ИНСТРУКЦИЯ
по применению лекарственного препарата

ФЛУДАРА® (Fludara®)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ ПРЕПАРАТА
Флудара (Fludara)

МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ
Флударабин (Fludarabin)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Стерильный лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций или инфузий.

Таблетки, покрытые оболочкой

СОСТАВ

В каждом флаконе с лиофилизированным порошком содержится
Активное вещество: флударабина фосфат - 50мг
Вспомогательные вещества: маннитол, натрия гидроксид.

1 таблетка содержит
Активное вещество: флударабина фосфат - 10мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный, натрия карбоксиметилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза, тальк, титана диоксид, железа оксид желтый, железа оксид красный.

ОПИСАНИЕ

Белый лиофилизированный порошок

Таблетки, покрытые оболочкой, от оранжево-розового до розового цвета с буквами "LN" выдавленными в правильном шестиугольнике на одной из сторон.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Противоопухолевое средство, антиметаболит. Koд ATX L01BB05.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Флудара содержит флударабина фосфат, фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента, видарабина, 9-p5-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который захватываясь клетками, затем внутриклеточнофосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ).Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза.

Фармакокинетика

Не было выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических больных, при этом частота обнаружения нейтропении и изменения гематокрита -дозозависима.

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-АМФ), в организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А. Связь с белками плазмы крови - незначительная. После разовой инфузий больным ХЛЛ стандартной дозы препарата в течение 30 минут максимальная концентрация 2-фтор-ара-А в плазме равная 3,5 - 3,7 мкМ достигается к окончанию инфузий. После пяти введений препарата выявляется умеренное повышение максимальной концентрации до 4,4 - 4,8 мкМ к моменту окончания инфузий. Кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть исключена. После окончания инфузий наблюдается трёхфазное снижение концентрации с периодом полувыведения начальной фазы около 5 минут, промежуточной - 1-2 часа и терминальной - около 20 часов. После приема внутрь флударабина фосфата максимальные уровни 2-фтор-ара-А в плазме достигаются через 1-2 часа и составляют примерно 20 - 30% от уровня, определяемого к концу в/в инфузий. Средняя биодоступность 2-фтор-ара-А находилась в пределах 50-65% после однократного и повторного приема. После одновременного приема 2-фтор-ара-А с пищей наблюдалось незначительное увеличение (<10%) биодоступности (AUC), незначительное уменьшение максимальной концентрации в плазме (С_mаx) 2-фтор-ара-А и увеличение времени достижения максимальной концентрации (Т_mах), а период полувыведения терминальной фазы не изменялся. 2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (от 40 до 60% введенной внутривенно дозы).
2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих ци-тотоксической активностью. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с ХЛЛ наблюдался в среднем к 4 часам и характеризовался значительным колебанием средней пиковой концентрации (в среднем около 20 мкМ). Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была также значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишений составляет в среднем от 15 до 23 часов.

ПОКАЗАНИЯ

В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ)

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Повышенная чувствительность к флуда-рабину или другим компонентам препарата

Сниженная функция почек с клиренсом креатинина < 30 мл/мин

Декомпенсированная гемолитическая анемия.

Беременность и период кормления грудью.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Флудара должна назначаться с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза больным в ослабленном состоянии, больным с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия, и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с острой вирусной, грибковой или бактериальной инфекцией, детям и больным с печеночной недостаточностью (эффективность и безопасность Флудары у детей, а также у пациентов с печеночной недостаточностью не изучена), больных старше 75 лет (в связи с недостаточным количеством клинических данных по применению Флудары у больных пожилого возраста).

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Внутривенное введение
Флудару следует вводить только внутривенно. Не было сообщений о возникновении выраженных локальных побочных реакций при введении Флудары экстравазально. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого попадания препарата. Рекомендуемая доза флударабина фосфата составляет 25 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней при внутривенном введении. Содержимое каждого флакона следует растворить в 2 мл воды для инъекций. Каждый мл приготовленного раствора содержит 25 мг флударабина фосфата. Требуемую дозу (рассчитанную исходя из поверхности тела больного) набирают в шприц. Затем эту дозу разводят в 10 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводят внутривенно струйно или разводят в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводят внутривенно капельно примерно в течение 30 минут.

Продолжительность лечения зависит от эффекта и переносимости препарата.
Больным ХЛЛ Флудара должна назначаться до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно - 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено.

У больных НХЛ НЗ лечение Флударой рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует обсудить необходимость проведения двух циклов консолидации. По данным клинических испытаний при НХЛ НЗ, большинство больных получило не более 8 циклов лечения.

Таблетки
Рекомендованная доза для приёма внутрь составляет 40 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Таблетки можно принимать как на пустой желудок, так и одновременно с приёмом пищи.Таблетки следует глотать целиком (не разжевывать, не ломать), запивая водой.

Дети
Эффективность и безопасность Флудары у детей не изучены.

Снижение функции почек
При клиренсе креатинина от 30 до 70 мл/мин доза должна быть уменьшена на 50%, для оценки токсичности необходим постоянный гематологический контроль. Лечение Флударой противопоказано при клиренсе креатинина <30 мл/мин.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Частота побочных эффектов приведена ниже в соответствии со следующей градацией: типичные (>1%), редкие (>0,1% и <1%), очень редкие явления (<0,1%).

Общие реакции.
Лихорадка, озноб, инфекции, недомогание, слабость и повышенная утомляемость, периферические отеки относятся к типичным явлениям.

Со стороны органов кроветворения.
Нейтропения, тромбоцитопения и анемия наблюдаются у большинства пациентов. Наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13 день (от 3 до 25 дня) от начала лечения, тромбоцитов - в среднем на 16 день (от 2 до 32 дня). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Снижения числа Т-лимфоцитов, которое наблюдается при длительном лечении Флударой, может вести к увеличению риска возникновения оппортунистических инфекций, включая инфекции, возникающие в результате реактивации латентных вирусных инфекций, например, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Нарушения метаболизма.
В результате редких случаев лизиса опухоли может развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и нарушение функции почек. Первым признаком синдрома лизиса опухоли может быть острая боль и гематурия.

Со стороны центральной и периферической нервной системы.
Периферическая нейропатия. Редко - коматозное или возбужденное состояния, эпилептиформные припадки, спутанность сознания.

Со стороны органов чувств.
Нарушение зрения. В редких случаях наблюдались неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия и слепота.

Со стороны дыхательной системы.
Пневмонии. Редко - легочные инфильтраты, пневмонит, фиброз легких, сопровождающиеся одышкой и кашлем.

Со стороны системы пищеварения.
Тошнота, рвота, анорексия, диарея и стоматит. В редких случаях в результате тромбоцитопении наблюдались желудочно-кишечные кровотечения. Редко отмечалось увеличение в крови уровней ферментов печени и поджелудочной железы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.
В редких случаях сообщалось о развитии сердечной недостаточности и аритмии.

Со стороны мочеполовой системы.
Зарегистрированы редкие случаи геморрагических циститов.

Со стороны кожи и кожных придатков.
Кожная сыпь. В редких случаях может развиваться синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Аутоиммунные реакции.
Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка, синдром Эванса) во время или после лечения Флударой.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Высокие дозы Флудары вызывают необратимые изменения в центральной нервной системе, включающие слепоту, кому и смерть. Применение высоких доз также связано с развитием выраженной тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга. Специфические антидоты при передозировке Флудары неизвестны. Лечение заключается в прекращении введения препарата и проведении поддерживающей терапии.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Использование Флудары в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому применение Флудары в комбинации с пентостатином не рекомендуется.

Терапевтическая эффективность Флудары может быть уменьшена дипиридамолом или другими ингибиторами захвата аденозина.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Лечение Флударой следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.

Пациенты, получающие лечение Флударой, должны тщательно наблюдаться на предмет симптомов гематологической и негематологической (прежде всего неврологической) токсичности. Рекомендуется периодическая оценка показателей периферической крови для выявления анемии,нейтропении и тромбоцитопении, а также тщетельный контроль концентрации креатинина в сыворотке крови и определение клиренса креатинина.

В редких случаях у пациентов, получавших Флудару до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, наблюдался миелодиспластический синдром (МДС). При монотерапии Флударой МДС не наблюдался.

Реакция "трансплантат против хозяина" (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдался после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение Флударой. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этой болезни. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение Флударой, следует переливать только облученную кровь.

Сообщалось о единичных случаях усиления роста имеющегося рака кожи во время или после лечения Флударой.

Так как Флудара может вызывать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, должна соблюдаться осторожность при лечении больных с риском развития этого синдрома (особенно при большой опухолевой массе).

Больные, получающие лечение Флударой, должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии (снижение уровня гемоглобина и положительная проба Кумбса). В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии Флударой. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия глюкокортикостероидами.

Фертильные женщины и мужчины должны использовать противозачаточные средства во время и не менее 6 месяцев после окончания терапии.

Во время и после лечения Флударой следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Беременным женщинам работать с Флударой запрещено.

Следует соблюдать правила использования и уничтожения цитостатических средств. Рассыпанный или неиспользованный препарат может быть утилизирован сожжением. Рекомендуется использовать латексные перчатки и защитные очки.

Следует избегать вдыхания препарата. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды.

ФОРМА ВЫПУСКА

Лиофилизированный порошок во флаконах по 50 мг.

Таблетки, покрытые оболочкой по 10 мг в блистерах по 5 штук. Упаковка содержит 2, 3 4 или 5 блистеров.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
Хранить при температуре не выше 30° С в местах недоступных для детей.

СРОК ГОДНОСТИ

Лиофилизированный порошок - 3 года. Восстановленный раствор должен быть использован не позднее 8 часов после приготовления.

Таблетки - 2 года
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
По рецепту врача.

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
Шеринг АГ, Германия
Schering AG, 13342 Berlin Germany

Russland 3205432