Приверженность основной терапии у больных с постинсультной депрессией

Академик РАМН проф. д.м.н. Е.И. Гусев, проф. д.м.н. А.Н. Бойко, к.м.н. Т.В. Сидоренко, к.м.н. И.А. Щукин

---

Введение

Острые нарушения мозгового кровообращения являются ведущей причиной инвалидизации и смертности, занимая третье место после онкологических и сердечнососудистых заболеваний [1]. Одним из ведущих осложнений, развивающихся у пациентов, перенесших инсульт, и влияющих на степень функционального восстановления и социальную адаптацию, является формирование постинсультной депрессии [3]. В популяционных исследованиях было показано, что депрессия после инсульта развивается у 30-50% пациентов, при этом тяжелая депрессия развивается у 11 – 15% больных, а легкая – у 8-12% [4-8]. Наиболее часто депрессивное расстройство развивается через 3 – 6 месяцев после перенесенного инсульта[9]. Локализация инсульта является одним из ведущих факторов риска развития депрессии: показано, что у 82% пациентов с очагом в бассейне средней мозговой артерии через 6 месяцев после инсульта имелись симптомы депрессии, а у 62% пациентов через 12 и 24 месяца [10,11]. При локализации инсульта в вертебрально-базилярной системе через 6 месяцев после инсульта депрессия регистрировалась у 20% больных, и полностью регрессировала через 12 и 24 месяца [11]. В то же время, по другим данным, развитие постинсультной депрессии характерно для локализации очагов в подкорковом белом веществе, таламусах, подкорковых ядрах и стволе головного мозга [12]. В ряде исследований показано, что развитие депрессии в первые 10 дней после перенесенного инсульта характерно для пациентов с левополушарной локализацией. При длительности депрессии больше года преобладают пациенты, перенесшие инсульты в правом полушарии головного мозга [13-16]. Имеется двухсторонняя связь между инсультом и депрессией, пациенты с инсультом имеют высокий риск развития депрессии, в свою очередь у пациентов с депрессией в 3,36 раза повышается риск развития инсульта [9]. Присоединение депрессивных расстройств оказывает негативное влияние на течение сопутствующих соматических заболеваний, являющихся сосудистыми факторами риска развития инсульта. Развитие постинсультной депрессии может отрицательно воздействовать на эффективность мероприятий, проводимых у пациентов, перенесших острые нарушения мозгового кровообращения, и включающих в первую очередь вторичную профилактику инсульта. Вторичная профилактика является важнейшей клинической задачей и включает в себя контроль и лечение артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии и применение антиагрегантных или антикоагулянтных препаратов [2]. По данным различных авторов показано, что общий риск развития повторного нарушения мозгового кровообращения в первые два года после перенесенного инсульта составляет от 4 до 14%. После ишемического инсульта риск развития повторных нарушений мозгового кровообращения выше в течение первых нескольких недель и месяцев: у 2-3% выживших после первого инсульта повторный инсульт наступает в течение 30 дней; у 10-16% – в течение первого года, затем частота повторных инсультов составляет около 5% ежегодно, превышая в 15 раз частоту инсульта в общей популяции того же возраста и пола [2]. Кроме того, присоединение депрессии у пациентов перенесших инсульт, неблагоприятно воздействует на реабилитационные мероприятия, социальную и профессиональную адаптацию, т.е. влияет на приверженность к длительной терапии основного заболевания.

Комиссия по приверженности ВОЗ приняла следующее определение приверженности к длительной терапии: степень, в которой поведение человека – прием препарата, соблюдение диеты и/или изменение стиля жизни, соответствует согласованным рекомендациям медицинского специалиста [25]. Большое внимание уделяется необходимости различать понятия «приверженность» и «комплаенс». Понятие «комплаенс» предусматривает пассивное подчинение врачу и простое выполнение пациентом врачебных инструкций, в то время как понятие «приверженность» означает сотрудничество и партнерство врача и пациента с активным вовлечением последнего в процесс лечения. Пациент должен быть активным участником процесса лечения, а налаженный контакт между пациентом и медицинским работником является необходимым условием эффективной клинической практики. В развитых странах приверженность к длительной терапии в общей популяции достигает примерно 50% и гораздо ниже в развивающихся странах. Есть неопровержимые данные, что многие пациенты с хроническими заболеваниями, включая бронхиальную астму, артериальную гипертензию, сахарный диабет, ВИЧ/СПИД, эпилепсию, туберкулез и депрессию сталкиваются с трудностями в выполнении рекомендаций врача [25]. Это приводит к неудовлетворительным результатам лечения и контроля заболевания. Считается, что низкая приверженность к лечению – одна из ведущих причин неконтролируемого повышения артериального давления [17,18,19]. Только 20% пациентов, получающих антигипертензивные препараты, имеют высокую приверженность к лечению (приверженность оценивалась на основании краткой шкалы приверженности Морицкого) [20,21]. Высокая приверженность связана с регулярным контролем артериального давления и уменьшением количества осложнений гипертонической болезни [19,21,22]. В одном из исследований показано, что у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца с низкой приверженностью терапии бета-блокаторами, в 4,5 раза чаще возникали осложнения, чем у пациентов с высокой приверженностью [23]. Низкая приверженность является первичной причиной субоптимального ответа на лечение, влечет за собой медицинские и психосоциальные осложнения заболевания, снижает качество жизни пациентов и повышает нецелевое расходование ресурсов здравоохранения. В совокупности, все эти прямые последствия нарушают способность систем здравоохранения по всему миру достичь целевого уровня здоровья населения. По данным ВОЗ, есть целый ряд факторов, связанных с лечением, которые влияют на приверженность к лечению. Наиболее примечательны такие факторы как сложность схемы лечения, длительность терапии, неэффективность препаратов в анамнезе, частая смена препаратов, скорость наступления терапевтического эффекта, побочные эффекты препаратов, а также доступность служб медицинской поддержки [25]. В мировой литературе встречаются лишь единичные публикации, оценивающие приверженность основной терапии у пациентов, перенесших инсульт и страдающих постинсультной депрессией [26].

Таким образом, целью настоящего исследования было изучить динамику течения депрессии и оценить ее влияние на приверженность к терапии основного заболевания и степень социальной дезадаптации у пациентов, перенесших инсульт, а также оценить влияние терапии ципралексом на эти показатели.

Пациенты и методы

В исследование было включено 99 амбулаторных пациентов, перенесших ишемический или геморрагический инсульт, не менее чем за 6 месяцев до включения, и страдающих постинсультной депрессией. Депрессия у больных, перенесших инсульт, диагностировалась согласно принятым в МКБ-10 диагностическим критериям депрессивного эпизода (F32). Основными критериями включения пациентов в исследование были: легкая или средняя степень инвалидизации, при которой пациент способен самостоятельно передвигаться, наличие легкой или умеренной депрессии, подтвержденной шкалой депрессии Бека (от 11 до 28 баллов), на включении пациент должен был быть стабилен по клиническому, неврологическому и гемодинамическому статусу в течение 28 дней. Критериями исключения были: когнитивное расстройство (деменция), влияющее на возможность участия в программе (менее 22 баллов по шкале MMSE), нежелание сотрудничать в рамках программы, беременность, лактация или возможность беременности, тяжелая степень инвалидизации, неспособность выполнять любую из процедур программы (например, наличие грубой афазии вследствие инсульта), тяжелая депрессия (29 и более баллов по шкале депрессии Бека), требующая консультации психиатра, выраженные нарушения функции почек или печени, тяжелая сердечная недостаточность, повышенная чувствительность к эсциталопраму (ципралексу) или его компонентам, прием ингибиторов МАО и других антидепрессантов. На протяжении всего наблюдения пациенты получали терапию основного заболевания (по показаниям) – антигипертензивную, гипохолестеринемическую, антиагрегантную, метаболическую и нейропротективную; и ципралекс в дозе 10 мг утром. Продолжительность наблюдения за пациентами составила 6 месяцев. Всего было 3 визита: визит скрининга/начала лечения (визит 1), через 3 месяца визит середины лечения (визит 2) и заключительный визит через 6 месяцев от начала лечения. На визите скрининга проводилась оценка по шкале краткого исследования психического состояния (MMSE), шкале депрессии Бека II (ШДБ) и физикальный осмотр. На всех последующих визитах проводился комплексный физикальный осмотр с оценкой жизненно важных функций (дыхание, артериальное давление, пульс), оценка неврологического дефицита по Скандинавской шкале инсульта (СШИ), исследовалась выраженность депрессии по шкале депрессии Бека II, изучалась степень социальной дезадаптации по шкале дезадаптации Шихана (ШШ), оценивалась степень приверженности терапии основного заболевания по шкале приверженности (ШП), разработанной на кафедре неврологии и нейрохирургии РГМУ. Шкала состоит из 15 вопросов, отражающих отношение пациента к лечению основного заболевания, взаимоотношения врача и пациента, показывающих как пациент соблюдает схему лечения и выявляющих факторы, влияющие на процесс лечения. На каждый вопрос возможно 4 варианта ответа – да, в основном да, в основном нет, нет. Чем выше балл, тем выше приверженность лечению: 0-15 баллов – низкая приверженность, 15-30 баллов – средняя приверженность, 30-45 баллов – высокая приверженность. Также изучались нарушения сна (нарушения засыпания, частые пробуждения, ночные кошмары, ощущение «разбитости» после сна, сонливость днем и другие).

Средний возраст пациентов составил 59,9±4,84 лет (42-70). Доля мужчин в исследуемой популяции составила 39,4% (39 человек). Средний возраст мужчин составил 59,87±5,03 лет (42-70), средний возраст у женщин составил 59,92±4,75 (52-70). Средний показатель выраженности депрессии на момент начала лечения составил 24,46±2,52 (18-28 баллов). Статистически значимых различий по выраженности депрессии между мужчинами и женщинами не было: у мужчин средний балл составил 24,51±2,64, у женщин – 24,43±2,45 (р=0,88). Степень выраженности неврологического дефицита по Скандинавской шкале инсульта на визите 1 составила 50,88±3,5 балла (37-58 баллов). Диапазон шкалы составляет 0-58 баллов, то есть пациенты, принявшие участие в исследовании, в среднем имели легкий или средний неврологический дефицит. До включения в исследование пациенты получали терапию: антиагреганты – 78 пациентов (78,8%), антигипертензивные препараты – 77 пациентов (77,8%), метаболические, антиоксидантные и нейропротективные препараты – 15 пациентов (15,2%).

Статистическая обработка материала проводилась с помощью статистического пакета SPSS 14.0. Равномерность распределения проверялась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. С учетом неравномерности распределения большинства переменных, для количественных данных использовались непараметрические коэффициенты Вилкоксона и Кендела. Для качественных данных использовался анализ с применением таблиц 2×2, 2×n и расчетом χ², корректированного по Йейтсу. Учитывая, что проводился внутригрупповой анализ, использовался критерий МакНемара. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента Спирмена. Описательная статистика выполнена с использованием среднего значения исследуемых показателей, их среднеквадратичных отклонений, медиан и 25 и 75 процентилей. Различия между показателями считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты

На фоне терапии ципралексом отмечалось статистически значимое улучшение большинства показателей (данные приведены в виде: медиана (25 и 75 процентили)). Уровень депрессии по шкале Бека на визите 1 составил – 24 балла (23, 26), на визите 2 – 16 баллов (13, 18), а на визите 3 – 11 баллов (10, 14); p<0,001 (рисунок 1). Степень приверженности терапии основного заболевания 1 визите составляла – 34 балла (29, 37), на визите 2 – 40 баллов (33, 42), на визите 3 – 41 балл (36, 44); p<0,001 (рисунок 2). При анализе количества пациентов с высокой (30-45 баллов), средней (15-45 баллов) и низкой (0-15 баллов) приверженностью было выявлено достоверное увеличение количества пациентов как с высокой, так и средней приверженностью терапии основного заболевания, низкой приверженности не отмечено ни у одного пациента (таблица №1). Кроме того, на фоне антидепрессивной терапии отмечено статистически значимое уменьшение количества потерянных и малопродуктивных дней, степени социальной дезадаптации по шкале Шихана (таблица №2). Прослеживалась тенденция к уменьшению выраженности неврологического дефицита по скандинавской шкале инсульта: на визите 1 составляла – 52 балла (49, 53), на визите 2 – 52 баллов (50, 54), а на визите 3 – 53 балла (52, 54); максимальный балл по шкале составляет 54 балла и соответствует отсутствию неврологического дефицита. При исследовании нарушений сна было выявлено статистически значимое уменьшение количества пациентов с диссомниями в целом, в частности с нарушениями засыпания, частыми пробуждениями, ощущением разбитости после сна, сонливостью днем (для последнего показателя динамика показателя за вторые 3 месяца лечения достигла уровня тенденции). При анализе количества пациентов с ночными кошмарами статистическая значимость различий была достигнута только при сравнении визита начала лечения с визитом окончания лечения, но не для промежуточного визита (таблица №3).

Рисунок 1 Динамика балла по шкале Бека II (данные представлены в виде: максимальное значение, 75%, медиана, 25%, минимальное значение)

Рисунок 2 Динамика балла по шкале приверженности терапии основного заболевания (данные представлены в виде: максимальное значение, 75%, медиана, 25%, минимальное значение)

Таблица №1 Приверженность лечению

	Визит 1	Визит 2	Визит 3
Высокая	75 (75,8%)	88 (88,9%)	92 (92,9%)	1-2 р=0,02
Средняя	24 (24,2%)	11 (11,1%)	7 (7,1%)	2-3 р=0,45
Низкая	0	0	0	1-3 р=0,001

Таблица №2 Динамика степени социальной дезадаптации по шкале Шихана и количества непродуктивных и малопродуктивных дней

	Визит 1	Визит 2	Визит 3	р
Потерянные дни (медиана (25, 75 процентили))	1 (0, 3)	0 (0, 1)	0 (0, 0)	<0,001
Непродуктивные дни (медиана (25, 75 процентили))	3 (1, 4)	1 (0, 2)	0 (0, 0)	<0,001
Шкала Шихана (медиана (25, 75 процентили))	14±3,61 13 (12, 16)	8,8±3,38 9 (6, 11)	4,16±2,66 4 (2, 6)	<0,001

Таблица №3Динамика изменения нарушений сна

	Визит 1	Визит 2	Визит 3	р
Нарушения сна	97 (98,2%)	57 (57,6%)	12 (12,1%)	1-2 p<0,001 2-3 p<0,001 1-3 p<0,001
Нарушения засыпания	68 (68,7%)	36 (36,4%)	5 (5,1%)	1-2 p<0,001 2-3 p<0,001 1-3 p<0,001
Частые пробуждения	62 (62,6%)	25 (25,3%)	2 (2%)	1-2 p<0,001 2-3 p<0,001 1-3 p<0,001
Ночные кошмары	8 (8,1%)	2 (2%)	0	1-2 p=0,104 2-3 p=0,49 1-3 p=0,006
Ощущение разбитости утром	37 (37,4%)	10 (10,1%)	1 (1%)	1-2 p<0,001 2-3 p=0,01 1-3 p<0,001
Сонливость днем	34 (34,3%)	11 (11,1%)	3 (3%)	1-2 p<0,001 2-3 p=0,052 1-3 p<0,001
Другое	1 (1%)	1 (1%)	1 (1%)	NS

При проведении корреляционного анализа на визите 1 отмечалась статически значимая положительная корреляция между баллом по СШИ и баллом по шкале приверженности (р<0,001), свидетельствующая о наиболее высокой приверженности у пациентов с минимальным неврологическим дефицитом, что может иметь определенное прогностическое значение. Выявлена положительная корреляция между средней приверженностью и баллом по шкале Бека (p=0,006), в противоположность этому имеется отрицательная корреляция между высокой приверженностью и баллом по шкале Бека (p=0,006). Данные корреляционные связи, вероятно, свидетельствуют о возможном отрицательном влиянии депрессии на приверженность. Корреляционный анализ показал, что чем выше степень социальной дезадаптации, тем ниже приверженность лечению (р<0,05).

На визите 2 отмечалась высоко достоверная отрицательная корреляция между баллом по шкале Бека и приверженностью основной терапии (р<0,001), свидетельствующая о более низкой приверженности у пациентов с более выраженной депрессией. При этом высокий уровень приверженности отрицательно коррелировал с баллом по шкале Бека (р<0,001), т.е. у пациентов с минимально выраженной депрессией степень приверженности основной терапии была максимальной, в то время как средняя приверженность положительно коррелировала с баллом по шкале Бека (р<0,001). Отмечена положительная корреляция между баллом по шкале инсульта и степенью приверженности (р=0,003), однако достоверность этой корреляционной связи уменьшилась, по сравнению с визитом 1, что вероятно связано с тем что степень приверженности на визите 2 приближалась к максимальным значениям – 40 баллов. Отрицательная корреляция выявлена между степенью неврологического дефицита по Скандинавской шкале инсульта и баллом по шкале Шихана (р<0,001), свидетельствующая о минимальной выраженности социальной дезадаптации у пациентов с минимальным неврологическим дефицитом, что возможно, связано с уменьшением степени социальной дезадаптации на фоне терапии ципралексом, чего не было отмечено на первом визите.

Отрицательная корреляция выявлена между баллом по шкале Шихана и приверженностью (р=0,001), свидетельствующая о низкой приверженности основной терапии у больных с низкой степенью социальной адаптации, что подтверждается наличием отрицательной корреляции между баллом по шкале Шихана и высокой приверженностью и положительной корреляцией с средней приверженностью. Отмечена положительная корреляция между отсутствием нарушений сна и приверженностью (р<0,001), в частности высокой приверженностью (р=0,013), отрицательная корреляция выявлена между отсутствием нарушений сна и баллом по шкале Бека (р<0,001), так же положительно коррелировали нарушения сна в целом и количество непродуктивных дней (р=0,001), что очевидно.

На визите 3, как и на визите 2, отмечена высоко достоверная отрицательная корреляция между баллом по шкале Бека и приверженностью (р<0,001), в то время как на визите 1 данная корреляция была менее достоверна (р=0,033). Нарастание достоверности этой корреляционной связи связано со значительным уменьшением количества пациентов с депрессией, так если на визите 2 у 26 пациентов депрессия не регистрировалась, то на визите 3 депрессия отсутствовала уже у 62 пациентов. Выявлена отрицательная корреляция между баллом по СШИ и шкале Бека (р=0,006), в то время, как на предыдущих визитах таких взаимосвязей выявлено не было. Данная взаимосвязь также вполне объяснима значительным уменьшением количества пациентов, страдающих депрессией, эти пациенты ,как правило, имели минимальный неврологический дефицит; т.е. чем ниже балл по ШДБ, тем выше балл по СШИ. Балл по шкале Шихана отрицательно коррелировал с приверженностью (р<0,001), положительно с баллом по шкале Бека (р<0,001), данные взаимосвязи сохранялись на протяжении всего исследования и указывали на значимое, негативное влияние социальной дезадаптации на степень приверженности и свидетельствовали, что чем выше депрессия, тем ниже социальная дезадаптация и наоборот. Отмечена хорошая переносимость ципралекса и сочетаемость с терапией основного заболевания, побочные эффекты, в виде тошноты и трудностей в засыпании, регистрировались на втором визите у 8 пациентов, на третьем визите у 4 пациентов, но они не послужили основанием для вывода пациентов из исследования.

На фоне терапии ципралексом отмечено достоверное уменьшение выраженности постинсультной депрессии на втором и на третьем визитах, причем на третьем визите легкое депрессивное расстройство сохранялось лишь у 37 пациентов. Эти данные представляют научную новизну, т.к. подобных исследований в группе пациентов перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, страдающих депрессией и получавших ципралекс, до настоящего момента не проводилось. В 2008 году были опубликованы результаты контролируемого исследования, в котором изучалось профилактическое назначение эсциталопрама пациентам, перенесшим инсульт. Авторами было показано, что в группе пациентов, получавших эсциталопрам, депрессия развивалась достоверно реже, чем в группе пациентов, получавших плацебо. Целью исследования было оценить профилактическую эффективность эсциталопрама в отношении постинсультной депрессии, поэтому в исследование и включались пациенты, у которых исходно депрессии не отмечалось. Уменьшение выраженности неврологического дефицита на протяжении исследования вполне закономерно, т.к. изначально все пациенты имели негрубый неврологический дефицит и, с учетом 6 месячного периода наблюдения, вполне могли восстановиться без какого либо медикаментозного воздействия. В тоже время, нельзя полностью отрицать благоприятного влияния терапии ципралексом, что привело к уменьшению выраженности депрессии и степени социальной дезадаптации, на это указывают высоко достоверные корреляции между баллом по шкале Шихана и степенью неврологического дефицита по СШИ на втором визите и баллом по шкале Бека и СШИ на третьем визите. При исследовании приверженности основной терапии было выявлено, что до начала лечения ципралексом у пациентов с низкой степенью социальной адаптации отмечен не высокий уровень приверженности, также показано, что чем выше уровень депрессии, тем ниже приверженность. На визите 2 данная тенденция сохранялась, хотя достоверно увеличивалось количество пациентов с высокой приверженностью основной терапии и, статистически значимо уменьшалась степень выраженности депрессии. Также достоверно увеличилось количество пациентов с высокой приверженностью основной терапии: 92 пациента на третьем визите имели высокую приверженность, на первом визите 75 пациентов (р=0,001). Кроме того, показано, что чем выше приверженность основной терапии, тем меньше нарушений сна имеет пациент и тем менее выражена депрессия – данные взаимосвязи появлялись через три месяца после начала терапии ципралексом. На фоне терапии ципралексом статистически значимо уменьшилось количество непродуктивных и потерянных дней (на 6 визите ни у одного пациента эти показатели не выявлялись) и достоверно уменьшилась выраженность степени социальной дезадаптации.

Таким образом, настоящее исследование показывает благоприятное влияние антидепрессивной терапии у пациентов с постинсультной депрессией на приверженность основной терапии, включающей антиагреганты, антигипертензивные, гипохолестеринемические, метаболические и нейропротективные препараты. Кроме того показано, что уменьшение выраженности депрессии, которая в первую очередь обусловлена органическим поражением головного мозга, уменьшает степень социальной дезадаптации пациентов, приводит к нормализации сна и, вероятно, способствует стабилизации неврологического дефицита.

Литература
1. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Платонова И.А.; Сonsilium medicum. Спец. выпуск. 2003; 18–25.
2. В.И. Скворцова, И.Е. Чазова, Л.В. Стаховская; Вторичная профилактика инсульта. Москва: ПАГРИ, 2002. – 120 с.
3. Wade DT. Depressed mood after stroke - community study of its frequency. Br J Psychiatry 1987;151:200-5
4. Hackett ML, Anderson CS. Frequency of depression after stroke. Stroke 2005;36:1330-40.
5. Robinson RG. Poststroke depression: prevalence, diagnosis, treatment and disease progression. Biol Psychiatry 2003;54:376-87.
6. Burvill PW, Johnson GA, Jamrozik KD. Prevalence of depression after stroke: the Perth Community Stroke Study. Br J Psychiatry 1991;158:64-71.
7. House A, Dennis M, Mogridge L, Warlow C. Mood disorders in the year after first stroke. Br J Psychiatry 1991;158:83-92.
8. Morris PLP, Robinson RG, Raphael B. Prevalence and course of depressive disorders in hospitalized stroke patients. Int J Psychiatry Med 1990;20:349-64.
9. Berg A, Palomaki H, Lehtihalmes M. Poststroke depression - an 18 month follow up. Stroke 2003;34:138-43.
10. Herrmann M, Bartels C, Schuhmacher M, Wallesch C-W. Poststroke depression: is there a pathoanatomic correlate for depression in the postacute stage of stroke. Stroke. 995;26:850–856.
11. Iris Zavoreo, Vanja Basic-Kes. Post-Stroke Depression. Acta Clin Croat 2009; 48:329-333
12. Bogousslavsky J. Emotions, mood and behavior after stroke. Stroke 2003;34:1046-50.
13. Robinson RG, Honig MA, Parikh RM. Mood changes in stroke patients: relation to lesion location. Brain 1984;107:81-93.
14. Robinson RG. Mood changes following left hemisphere brain injury. Ann neurol. 1981;91:447-53.
15. Herrman M. Is there a pathoanatomic correlate for depression in the postacute stage of stroke? Stroke 1995;26:850-6.
16. Bhogal SK, Teasall R, Foley N. Lesion location and poststroke depression. Stroke 2004;35:794-802.
17. Burt VL et al. Prevalence of hypertension in the US adult population. Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–1991. Hypertension, 1995, 25:305–313.
18. Hershey JC et al. Patient compliance with antihypertensive medication. American Journal of Public Health, 1980, 70:1081–1089.
19. Lucher TF et al. Compliance in hypertension: facts and concepts. Hypertension, 1985, 3:S3–S9.
20. Costa FV. Compliance with antihypertensive treatment. Clinical & Experimental Hypertension, 1996, 18:463–472.
21. Morisky DE, Green LW, Levine DM. Concurrent and predictive validity of a self reported measure of medication adherence. Med Care. 1986;24:67–74.
22. Morisky DE, Levine DM, Green LW et al. Five year blood pressure control and mortality following health education for hypertensive patients. American Journal of Public Health, 1963, 73:153–162.
23. Psaty BM et al.The relative risk of incident coronary heart diseases associated with recently stopping the use of .-blockers. Journal of the American Medical Association, 1990, 73:1653–1657.
24. Caro JJ, Payne K. Real-world effectiveness of antihypertensive drugs. Canadian Medical Association Journal, 2000, 162:190–191.
25. Adherence to long-term therapies: evidence for action. World Health Organization 2003.
26. Williams L, Bushnell C et all. Longitudinal Adherence to Stroke Prevention Medications: The Impact of Gender, Depression, and Quality of Life. American Academy of Neurology (AAN) 60th Annual Meeting 2008.
27. Robert G. Robinson; Ricardo E. Jorge; David J. Moser; et al. Escitalopram, Problem-Solving Therapy, and Poststroke Depression. JAMA. 2008; 299(20):2391-2400