадовист^® может сопровождаться проявлениями гиперчувствительности -анафилактоидными реакциями и другими проявлениями идиосинкразии, характеризующимися реакциями со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной системы или кожными реакциями, переходящими в тяжелые состояния, включая шок.

Риск развития реакций гиперчувствительности выше в случаях:
-предшествующей реакции на контрастное средство.
-бронхиальной астме,
-аллергических заболеваниях в анамнезе.

Большинство этих реакций развиваются в течение 0,5-1 часа после введения.

У пациентов с предрасположенностью к развитию аллергических реакций решение о применении препарата Гадовист должно приниматься только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Редко наблюдаются отсроченные аллергические реакции (через несколько часов - суток после введения) (см. раздел «Побочное действие»).

После проведения диагностической процедуры с препаратом Гадовист^® (также как и после применения других контрастных средств), рекомендуется наблюдение за состоянием пациента.

При обследовании необходимо иметь лекарственные препараты и оснащение для проведения реанимационных мероприятий.

Пациенты, принимающие бета-адреноблокаторы, при развитии реакции гиперчувствительности, могут быть устойчивы бета-адреномиметическим действием, применяемым для лечения подобных реакций.

- Тяжелые нарушения функции почек
До сих пор нарушения функции почек не наблюдалось.

Перед введением препарата Гадовист^® всех пациентов следует проверять на предмет нарушения функции почек посредством сбора данных анамнеза и/или проведения лабораторных анализов.

Следует с особой тщательностью оценивать соотношение риск/польза применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, поскольку в подобных случаях выведение контрастного вещества замедлено. После трех курсов диализа из организма выводится примерно 98% гадобутрола. Для пациентов, находящихся на гемодиализе следует рассмотреть целесообразность немедленного начала гемодиализа после введения препарата Гадовист^®, с целью ускорения элиминации контрастного средства.

Сообщалось о случаях развития нефрогенного системного фиброза (НСФ) в связи с введением гадолиний-содержащих контрастных средств, включая препарат Гадовист^®, пациентам со следующими заболеваниями/состояниями:
- острая или хроническая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м²) или
- острая почечная недостаточность любой тяжести, вызванная гепаторенальным синдромом, или в период до и после трансплантации печени.

Несмотря на то, что препарат Гадовист^® имеет очень высокую стабильность комплекса, благодаря своей макроциклической структуре, существует возможность развития НСФ при использовании препарата Гадовист^®. Поэтому таким пациентам использовать препарат Гадовист^® следует только после тщательной оценки соотношения польза/риск (см. раздел «Побочное действие»),

- Судорожные состояния
Особая осторожность требуется при назначении препарата Гадовист ® как и других контрастных средств, содержащих хелат гадолиния, пациентам с низким порогом судорожной готовности.

Влияние на способность управлять автомашиной и использовать сложные механизмы
Не выявлено.

Форма выпуска
Раствор для внутривенного введения 1 ммоль/мл.

По 15 мл или 30 мл во флаконы из бесцветного стекла типа I, с резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками, снабженными пластмассовыми крышками. По 1 флакону по 30 мл или по 5 флаконов но 15 мл вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

По 5 мл или 7,5 мл в стеклянный шприц из бесцветного стекла типа I. По 1 шприцу в блистер из ПВХ и ламинированной бумаги. По 5 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

По 15 мл в пластиковые картриджи вместимостью 65 мл. По 5 картриджей вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

По 30 мл в пластиковые картриджи вместимостью 65 мл. По 5 картриджей вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Срок годности
3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке. После того как флакон был открыт в асептических условиях, препарат Гадовист^® остается стабильным в течение, по меньшей мере, от 8 до 24 часов при температуре 20°С -25°С.

Условия хранения
При температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска
По рецепту.

Производитель
Байер Шеринг Фарма АГ, Германия;
D-13342 Берлин, Германия

Bayer Schering Pharma AG, Germany;
D-13342 Berlin, Germany

Дополнительную информацию можно получить по адресу:
107113 Москва, 3-я Рыбинская ул., д. 18, стр. 2