Опубликовано в журнале, consilium medicum, пульмонология, 2010

Эффективность длительной терапии фенспиридом (Эреспалом) в сочетании с бронхолитиками у больных хронической обструктивной болезнью легких и легочным сердцем

А.В.Струтынский, Р.Г.Бакаев, А.И.Сивцева, М.А.Воронина, Б.М.Кочетков
Кафедра пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО "Российский государственный медицинский университет Росздрава", Москва

Резюме
Цель исследования. Оценить клиническую эффективность длительного систематического лечения больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и хроническим легочным сердцем (ХЛС) фенспиридом (эреспалом) в сочетании с бронхолитиками и изучить влияние такого лечения на показатели функции внешнего дыхания (ФВД) и процесс ремоделирования правого желудочка.

Материалы и методы. В динамике обследованы 87 больных ХОБЛ и ХЛС, которые в зависимости от характера проводимой систематической терапии были разделены на две группы: 42 больных (1-я группа) получали систематическое лечение бронхолитиками, преимущественно β₂-адреномиметиками, 45 больных (2-я группа) - фенспиридом в сочетании с бронхолитиками. Клинико-инструментальное обследование всех больных, включавшее клиническое исследование, эхокардиографию, компьютерную спирографию, тест 6-минутной ходьбы и др., проводили в период рандомизации (исходные данные), а также через 12 и 24 мес исследования.

Результаты. Длительная систематическая терапия больных ХОБЛ и ХЛС 2-й группы фенспиридом в сочетании с бронхолитиками, независимо от исходной тяжести заболевания, сопровождалась достоверным уменьшением признаков бронхообструктивного синдрома и дыхательной недостаточности, увеличением ФВД и толерантности к физической нагрузке, а также тенденцией к уменьшению числа внеплановых госпитализаций в связи с обострением ХОБЛ. В отличие от больных 1-й группы, лечившихся только бронхолитическими препаратами короткого действия, эффект терапии фенспиридом на протяжении 2 лет наблюдения сохранялся. Кроме того, систематическое лечение фенспиридом у значительной части больных ХОБЛ и ХЛС замедлило прогрессирование ремоделирования правого желудочка, способствовало снижению среднего давления легочной артерии и улучшению диастолической функции желудочка, что сопровождалось недостоверной тенденцией к уменьшению двухгодичной смертности больных ХОБЛ III-IV стадии. Однако существенного влияния на частоту внеплановых госпитализаций в связи с появлением или усугублением признаков сердечной недостаточности терапия не оказывала.

Заключение. Длительная комбинированная терапия фенспиридом в сочетании с ингаляционными бронхолитическими препаратами, отличающаяся высокой эффективностью и безопасностью лечения, показана практически всем больным ХОБЛ и ХЛС, независимо от исходной тяжести течения заболевания.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, хроническое легочное сердце, фенспирид.

Введение
Проблема лечения больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и хроническим легочным сердцем (ХЛС) становится все более актуальной в связи с большой распространенностью этого заболевания, высокой частотой снижения трудоспособности и летальных исходов [1-8]. По данным Европейского респираторного общества, ХОБЛ и декомпенсированное ХЛС занимает в настоящее время 4-5-е место среди ведущих причин смерти [7, 8]. Примерно 2/3 больных ХОБЛ и ХЛС умирают в течение первых 5 лет после появления признаков декомпенсации кровообращения [1-8].

Согласно современным представлениям комплексное лечение больных ХОБЛ и ХЛС должно предусматривать адекватную терапию основного заболевания, отказ от курения, коррекцию легочной артериальной гипоксемии, гемодинамическую и нейрогуморальную разгрузку сердца, а также систематическую противовоспалительную и бронхолитическую терапию [7, 8]. Несмотря на то что эффективность лечебных мероприятий по прекращению или замедлению прогрессирования ХОБЛ и легочного сердца в полной мере зависит от возможности длительного лечения хронического воспаления дыхательных путей [2, 7-11], предупреждения процесса ремоделирования правого желудочка (ПЖ) и снижения гиперактивации нейрогормональных систем организма [1, 3, 8, 12], терапевтические подходы к медикаментозному лечению больных ХОБЛ и ХЛС до недавнего времени концентрировались главным образом на облегчении симптомов бронхообструктивного синдрома и дыхательной недостаточности преимущественно с помощью β₂-адреномиметиков короткого действия, не обладающих прямым противовоспалительным эффектом [9, 10], не влияющих на процесс ремоделирования ПЖ и отличающихся частым развитием феномена тахифилаксии, обусловленной снижением чувствительности (десенситизацией) β₂-адренорецепторов бронхов [7].

В этой связи представляет несомненный интерес изучение эффективности длительного применения у больных ХОБЛ и ХЛС одного из современных противовоспалительных препаратов фенспирида (Эреспала®, SERVIER, Франция), обладающего способностью подавлять высвобождение гистамина, простагландинов, лейкотриенов, цитокинов, ингибировать синтез и секрецию фактора некроза опухоли-α и других цитокинов, уменьшать лейкоцитарную инфильтрацию и отек слизистой оболочки бронхов и легочной ткани [4, 9, 10, 13-17].

В ряде клинических исследований показана высокая эффективность фенспирида при лечении острых респираторных заболеваний, хронического бронхита различного генеза, хронических синуситов и отитов у детей и взрослых [13, 14, 16, 17]. Имеются сообщения о хорошей переносимости и высокой эффективности фенспирида при постоянном лечении на протяжении не менее полугода [9]. Тем не менее вопрос о показаниях к применению фенспирида для лечения больных ХОБЛ и ХЛС нельзя считать решенным. В литературе практически нет убеди тельных сведений о результатах длительного (более 1 года) целенаправленного лечения фенспиридом больных ХОБЛ в амбулаторных условиях, а опубликованные по этой проблеме работы ограничиваются лишь результатами кратковременного использования этого препарата (3-6 мес). Наконец, не изучено влияние длительной терапии больных ХОБЛ на процесс ремоделирования ПЖ и формирование ХЛС и сердечной недостаточности.

Цель исследования - оценить клиническую эффективность длительного систематического лечения больных ХОБЛ и ХЛС фенспиридом (эреспалом) в сочетании с бронхолитическими средствами и изучить влияние такого лечения на показатели функции внешнего дыхания (ФВД) и процесс ремоделирования ПЖ.

Материалы и методы
В основу работы положены результаты длительного (на протяжении 2 лет) динамического наблюдения за 87 больными ХОБЛ, осложненной развитием ХЛС. Критериями включения больных в исследование являлись [7, 8]: 1) характерные клинические признаки ХОБЛ (хронический кашель с отделением мокроты, прогрессирующая одышка, сохраняющаяся вне обострения заболевания); 2) спирографические признаки обструктивного или смешанного типа дыхательной недостаточности и отношения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) менее 70% от должных величин; 3) клинические и эхокардиографические (ЭхоКГ) признаки компенсированного или декомпенсированного ХЛС; 4) информированное согласие пациента.

Критериями исключения пациентов из исследования явились: 1) сопутствующая бронхиальная астма с частыми приступами удушья и признаками выраженного бронхоспазма; 2) острый инфаркт миокарда, эпизод нестабильной стенокардии или операция реваскуляризации миокарда менее чем за 6 мес до начала исследования; 3) сопутствующая тяжелая артериальная гипертензия (АГ); 4) мозговой инсульт, перенесенный менее 6 мес назад; 5) сопутствующее органическое поражение клапанов; 6) врожденные заболевания сердца; 7) миокардит, перикардит или кардиомиопатии; 8) отказ больного от продолжения исследования.

Все больные были разделены на две группы. Первую группу составили 42 больных ХОБЛ и ХЛС, лечение которых включало традиционную медикаментозную терапию, направленную в основном на уменьшение признаков обструктивной дыхательной недостаточности, преимущественно β₂-адреномиметиками короткого действия (сальбутамол, вентолин и др.) и холинолитиками (атровент). Средний возраст больных в этой группе составил 56,2±2,6 года, средняя длительность заболевания ХОБЛ - 12,2±2,2 года. У 22 (52,4%) человек были диагностированы ХОБЛ I-II стадии (по классификации GOLD, 2003 г.) и компенсированное ХЛС, а у 20 (47,6%) - ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированное легочное сердце. Среднее количество обострений ХОБЛ до начала лечения составило 2,23±0,15 в год, причем затяжное течение обострений (более 1,0-1,5 мес) отмечено у 1/3 (33,3%) больных. Мягкая и умеренная АГ выявлена у 10 (23,8%) пациентов, сопутствующая ишемическая болезнь сердца (ИБС) - у7(16,7%) больных.

Во 2-ю группу вошли 45 больных ХОБЛ и ХЛС, лечение которых включало длительный регулярный прием бронхолитиков и фенспирида (Эреспал^®, SERVIER, Франция). Эреспал назначали в дозе 80 мг 2 раза в сутки курсами по 3 мес с 2-3-недельными перерывами. Средний возраст больных составил 59,8±2,4 года, средняя длительность заболевания ХОБЛ - 10,6±2,3 года. У 23 (51,1%) больных этой группы диагностированы ХОБЛ I-II стадии и компенсированное ХЛС, у 22 (48,9%) - ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированное ХЛС. Среднее количество обострений ХОБЛ достигало 2,1±0,21 в год, причем затяжное течение обострений также выявлялось почти у 1/3 больных данной группы (в 31,1% случаев). Мягкая и умеренная АГ выявлена у 9 (20,0%) пациентов, сопутствующая ИБС - у 8 (17,8%) больных.

При первичном обследовании у больных обеих групп выявлены клинические и инструментальные признаки бронхообструктивного синдрома, дыхательной недостаточности, снижения толерантности к физической нагрузке, эхокардиографические признаки ХЛС, а также снижение средних значений ОФВ1 и других показателей ФВД, особенно выраженные у пациентов с ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным легочным сердцем. Выраженность этих изменений у больных обеих сравниваемых групп была вполне сопоставимой (табл. 1-3, столбец "исходные данные").

Клинико-инструментальное исследование всех больных, включавшее клиническое исследование, ЭхоКГ, компьютерную спирографию, тест 6-минутной ходьбы и др., проводили в период рандомизации, а также через 12 и 24 мес исследования. Исследование проводили в период относительной ремиссии ХОБЛ при отсутствии признаков обострения воспалительного процесса в легких и бронхах.

В работе использовали стандартную методику ЭхоКГ-исследования на аппаратах "Acuson-128 XP" (США) и "Sonoage 4800" (Южная Корея) с определением общепринятых показателей, характеризующих систолическую и диастолическую функцию ПЖ, а также среднее давление в легочной артерии (срДЛА). Исследование ФВД проводили на компьютерном спирографе "Master Sereen" фирмы Erich Jaeger (Германия) с автоматическим расчетом общепринятых показателей. Толерантность к физической нагрузке определяли по результатам теста 6-минутной ходьбы. Тяжесть клинической симптоматики ХОБЛ оценивали по балльной системе, предложенной Е.И.Шмелевым [10].

Статистическую обработку результатов проводили с использованием прикладных программ "Statistica 6.0". Определяли общепринятые показатели вариационного анализа (М±m). Различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты и обсуждение
Длительное лечение бронхолитиками
Длительное систематическое лечение бронхолитиками, преимущественно β₂-адреномиметиками короткого действия, больных 1-й группы с легким и среднетяжелым течением ХОБЛ I-II стадии и компенсированным ХЛС в течение 1-го года терапии сопровождалось достоверным уменьшением (р<0,05) суммарного индекса клинических симптомов ХОБЛ (кашля с мокротой, сухих хрипов в легких, одышки и ночных симптомов) на 26,7%, небольшим увеличением средних значений ОФВ1 (на 16,5%) и дистанции 6-минутной ходьбы (на 13,5%), а также статистически незначимой тенденцией (р>0,1) к уменьшению среднего числа обострений ХОБЛ (на 8,6%), что свидетельствовало об относительно удовлетворительном бронхолитическом и весьма умеренном противовоспалительном действии β₂-адреномиметиков (см. табл. 1 и 2).

Таблица 1. Динамика суммарного индекса клинических симптомов ХОБЛ и толерантности к физической нагрузке (тест 6-минутной ходьбы)

Группа больных	Суммарный индекс симптов ХОБЛ, баллы			Дистанция 6-минутной ходьбы, м
	исходно	через 12 мес	через 24мес	исходно	через 12 мес	через 24 мес
I-II стадия ХОБЛ и компенсированное ХЛС
1-я группа	1,46±0,14	1,07±0,15*	1,48±0,13	407±21	462±16*	424±18
2-я группа	1,45±0,14	0,63±0,14*	0,88±0,15*	420±17	492±20*	480±20*
Р	-	<0,05	<0,01	-	-	<0,05
III-IV стадия ХОБЛ и декомпенсированное ХЛС
1-я группа	1,64±0,15	1,46±0,14	1,86±0,12	268±22	280±16	240±15
2-я группа	1,71±0,16	1,12±0,12*	1,23±0,13*	252±20	318±20*	301±20
P	-	-	<0,01	-	-	<0,05

*р<0,05 по сравнению с исходными данными.

Таблица 2. Динамика среднего числа обострений ХОБЛ и ОФВ₁ на протяжении 2 лет лечения

Группа больных	Среднее число обострений ХОБЛ в год			Динамика ОФВ1, в процентах к должным величинам
	исходно	через 12 мес	через 24 мес	Исходно	через 12 мес	через 24 мес
I-II стадия ХОБЛ и компенсированное ХЛС
1-я группа	1,86±0,14	1,70±0,15 0,	1,84±0,17	65,3±2,6	76,1±2,7*	68,2±3,0
2-я группа	1,60±0,15	90±0,18*	0,80±0,20*	64,2±2,4	79,4±2,9*	75,6±2,3*
Р	-	<0,01	<0,001	-	-	<0,05
III-IV стадия ХОБЛ и декомпенсированное ХЛС
1-я группа	2,58±0,14	2,44±0,14	2,50±0,12	37,3±2,4	41,1±2,3	38,2±2,3
2-я группа	2,80±0,17	2,31±0,15*	2,12±0,13*	36,4±2,3	49,2±2,5*	47,7±2,2*
Р	-	-	<0,05	-	-	<0,05

*р<0,05 по сравнению с исходными данными.

К концу 2-го года лечения у большинства больных этот эффект почти полностью нивелировался, и средние значения перечисленных показателей практически не отличались от исходных.

У пациентов с исходно тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС положительный клинический эффект систематической терапии бронхолитиками был еще менее выражен. Если на протяжении первого года лечения наблюдалось небольшое и недостоверное (р>0,05) уменьшение суммарного индекса клинических симптомов ХОБЛ (на 11%), среднего числа обострений заболевания (на 5,4%) и незначительное увеличение ОФВ₁ (на 10,2%) и толерантности к физической нагрузке (на 4,5%), то к концу 2-го года лечения все перечисленные показатели не отличались от своих исходных значений.

Таким образом, положительный, хотя и непродолжительный, эффект систематического применения ингаляционных бронхолитиков короткого действия практически имел место только у пациентов с ХОБЛ I-II стадии и компенсированным ХЛС. Однако и у этих больных к концу 2-го года лечения положительная динамика клинических и спирографических показателей приостанавливалась, что, возможно, связано с уменьшением чувствительности (десенситизацией) β₂-адренорецепторов бронхов [5-8], обусловленным сохраняющимся активным воспалительным процессом в бронхах.

В результате у больных с легким и среднетяжелым течением заболевания к концу 2-го года лечения частота внеплановых госпитализаций в связи с тяжелым и затяжным обострением ХОБЛ достигала 22,7% (табл. 4).

Таблица 4. Частота выявления конечных точек исследования у больных ХОБЛ и ХЛС на протяжении 2 лет лечения

Группа	I-II стадия ХОБЛ и компенсированное ХЛС					III-IV стадия ХОБЛ и декопенсированное ХЛС
	n	ВГ1*		ВГ2		n	ЛИ		ВГ1		ВГ3
		абс.	%	абс.	%		абс.	%	абс.	%	абс.	%
1-я	22	5	22,7	4	18,2	20	7	35,0	10	50,0	11	55,0
2-я	23	2	8,7	4	17,4	22	6	27,3	9	40,9	11	50,0

Примечание. n - число больных. ЛИ - летальные исходы, ВГ1 - внеплановая госпитализация из-за обострения ХОБЛ, ВГ2 - внеплановая госпитализация из-за появления признаков хронической сердечной недостаточности (ХСН), ВГ3 - внеплановая госпитализация из-за ухудшения признаков ХСН. *p_1-2<0,05.

Еще у 18,2% пациентов с ХОБЛ I-II стадии и компенсированным ХЛС к этому времени появились первые признаки декомпенсации легочного сердца. У больных с исходно тяжелым течением заболевания и декомпенсированным ХЛС частота затяжных обострений ХОБЛ (50%) и усугубления признаков правожелудочковой сердечной недостаточности (55%), потребовавшие внеплановых госпитализаций, наблюдались еще чаще. При этом двухгодичная летальность среди этих больных достигала 35,0%.

Эти данные подтверждала медленная отрицательная динамика основных ЭхоКГ-показателей, отражавшая продолжающийся процесс ремоделирования правых отделов сердца (см. табл. 3).

Таблица 3. Динамика показателей систолической и диастолической функции правого желудочка у пациентов ХОБЛ и ХЛС

Показатель	Норма	Группа	Стадия ХОБЛ
			I-II		III-IV
			исходно	Через 2 года	исходно	через 2 года
срДЛА, мм рт. ст.	14,1±1,6	1-я	24,2±1,0	25,1±1,0	29,1±1,2	30,1±1,0
		2-я	24,5±1,4	20,0±1,2*	28,4±1,6	24,2±1,3*
КДРпж, мм	18,9±0,8	1-я	25,7±0,5	29,0±0,5*	31,2±0,7	36,2±1,1*
		2-я	26,0±1,3	23,2±1,2	32,6±1,9	29,5±1,5
КСРпж, мм	12,9±0,6	1-я	19,4±0,6	21,6±0,4*	24,8±0,7	28,4±1,3*
		2-я	19,5±1,2	17,2±1,2	26,9±1,5	24,4±1,5
КДРпп, мм	25,6±1,3	1-я	29,1±0,4	31,4±0,5*	35,2±1,3	40,2±1,2*
		2-я	31,6±0,4	29,1±0,9	35,2±1,9	33,7±1,8
ΔS%	31,7±2,5	1-я	26,2±2,1	24,6±2,2	17,8±1,2	15,2±1,3
		2-я	21,4±2,2	26,2±1,3	15,6±1,2	17,8±1,6
TV E/A	1,53±0,03	1-я	1,11±0,02	0,93±0,01*	1,01±0,02	0,86±0,02*
		2-я	0,95±0,02	1,10±0,02*	0,97±0,02	1,12±0,01*

*р<0,05 по сравнению с исходным значением.

Так, к концу 2-го года наблюдения выявлялось достоверное увеличение (р<0,05) размеров ПЖ и правого предсердия (ПП) и прогрессирование диастолической дисфункции I типа, хотя срДЛА мало изменялось. Эти данные подтвердили результаты клинических наблюдений и свидетельствовали о том, что систематический прием ингаляционных бронхолитиков короткого действия у большинства больных ХОБЛ и ХЛС не приводит к замедлению процесса ремоделирования ПЖ и прогрессирования правожелудочковой сердечной недостаточности.

Длительное лечение фенспиридом и бронхолитиками
Динамика клинических симптомов ХОБЛ у больных 2-й группы существенно отличалась от таковой у пациентов 1-й группы, получавших традиционное лечение бронхолитиками (см. табл. 1). Так, у большинства пациентов уже через 12 мес лечения наблюдалось достоверное уменьшение кашля с мокротой, сухих хрипов в легких, одышки и ночных симптомов (р<0,01), что отражало уменьшение признаков бронхообструктивного синдрома. Суммарный индекс клинических симптомов у больных ХОБЛ стадии снизился в среднем на 56,5%, а у пациентов с исходно тяжелым течением заболевания (ХОБЛ III-IV стадии) - на 34,5% по сравнению с исходными данными (р<0,05).

Положительный клинический эффект комбинированной терапии, достигнутый к 12-му месяцу лечения, сохранялся и на протяжении 2-го года лечения, и средние значения всех клинических симптомов, а также суммарного индекса через 24 мес лечения были достоверно ниже исходных и существенно ниже, чем у пациентов 1-й группы (р<0,01).

При этом за 2 года лечения существенно увеличилась толерантность к физической нагрузке. Так, у больных ХОБЛ I-II стадии и компенсированным ХЛС дистанция 6-минутной ходьбы увеличилась на 14,2%, а у больных с исходно тяжелым течением заболевания (ХОБЛ III-IV стадии) - на 19,4% (см. табл. 1).

Эти данные подтвердились при анализе динамики основных показателей ФВД (см. табл. 1). Так, у больных 2-й группы с легкой и среднетяжелой ХОБЛ I-II стадии и компенсированным ХЛС через 12 мес от начала комбинированной терапии фенспиридом и бронхолитиками наблюдалось достоверное увеличение ОФВ1 на 23,6%, а у пациентов с исходно тяжелым течением ХОБЛ III-IV стадии - на 35,1% (р<0,05). В отличие от эффекта систематической терапии β₂-адреномиметиками (1-я группа), бронходилатационный эффект длительной терапии с использованием фенспирида сохранялся и через 2 года лечения, причем почти все функциональные показатели экспираторного потока воздуха (за исключением жизненной емкости легких) достоверно отличались от исходных значений и от соответствующих показателей у больных 1-й группы (р<0,05). Это, вероятно, свидетельствовало о восстановлении чувствительности β₂-адренорецепторов бронхов под влиянием систематической противовоспалительной терапии фенспиридом у большинства больных ХОБЛ [11].

Частота внеплановых госпитализаций больных ХОБЛ I-II стадии в связи с обострением ХОБЛ (см. табл. 4) достоверно уменьшилась по сравнению с пациентами 1-й группы с 22,7 до 8,7% (р<0,05). Менее заметным и недостоверным было снижение частоты обострений ХОБЛ у больных с исходно тяжелым течением заболевания (ХОБЛ III-IV стадии) по сравнению с аналогичным показателем у пациентов 1-й группы (40,9 и 50,0% соответственно).

Несмотря на существенное уменьшение под влиянием длительной терапии фенспиридом и бронхолитиками признаков бронхообструктивного синдрома и дыхательной недостаточности, частота внеплановых госпитализаций в связи с появлением или усугублением признаков правожелудочковой сердечной недостаточности у больных 2-й группы мало отличалась от аналогичных показателей у пациентов 1-й группы (см. табл. 4). Так, в связи с появлением первых признаков декомпенсации ХЛС были госпитализированы 4 из 23 больных ХОБЛ стадии с исходно компенсированным легочным сердцем (17,4%). У больных ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС частота внеплановых госпитализаций в связи с усугублением признаков сердечной недостаточности составила 50,0%, что мало отличалось от аналогичного показателя у пациентов 1-й группы (55,0%; р>0,05). Двухгодичная летальность больных 2-й группы (27,3%) имела недостоверную тенденцию к уменьшению по сравнению с пациентами 1-й группы (35,0%; р>0,05).

При анализе динамики ЭхоКГ-показателей (см. табл. 4) у значительной части больных 2-й группы наблюдалось небольшое, но достоверное снижение срДЛА и улучшение диастолической функции ПЖ в виде увеличения отношения Е/Апж (р<0,05). Изменение остальных показателей ЭхоКГ было недостоверным (р<0,05), хотя выявлялась слабо выраженная тенденция к уменьшению систолического и диастолического размеров ПЖ и ПП, отражавшая некоторое замедление прогрессирования процесса ремоделирования правых отделов сердца.

Полученные результаты свидетельствуют о достаточно высоком и стабильном противовоспалительном эффекте фенспирида у больных ХОБЛ и ХЛС, обусловленном прежде всего влиянием препарата на метаболизм арахидоновой кислоты, связанным с ингибированием активности фосфолипазы А₂ и угнетением продукции как простагландинов и тромбоксанов, так и лейкотриенов, что сближает действие фенспирида с противовоспалительным эффектом глюкокортикостероидов [9, 10, 14]. Кроме того, в нескольких экспериментальных работах было установлено также выраженное ингибирующее действие фенспирида на синтез и секрецию фактора некроза опухоли-α и других провоспалительных цитокинов. Тем самым фенспирид не только снижает остроту воспаления, но и разрывает порочный круг, формирующийся при хронизации воспалительного процесса [9, 11, 15].

Высокая эффективность фенспирида при лечении острых респираторных заболеваний, хронического бронхита разного генеза, хронических синуситов и отитов у детей и взрослых показана в ряде клинических исследований [4, 9, 13, 16, 17]. Так, по данным Ю.Л.Куницыной и Е.И.Шмелева, 6-месячное применение фенспирида (эреспала) в терапии ранних стадий ХОБЛ стабильного течения ведет к редукции основных клинических признаков заболевания, увеличению толерантности к физической нагрузке и ОФВ1. Тем не менее в литературе практически нет сведений о результатах длительного (более 1 года) целенаправленного лечения фенспиридом больных ХОБЛ в амбулаторных условиях, в том числе пациентов с тяжелым течением заболевания, а опубликованные по этой проблеме работы ограничивались лишь относительно кратковременным использованием данного препарата (3-6 мес) у пациентов с начальными проявлениями ХОБЛ.

Результаты нашего исследования свидетельствуют о целесообразности длительного применения фенспирида в сочетании с бронхолитиками у больных ХОБЛ и ХЛС, что позволяет независимо от исходной тяжести течения заболевания по меньшей мере уменьшить проявления бронхообструктивного синдрома и дыхательной недос таточности, замедлить прогрессирование процесса ремоделирования ПЖ и улучшить качество жизни больных.

Важным преимуществом комбинированной терапии больных ХОБЛ и ХЛС с использованием фенспирида является более выраженный и стойкий бронхолитический эффект, сохранявшийся на протяжении 2 лет лечения. Не исключено, что это было связано с восстановлением чувствительности β₂-адренорецепторов бронхов под влиянием систематической противовоспалительной терапии фенспиридом [11]. Кроме того, известно, что фенспирид, блокируя эффект некоторых бронхоконстрикторов -ацетилхолина, гистамина, серотонина, субстанции Р, нейрокинина А, лейкотриена D4 и др., обеспечивает дополнительный бронхолитический эффект [9, 13, 14].

Следует подчеркнуть высокую безопасность лечения фенспиридом. В нашем исследовании только у 3 (6,7%) из 45 больных 2-й группы, принимавших фенспирид, в начале лечения отмечались несильные головные боли, у 6 (13,3%) больных - тахикардия, что не послужило основанием для отмены препарата.

Выводы

1. Лечение ингаляционными бронхолитиками короткого действия больных с легким и среднетяжелым течением ХОБЛ I-II стадии и компенсированным ХЛС в 1-й год терапии сопровождается весьма умеренным уменьшением клинических проявлений бронхообструктивного синдрома, дыхательной недостаточности и небольшим увеличением показателей ФВД, хотя в конце 2-го года лечения этот эффект почти полностью нивелируется. Терапия не влияет на прогрессирование ремоделирования ПЖ и частоту появления первых клинических признаков сердечной недостаточности. У большинства пациентов с ХОБЛ III-IV стадии и исходно декомпенсированным ХЛС положительный эффект лечения полностью отсутствует, и частота внеплановых госпитализаций в связи с усугублением признаков хронической сердечной недостаточности или тяжелым обострением ХОБЛ на фоне такой терапии достигает 55-50%, а двухлетняя летальность - 35%.
2. Включение в состав комплексной терапии больных ХОБЛ и ХЛС фенспирида (эреспала) сопровождается существенно более выраженным уменьшением клинических и инструментальных признаков бронхообструктивного синдрома и дыхательной недостаточности, увеличением толерантности к физической нагрузке и тенденцией к уменьшению числа госпитализаций в связи с обострением ХОБЛ, причем не только у больных с легким и среднетяжелым течением заболевания (ХОБЛ I-II стадии), но и у пациентов с ХОБЛ III-IV стадии и декомпенсированным ХЛС. При этом эффект сохраняется на протяжении всех 2 лет наблюдения.
3. Систематическое лечение фенспиридом и бронхолитиками у значительной части больных ХОБЛ и ХЛС, независимо от исходной тяжести заболевания, на время приостанавливает быстрое прогрессирование ремоделирования ПЖ, способствуя статистически значимому снижению срДЛА и улучшению диастолической функции желудочка, что сопровождается недостоверной тенденцией к небольшому (27%) уменьшению двухгодичной смертности больных ХОБЛ III-IV стадии. Тем не менее заметного влияния на частоту внеплановых госпитализаций в связи с появлением или усугублением признаков сердечной недостаточности терапия не оказывала.

Литература
1. Радзевич АЭ,Дитятков АЕ, Тихонов ВА Изменение РААС при лечении больных туберкулезом легких с легочным сердцем. Актуальные вопросы клинической медицины. М, 2000.
2. Айсанов З.Р., Кокосов АН., Овчаренко С.И. и др. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа. Рус. мед. журн. 2001; 1:3-50.
3. ДитятковАЕ, Тихонов ВА, РадзевичАЭ. и др. Хроническое легочное сердце в клинике туберкулеза. М.: Медицина и жизнь, 2001.
4. Ulmer WT. Die lebenserwartung vonpatienten mit chronisch obstruktiver atemwegserkrankung. Z Inn Med 1998; 43:335- 7.
5. Национальные клинические рекомендации ВНОК М.: МЕДИ Экспо, 2009.
6. Siafakas NM, Vermeire P, Pride N et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). A consensus statement of the European Respiratory Society (ERS). Eur Respir J1995; 8: 1398-420.
7. ЧучалинАГ. Пульмонология.М.: Гэотар-Медиа, 2008.
8. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: NHLBI/WHO workshop report, NIH publication. UpdatedJuly, 2003.
9. Куницына ЮЛ., Шмелев Е.И. Эффективность фенспирида (Эреспала) у больных с ранними стадиями ХОБЛ. Cons Med 2002; Экстравыпуск: 12-14.
10. Шмелев ЕИ. Воспаление - ключевой элемент прогрессирования хронической обструктивной болезни легких. Cons Med 2002; Экстравыпуск: 5-7.
11. Сивцева АИ. Формирование хронического легочного сердца и возможности медикаментозной коррекции процесса ремоделирования правых и левых отделов сердца у больных ХОБЛ. Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2009.
12. Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система. М.: Бином, 2003.
13. Advenier C. Fenspiride et la relaxation de la musculature tracheobroncyique.Rhinology 1999;Suppl.4: 67-75.
14. Полевщиков АВ. Фенспирид (Эреспал) - рациональные направления использования. Клин. фармакол. и тер. 2002; 11 (5):37-40.
15. Pipy B, Evrard Y. Inflammationexperimentale et effect du fenspiride surles cytokines, les metabolites de l acide arachidonique et la migration cellulare. Lett Pharmacol 1992; 6 (7): 13-9.
16. Балясинская Г.Л., Попов Д.В. Терапия Эреспалом заболеваний верхних дыхательных путей у детей.Дет. докт. 2000; 3:27-30.
17. RomanetP, Steward A. Value of fenspiride in the treatment of diseases. Eur Respir J1991; 1: 105-10.