Опубликовано в журнале, Педиатрия, Том 91, № 5, 2012

Место противовоспалительной терапии при острых респираторных заболеваниях у детей

Т.В. Спичак
Кафедра педиатрии и детской ревматологии педиатрического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва

Представленные материалы освещают актуальные проблемы педиатрии, связанные с лечением различных проявлений ОРЗ у детей: показания для назначения антибактериальной терапии, сложности этиотропной терапии при вирусных инфекциях, полипрагмазия при лечении ОРЗ. Особое место уделено механизмам воспалительной реакции при вирусных инфекциях и механизму действия Эреспала (фенспирида). Представлен краткий обзор ряда клинических исследований эффективности и безопасности Эреспала (фенспирида), выполненных ведущими российскими педиатрами.

Особое внимание уделено результатам анкетирования врачей-педиатров в 2011 г., позволившего оценить популярность Эреспала (фенспирида) в амбулаторной практике, его востребованность при различных проявлениях ОРЗ, а также эффективность и безопасность по прошествии 15-летнего присутствия Эреспала (фенспирида) на отечественном рынке.
Ключевые слова: острые респираторные заболевания, дети, механизмы воспаления, Эреспал (фенспирид).

Author elucidate actual problems of pediatrics due to treatment of acute respiratory infections (ARI) in children, including indications to antibiotic therapy, difficulties of etiologic therapy in cases of viral infections, polypragmasy in ARI treatment. Author pays special attention on mechanisms of inflammatory reactions in ARI cases and mechanism of Eurespal (Fenspiride) effects. Brief review of clinical trials of Eurespal (Fenspiride) efficacy and safety, performed by main Russian pediatricians is presented, with special emphasizing of questionnaire poll of pediatricians in 2011 which permitted to estimate Eurespal (Fenspiride) popularity in outpatient practice, its demand for different ARI signs, its efficacy and safety after 15-years presence of Eurespal (Fenspiride) in Russian pharmaceutic market.
Key words: acute respiratory infections, children, mechanisms of inflammation, Eurespal (Fenspiride).

Острые респираторные заболевания (ОРЗ) относятся к числу наиболее распространенных заболеваний детского возраста и являются поводом частого обращения за медицинской помощью.

Перед врачом амбулаторной практики стоят сложные задачи, связанные как со своевременной и правильной диагностикой, так и с необходимостью назначить адекватную современную терапию.

Клинические практические руководства по актуальным проблемам медицины, регулярно издаваемые за рубежом, направлены на активную помощь практикующим врачам в принятии пра вильных решений. Тем не менее, как отмечают зарубежные коллеги, остается проблема внедрения и следования предлагаемым практическим руководствам.

В нашей стране больше принята практика издания методических рекомендаций для практического здравоохранения, хотя стали появляться аналоги зарубежных практических руководств. Несколько лет назад опубликована научно-практическая программа по лечению и профилактике ОРЗ у детей и совсем недавно - научно-практическая программа по внебольничной пневмонии у детей [1, 2]. К сожалению, их появление и внедрение не может моментально решить многие педиатрические проблемы.

Многочисленный арсенал всевозможных лекарственных средств с симптоматическим действием, традиционно использующихся при ОРЗ, поддерживает проблему полипрагмазии в педиатрии.

Другой проблемой остается широкое и необоснованное назначение антибактериальных препаратов при неосложненных формах ОРЗ у детей, мифологически направленное на профилактику бактериальных осложнений, но чаще используемое для прикрытия от административных взысканий или для снятия повышенной тревожности родителей.

Целью статьи является попытка на основании зарубежного и отечественного опыта оценить эффективность и безопасность использования противовоспалительного препарата Эреспал (фенспирид) в лечении ОРЗ у детей.

Диагностика респираторных воспалительных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей традиционно начинается с оценки клинических проявлений болезни.

Типичными клиническими симптомами острого ларингита и/или трахеита (J04*) являются осиплость голоса (вплоть до полной его потери), непродуктивный грубый "лающий" кашель, в ряде случаев битональный кашель с болезненностью в области проекции трахеи.

Отсутствие одышки, аускультативной симптоматики в легких, болезненности при дыхании позволяет исключить острый бронхит, пневмонию или плеврит.

Для острого бронхита (J20*) характерны: влажный или сухой кашель, одышка (особенно при обструктивном бронхите), диффузные сухие хрипы разного тембра и/или влажные разнокалиберные хрипы. В тех ситуациях, когда при бронхите преобладают мелкопузырчатые влажные хрипы или имеется асимметричная аускультативная картина, с помощью рентгенографии необходимо исключить пневмонию и/или, прибегнув к лабораторным методам исследования, микоплазменную инфекцию.

Острый ларингит, трахеит и бронхит у детей в большинстве случаев имеют вирусную этиологию, связанную с вирусами гриппа, парагриппа, RS-вирусами, метапневмовирусами, аденовирусами, коронавирусами, вирусами ЕСНО и Коксаки, и не должны лечиться антибактериальными препаратами.

Острый бронхит и трахеит также могут иметь и бактериальную этиологию, обусловленную атипичными возбудителями (Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae). Микоплазменную и/или хламидийную инфекцию диагностируют в 4-17% случаев при бронхите и реже (у 2% детей) - при трахеите [3-5].

Для исключения (или подтверждения) атипичных инфекций необходима лабораторная диагностика. Однако для большей достоверности лабораторной диагностики в связи с риском получения ложноположительных или ложноотрицательных результатов рекомендуется использовать не менее двух методов исследования. Из существующих методов диагностики атипичных инфекций предпочтение отдают ПЦР-диагностике с определением специфической ДНК (или РНК), а также методам микроиммунофлюоресценции или ИФА, направленным на обнаружение специфических антител к Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae [6].

В настоящее время достаточно четко определены показания для назначения антибактериальной терапии при ОРЗ у детей [7]. Среди нозологических форм ОРЗ, при которых обязательна антибактериальная терапия, острый гнойный или обострение хронического синусита, острый стрептококковый тонзиллит (тонзиллофарингит), острый средний отит у детей до 6 месяцев, паратонзиллит, эпиглоттит и пневмония.

Антибактериальная терапия также проводится в зависимости от возраста и тяжести болезни у ряда детей старше 6 месяцев с острым средним отитом и при обострении хронического тонзиллита.

Однако наши возможности воздействия на этиологический фактор при респираторных вирусных инфекциях достаточно ограничены. В этой связи, располагая современными данными о механизмах воспаления, нам необходимо в первую очередь использовать патогенетические средства, помимо или взамен традиционных симптоматических препаратов.

Как известно, развитие воспалительной реакции в слизистой оболочке дыхательных путей в ответ на "вторжение" вирусов сопровождается отеком, повышенной продукцией слизи (гиперсекрецией), развитием (в ряде случаев) бронхоспазма и нарушением мукоцилиарного транспорта.

Согласно современным представлениям о воспалительной реакции, в том числе связанной с респираторными вирусами, развитие и дальнейшее поддержание воспалительного процесса происходит с участием гуморальных и клеточных медиаторов воспаления [8]. При этом основная роль отводится клеточным медиаторам эйкозаноидам.

Продукцию эйкозаноидов в очаге воспаления обеспечивают лейкоциты. Мигрируя в очаг воспаления, они проникают в ткани сквозь стенки капилляров, осуществляют фагоцитоз и выработку медиаторов воспаления, к которым принадлежат простагландины, лейкотриены, тромбоксан и многие другие.

Простагландины и лейкотриены являются метаболитами арахидоновой кислоты, которая высвобождается из фосфолипидов клеточных мембран под действием фосфолипазы А₂.

Простагландины и лейкотриены способствуют развитию спазма бронхов и увеличению проницаемости сосудов. Помимо этого лейкотриены инициируют хемотаксис, усиливают выработку слизи и стимулируют высвобождение цитокинов.

Из цитокинов следует особо отметить фактор некроза опухоли α (TNFα). Его участие в воспалительной реакции имеет как положительную сторону, проявляясь в усилении цитотоксичности макрофагов и способствуя элиминации патогена, так и оказывает негативное воздействие, связанное с деструкцией тканей в очаге воспаления.

Респираторные вирусы, стимулируя α-адренорецепторы, способствуют повышенной продукции вязкой слизи, а благодаря активации Н₁-рецепторов усиливают отек слизистой оболочки за счет увеличения сосудистой проницаемости и бронхоконстрикции, а также увеличивают объем секрета. Повышенная продукция вязкого секрета в свою очередь приводит к нарушению мукоцилиарного клиренса.

Изначально воспаление играет защитную роль и направлено на ограничение патологического процесса и элиминацию возбудителя.

Однако высвобождение провоспалительных медиаторов привлекает в очаг воспаления новые клетки, при разрушении которых вновь высвобождаются медиаторы воспаления и происходит каскадное нарастание воспалительной реакции.

Основной фармакологический профиль Эреспала (фенспирида), включенного в Перечень ЖНВЛС, определяется специфическим действием на воспалительные процессы в системе органов дыхания, что неоднократно подтверждено в эксперименте на животных [9].

Эреспал (фенспирид), как и глюкокортикостероиды, относящиеся к наиболее мощным противовоспалительным средствам, препятствует высвобождению арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран. Но в отличие от глюкокортикостероидов, которые подавляют активность фосфолипазы А₂, Эреспал (фенспирид) блокирует транспорт ионов кальция, необходимых для активации фосфолипазы А₂.

Препятствуя высвобождению и преобразованиям арахидоновой кислоты, Эреспал (фенспирид) угнетает экссудацию и развитие отека в первой фазе воспаления, а за счет ингибиции хемотаксиса и высвобождения цитокинов тормозит переход воспалительного процесса в клеточную фазу. Это способствует уменьшению секреции и снижению вязкости секрета, улучшению мукоцилиарного транспорта и достижению антибронхоконстрикторного эффекта.

Эреспал (фенспирид) зарегистрирован и применяется в нашей стране с 1998 г. На протяжении прошедших лет проведены многочисленные клинические испытания, в которых приняли участие многие ведущие отечественные специалисты, а большинство российских педиатров приобрели собственный клинический опыт (см. таблицу).

Таблица Клинические исследования Эреспала (фенспирида) с участием российских педиатров

Название исследования (программы)	Год исследования	Число больных	Возраст детей	Авторы (координаторы) исследования
Комплексная терапия обструктивного бронхита с применением Эреспала (фенспирида) у детей раннего возраста	2001	65	6 мес -3 года	Н.А. Коровина Е.М. Овсянникова И.Е. Далилова
Исследование клинической эффективности и переносимости Эреспала (фенспирида) при проведении комбинированной терапии хронического бронхита у детей и подростков	2001	103	3-15 лет	Е.В. Середа
Открытое сравнительное рандомизированное исследование клинической эффективности и переносимости Эреспала (фенспирида) при лечении ОРЗ у детей раннего возраста	2001	64	1 мес -3 года	Г.А. Самсыгина С.Б. Фитилев А.М. Левин
Программа "Эльф": эффективность и безопасность использования Эреспала при острых респираторных заболеваниях у детей	2004	5541	3 мес -14 лет	Н.А. Геппе
Оценка клинической эффективности нестероидного противовоспалительного препарата Эреспал (фенспирид) в комплексном лечении раннего реабилитационного периода внебольничной пневмонии у детей	2008	44	9 мес -16 лет	Н.Д. Сорока Е.В. Коршунова С.П. Гомозова и др.
Исследование эффективности и безопасности использования Эреспала (фенспирида) при лечении острых респираторных заболеваний у детей в амбулаторной практике	2009	50	3 мес -10 лет	Ю.В. Черненков О.И. Гуменюк И.Ю. Попова и др.

Как видно из представленной таблицы, постмаркетинговые клинические испытания были направлены на исследование эффективности и безопасности Эреспала (фенспирида) при лечении различных проявлений ОРЗ у детей, включая детей раннего возраста с обструктивным бронхитом, больных пневмонией в раннем реабилитационном периоде и больных рецидивирующим и хроническим бронхитом.

Результаты клинических испытаний Эреспала (фенспирида), выполненные в разные годы и в разных лечебных учреждениях, во многом совпадали. Исследования показали, что препарат действительно воздействует на многие звенья воспаления при ОРЗ, сокращая на 2-3 дня длительность практически всех клинических симптомов болезни, отмеченных в начале заболевания, по сравнению с контрольной группой детей, получавших симптоматическую терапию.

Несмотря на то, что нетяжелые ОРЗ не представляют угрозу для жизни, болезнь ребенка, его мучительный сухой кашель в дебюте заболевания создают дискомфорт не только у больного, но и у всех членов семьи. Поэтому сокращение длительности сухого кашля, более быстрая его трансформация во влажный, равно как и более быстрое прекращение влажного кашля на фоне лечения Эреспалом (фенспиридом), свидетельствуют о его преимуществах по сравнению с симптоматическими препаратами [10, 11].

Как установлено в ходе многоцентрового клинического исследования Эльф, благодаря многофакторному противовоспалительному действию Эреспал (фенспирид) обеспечивает выздоровление большинства (71%) детей к 7-му дню лечения, а к 10-му дню - всех больных. При использовании симптоматической терапии выздоровление происходит медленнее: через неделю лишь у каждого второго (50%) ребенка, а у остальных детей - на 10-14-й день [10].

Высокая эффективность и безопасность Эреспала (фенспирида) отмечена у детей раннего возраста с обструктивным бронхитом [11, 12].

Эффективное использование противовоспалительных свойств Эреспала (фенспирида) в лечении незавершенной внебольничной пневмонии по окончании курса антибактериальной терапии, безусловно, расширило возможности успешной реабилитации данного контингента больных [13].

Во многих исследованиях монотерапия Эреспалом (фенспиридом) оказалась достаточной для достижения терапевтического эффекта у большинства детей с ОРЗ и не требовала назначения дополнительных лекарственных средств. Полученные почти 10 лет назад результаты открыли перспективы в решении проблемы полипрагмазии при лечении ОРЗ у детей [10, 14]. Использование Эреспала (фенспирида) одновременно с антибактериальными препаратами при лечении детей и подростков с хроническим бронхитом, помимо возможности получения дополнительного противовоспалительного эффекта, подтвердило отсутствие лекарственных взаимодействий Эреспала (фенспирида) и возможность его сочетания с другими лекарственными средствами [15].

По результатам клинических испытаний, проведенных на протяжении последних лет, у большинства детей отмечены хорошая переносимость Эреспала (фенспирида) и редкие (2,4%) нежелательные явления в виде диспептических расстройств или аллергической сыпи [10].

Для того чтобы оценить, насколько Эреспал (фенспирид) популярен у врачей амбулаторной практики и востребован при конкретных нозологических формах ОРЗ по сравнению с традиционной муколитической терапией по прошествии почти 15 лет пребывания в аптечной сети, в первом полугодии 2011 г. было проведено анкетирование 853 врачей-педиатров амбулаторной службы.

Одновременно был проведен опрос 6195 родителей детей, получавших Эреспал (фенспирид), основная задача которого состояла не столько в их субъективной оценке эффективности лечения, сколько в уточнении информации о переносимости препарата и частоте нежелательных явлений на фоне его применения.

По результатам статистического анализа результатов анкетирования врачей-педиатров, Эреспал (фенспирид) чаще используют для лечения бронхитов, трахеитов и ларингитов (88,4, 88,5 и 64,7% соответственно) (рис. 1).

Рис. 1. Частота назначения Эреспала (фенспирида) и муколитиков при разных проявлениях ОРЗ у детей по данным анкетирования 2011 г.
1 - трахеит, 2 - бронхит, 3 - ларингит, 4 - фарингит, 5 - тонзиллит; здесь и на рис. 2-5: 1-й столбик - Эреспал, 2-й столбик - муколитики.

При фарингитах он используется у каждого второго (в 51,2% случаев) ребенка, а при тонзиллитах еще реже - лишь в 28,8% случаев, что неудивительно, так как большинство педиатров при тонзиллитах и фарингитах по-прежнему предпочитают назначать антибактериальные препараты, опасаясь стрептококковой инфекции.

Симптоматические муколитические препараты при трахеите и особенно ларингите используются врачами-педиатрами достоверно реже (у 69,5 и 26,1% соответственно) по сравнению с Эреспалом (фенспиридом) (p<0,00001) и, хотя частота их назначения при бронхите несколько превышает частоту использования Эреспала (фенспирида), различия недостоверны (рис. 1). Муколитические препараты при фарингите и тонзиллите используются редко (у 9,9 и 4,8% детей соответственно), что вполне понятно и не нуждается в особых комментариях.

Поскольку одним из основных клинических симптомов ОРЗ вне зависимости от локализации воспалительного процесса является кашель, его динамика на фоне используемой терапии наиболее показательна.

По данным анкетирования врачей-педиатров, при использовании Эреспала (фенспирида) у 70,6% детей кашель уменьшается к 3-му дню и у большинства больных прекращается к 7-му дню лечения, сохраняясь до 14-го дня лишь в единичных (1,1%) случаях (рис. 2).

Рис. 2. Динамика уменьшения кашля при ОРЗ на фоне лечения Эреспалом (фенспиридом) и муколитиками по данным анкетирования врачей в 2011 г.

На фоне использования муколитических препаратов обратная динамика кашля у большинства детей происходит значительно медленнее (p<0,00001). На 3-й день кашель уменьшается лишь у 26,4%, а у остальных на 7-й день и даже на 14-й день приема муколитиков - соответственно у 63,8 и 8,7% больных (рис. 2).

Полное выздоровление при использовании Эреспала (фенспирида) у большинства (81,4%) детей происходит к 10-му дню лечения (рис. 3).

Рис. 3. Сроки наступления полного выздоровления на фоне лечения Эреспалом (фенспиридом) и муколитиками по данным анкетирования врачей в 2011 г.

На фоне муколитических препаратов подобный эффект можно достичь менее чем в половине случаев (43,4%), в то время как значительная часть детей выздоравливает лишь к 14-му дню (48,2%) и даже на 21-й день лечения (7,7%) (<0,00001).

Ряд вирусных инфекций, особенно РС-вирусная, метапневмовирусная и, как показали результаты исследований последних лет, риновирусная сопровождаются явлениями бронхиальной обструкции [16, 17]. В этих ситуациях педиатры часто используют бронхоспазмолитические и антигистаминные препараты, хотя назначение последних при бронхообструктивном синдроме на фоне ОРЗ не соответствует современным рекомендациям [18].

Тем не менее, по результатам анкетирования врачей показательно то, что частота использования бронхоспазмолитиков и практически совпадающая с ними частота назначения антигистаминных препаратов у детей, получавших Эреспал (фенспирид), существенно ниже, чем в группе сравнения (p<0,00001) (рис. 4).

Рис. 4. Частота дополнительного назначения бронхолитических, антигистаминных и антисептических препаратов в группах лечения Эреспалом и муколитическими препаратами по данным анкетирования врачей в 2011 г.
1 - бронхолитики, 2 - антигистаминные препараты, 3 - антисептики.

Эти данные косвенно подтверждают антибронхоконстрикторный эффект Эреспала (фенспирида).

Антисептики, как правило, наиболее востребованы при фарингитах и тонзиллитах. Поскольку педиатры относительно редко назначают Эреспал (фенспирид) при этих формах, неудивительно, что и антисептики на фоне Эреспала (фенспирида) используют редко. При назначении муколитической терапии потребность в антисептиках оказалась достоверно выше (p<0,00001) (рис. 4).

Оценка врачами и родителями динамики кашля и сроков выздоровления теоретически в основном должны совпадать, так как записи в амбулаторных картах основываются не только на результатах осмотра врача, но и опроса родителей. Те небольшие расхождения в оценке динамики проявлений болезни ребенка (рис. 5), которые получены при сопоставлении результатов анкетирования врачей и родителей, скорее всего, объясняются разными выборками: число анкет, заполненных родителями, значительно превосходило число анкет врачей-педиатров.

Рис. 5. Сопоставление сроков уменьшения кашля (а) и наступления выздоровления (б) по анкетам врачей и родителей в 2011 г.

Переносимость Эреспала (фенспирида) по данным анкетирования врачей и родителей в большинстве случаев совпадает: отличный и хороший результат в общей сложности отмечен в 98,4% случаев врачами и в 94,2% - родителями (рис. 6).

Рис. 6. Сопоставление оценки переносимости Эреспала (фенспирида) по анкетам врачей и родителей в 2011 г.
1 - отличная, 2 - хорошая, 3 - удовлетворительная; 1-й столбик - врачи, 2-й столбик - родители.

Расхождения касаются, главным образом, удовлетворительной оценки переносимости Эреспала (фенспирида), которую врачи отмечают редко (у 1,6% детей), а родители - в 3 раза чаще (у 5,1% детей). Если принять во внимание ту небольшую частоту (0,19%) нежелательных явлений на фоне лечения Эреспалом (фенспиридом) в виде аллергических реакций, диспептических явлений и в одном случае сонливости, которая зарегистрирована в анкетах родителей, их более частая удовлетворительная оценка переносимости лечения вызывает сомнения и отражает значительную долю субъективизма их оценок.

Таким образом, отечественный многолетний опыт использования Эреспала (фенспирида) педиатрами свидетельствует о том, что данный препарат благодаря своей клинической эффективности и безопасности остается высоко востребованным при лечении ОРЗ у детей.

Результаты клинических испытаний и анкетирования врачей-педиатров подтверждают, что Эреспал (фенспирид) сокращает длительность кашля, оказывает антибронхокострикторный эффект, ускоряет сроки выздоровления и во многих случаях уменьшает потребность в дополнительном назначении других лекарственных средств, что обеспечивает экономию средств и способствует решению проблемы полипрагмазии в педиатрии.

Литература
1. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа М., 2002: 70 с.
2. Внебольничная пневмония у детей: распространенность, диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа. М.: Оригинал-макет, 2011: 64 с.
3. Blasi F. Atypical pathogens and respiratory tract infections. Eur. Respir. J. 2004; 24: 171-181.
4. Pricipi N, Esposito S, Blasi F, Allegra L. Role of Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in children with community-acquired lower respiratory tract infections. Clin. Infect. Dis. 2001; 32: 1281-1289.
5. Савенкова М.С. Хламидийная и микоплазменная инфекции в практике педиатра. Consilium Medicum (прил. 1). Педиатрия. 2005; 1: 10-17.
6. Хламидийные инфекции. 4-й Европейский конгресс по хламидиям Европейского общества по изучению хламидий, 20-23 августа 2000, Хельсинки, Финляндия. ИППП. 2001; 2: 32-36.
7. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике. Практические рекомендации. Под ред. А.А. Баранова, Л.С. Страчунского. Клин. микробиология и антимикробная химиотерапия. 2007; 9 (3): 200-210.
8. Козлов В.С. Роль воспаления в патогенезе респираторных заболеваний. Consilium medicum. 2003; 5 (10): 213-225.
9. Evrard Y, Kato G, Bodinier MC, et al. Fenspiridide and inflammation in experimental pharmacology. Eur. Respir. Rev. 1991; 1 (2): 93-100.
10. Геппе НА Программа "Эльф": эффективность и безопасность использования Эреспала при острых респираторных заболеваниях у детей. Consilium Medicum (прил. 1). Педиатрия. 2005; 1: 29-32.
11. Коровина НА., Овсянникова Е.М., Далилова И.Е. Комплексная терапия обструктивного бронхита с применением Эреспала (фенспирида) у детей раннего возраста. Клин. фармакология и терапия. 2001; 5: 1-4.
12. Самсыгина ГА, Фитилев С.Б., Левин А.М. Результаты многоцентрового исследования эффективности фенспирида гидрохлорида (Эреспала) при лечении острой респираторной инфекции у детей раннего возраста. Педиатрии. 2002; 2: 81-85.
13. Сорока Н.Д., Коршунова Е.В., Гомозова С.П. и др. Опыт применения фенспирида в раннем реабилитационном периоде при пневмонии у детей. Пульмонология. 2010; 1: 93-98.
14. Черненков Ю.В., Гуменюк О.И., Попова И.Ю. и др. Опыт использования препарата фенспирид гидрохлорид при лечении острых респираторных заболеваний у детей в амбулаторной практике. Педиатрия. 2010; 89 (1): 99-102.
15. Середа Е.В., Розинова Н.Н., Геппе НА. и др. Фенспирид (Эреспал) в терапии бронхитов у детей. Пособие для педиатров. М., 2001: 50 с.
16. Korppi M, Kotaniemi-Syrjanen A, Waris M, et al. Rhinovirus-associated wheezing in infancy: comparison with respiratory syncytial virus bronchiolitis. Pediatr. Infect. Dis. J. 2004; 23: 995-999.
17. Midulla F, Pierangeli A, Cangiano G, et al. Rhinovirus bronchiolitis and recurrent wheezing: one year follow-up. Eur. Resp. J. 2012 39 (2): 396-402.
18. Shields MD, Bush A, Everard ML. BTS guidelines: Recommendations for the assessment and management of cough in children. Thorax. 2008; 63: 1-15.