Опубликовано в журнале, Вестник оториноларингологии, 6, 2006

Возможности противовоспалительной терапии при заболеваниях околоносовых пазух

В.М. Свистушкин, А.С. Лопатин
Кафедра болезней уха, горла и носа (зав. - проф. А.С. Лопатин) Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Anti-inflammatory therapy of paranasal sinuses diseases

V.M. Svistushkin, A.S. Lopatin

Воспалительные заболевания околоносовых пазух (ОНП) являются одними из самых распространенных заболеваний организма и дыхательных путей в частности. Так, в США 14% населения ежегодно переносят данное заболевание, т.е. почти каждый восьмой житель болен или когда-либо болел синуситом. В 1994 г. хронический риносинусит (РС) в этой стране вышел на первое место среди всей хронической патологии [1]. В Германии ежегодно воспаление ОНП переносят до 10 млн человек. По ориентировочным оценкам такое количество больных должно быть и в России. Но эта цифра была бы в несколько раз выше, если учесть тот факт, что 9 из 10 заболевших не обращаются к врачу [2]. Не менее впечатляющими выглядят финансовые затраты на лечение больных РС. В США в 1996 г. с целью диагностики и лечения больных хроническим РС было потрачено 5,8 млрд долларов [1].

Хорошо известно, что главным принципом в лечении больных острым РС является медикаментозное воздействие. Группы препаратов, применяющиеся в настоящее время, разнообразны, список средств обширен и постоянно пополняется. Одним из основных медикаментозных вариантов лечения является антибактериальная терапия, которая при легком течении процесса, обусловленного в основном вирусной природой, ограничивается местным применением препарата. При других формах острого синусита (среднетяжелое и тяжелое течение) обязательным является назначение системных антибиотиков.

Однако при воздействии на один только этиологический фактор не разрывается запущенная вирусными или бактериальными агентами цепь воспалительной реакции, не устраняются ее последствия. Использование этиотропных препаратов далеко не всегда приводит к ликвидации воспалительного процесса, либо восстановление может иметь затяжной характер, что зачастую приводит к персистенции воспаления, закладывает основу для перехода его в хроническую стадию. Это тем более актуально при лечении больных хроническим РС, при котором обязательным является медикаментозное воздействие на другие звенья воспалительного процесса.

Современное состояние клинической фармакологии таково, что применяемые на практике медикаментозные средства способны оказывать патогенетическое влияние на течение воспаления дыхательных путей в целом, а также на его отдельные звенья. В этой группе особое место принадлежит препаратам, воздействующим на синтез и уровень эйкозаноидов - простагландинов и лейкотриенов, которые по выраженности провоспалительного действия являются одними из ведущих медиаторов воспаления. Вклад эйкозаноидов в развитие патологического процесса настолько существенен, что их относят к центральному медиаторному звену воспаления. В норме этих веществ в организме практически нет, так как они немедленно полностью ингибируются. Но при развитии патологического процесса происходит их активный синтез, и количество этих биологически активных веществ (БАВ) резко возрастает. Образуются эйкозаноиды при распаде арахидоновой кислоты на фоне воздействия раздражающих факторов - триггеров (бактерии, вирусы, грибы и т.д.) из фосфолипидов мембран различных клеток (тучных, эозинофилов, эпителиоцитов) при участии фермента фосфолипазы A₂. Распад идет по двум путям - циклооксигеназному, в результате чего образуются простагландины, и липооксигеназному, завершающемуся образованием лейкотриенов.

Эйкозаноиды вызывают бронхоконстрикцию и увеличение сосудистой проницаемости более чем в 30 раз, нежели при воздействии гистамина, способствуют активации и агрегации тромбоцитов, агрегации нейтрофилов, что приводит к нарушению микроциркуляции, вызывают вазоконстрикцию, причем данная активность превышает аналогичную у гистамина в 1000 раз. Кроме того, они являются мощными факторами, усиливающими секрецию слизи, что в целом отрицательно сказывается на состоянии мукоцилиарного транспорта.

Исследования роли эйкозаноидов в патогенезе различных заболеваний дыхательных путей показали необходимость использования препаратов, снижающих уровень производных арахидоновой кислоты. Такие препараты оказывают мощное противовоспалительное действие и являются важным звеном в патогенетической терапии заболеваний дыхательных путей. К этой группе лекарственных средств относятся кортикостероидные гормоны, а также нестероидные противовоспалительные препараты (НВП). Все они помимо противовоспалительного эффекта имеют выраженные побочные действия. В связи с этим большой интерес представляет препарат эреспал (фирма "Сервье"), активным началом которого является фенспирид. Данный препарат блокирует синтез как простагландинов, так и лейкотриенов. Противовоспалительная активность эреспала в определенной степени сравнима с действием гормональных средств, но препарат не вызывает таких побочных реакций, как стероиды и НВП.

Эреспал уменьшает воспалительную реакцию не только за счет влияния на эйкозаноиды. Он проявляет антагонизм в отношении гистамина посредством блокады H₁-рецепторов, а также ингибирует α₁-адренергические рецепторы и оказывает тормозящее действие на синтез и секрецию цитокинов, особенно на фактор некроза опухоли (TNFα). Как следствие - спазмолитическое действие, уменьшение секреции вязкого слизистого отделяемого, уменьшение отека и деструкции тканей. Таким образом, фенспирид тормозит воспаление как в первой, сосудистой, так и следующей за ней клеточной фазе.

Эффективность и безопасность использования эреспала в патогенетической терапии острых и хронических воспалительных заболеваний дыхательных путей, в том числе при лечении больных острым и хроническим PC, была продемонстрирована результатами многочисленных клинических исследований в России и за рубежом [3, 4, 8]. В частности, при остром PC отмечено, что на фоне лечения эреспалом быстрее исчезает головная боль, прекращаются выделения из носа, восстанавливается обоняние, нормализуется температура тела и риноскопическая картина состояния полости носа, восстанавливается носовое дыхание [4-6]. Все авторы оценивали положительное влияние препарата на транспортную функцию мерцательного эпителия слизистой оболочки полости носа, восстановление которой прослеживается в более короткие сроки. Наконец, обращалось внимание на сокращение сроков выздоровления больного при включении эреспала в состав комплексного лечения больных острым PC.

Особый интерес представляет использование эреспала у больных хроническим PC, при котором воспаление выходит за рамки своей физиологической функции и развивается самопроизвольно, несмотря на проведение этиоторопного лечения и элиминацию патогена. В связи с этим длительное противовоспалительное лечение имеет ключевое значение. Эреспал дает возможность проведения терапии необходимой длительности в отличие от системных стероидов и нестероидных противовоспалительных препаратов.

Исследование роли эреспала в лечении больных хроническим синуситом проводилось у нас в стране в ряде исследований [6, 7]. Так, в частности, в 2003 г. в открытом сравнительном исследовании (44 пациента) был проведен анализ эффективности эреспала у больных с односторонним или двусторонним хроническим PC как с первично установленным диагнозом, так и оперированных ранее, при любой распространенности воспалительного процесса в пазухах [7].

Больные основной группы (23) получали препарат по стандартной схеме (80 мг 3 раза в день) в течение 3 мес и носовые души, а в контрольной группе (21) - только носовые души. Результаты лечения оказались следующими: по окончании курса лечения в основной группе значительное улучшение носового дыхания отметили 55,5% больных, у пациентов контрольной группы - 37,5%. Головная боль прошла или существенно умень шилась у 73,9% больных в основной группе и 52,3% в контрольной. Выделения из носа значительно уменьшились у 73,7% пациентов основной группы по сравнению с 54,2% в контрольной. Отекание слизи в носоглотку уменьшилось у 57,1 и 54,1%, обоняние улучшилось у 25 и 11,1% пациентов соответственно.

По результатам объективной эндоскопической оценки в результате курса лечения препаратом у большинства пациентов основной группы (54,5%) значительно уменьшился отек слизистой оболочки полости носа по сравнению с контрольной группой (20%) (рис. 1).

Рис. 1. Уменьшение отека слизистой оболочки полости носа при лечении эреспалом у больных хроническим синуситом к 3-му месяцу лечения.

Характер выделений в полости носа от гнойных или слизисто-гнойных до прозрачных изменился у 68,4% больных в основной группе, а в контрольной - у 41,6%. Результаты передней активной риноманометрии подтвердили объективное улучшение носового дыхания у 38,4% пациентов основной группы и у 14,8% контрольной. Результаты компьютерной томографии (КТ) ОНП также в определенной степени свидетельствовали об эффективности лечения эреспалом. До начала лечения у всех пациентов и основной, и контрольной групп отмечалось той или иной степени выраженности снижение пневматизации ОНП. По окончании курса лечения отчетливый регресс воспалительных изменений, в основном в виде уменьшения толщины слизистой оболочки различных отделов решетчатого лабиринта на томограммах, был отмечен у 40% больных основной группы по сравнению с 17,2% в контрольной.

Во время лечения эреспалом обострения симптомов PC не было отмечено ни у одного из пациентов. В то же время в контрольной группе у двух больных наблюдались усиление заложенности носа либо появление головной боли и субфебрильной температуры, потребовавшие назначения дополнительной терапии. Таким образом, отсутствие обострения основного заболевания также в определенной степени служит показателем клинической эффективности препарата.

Показателем достоверности результатов оценки эффективности любого препарата является проведение исследования с использованием плацебо. Не является исключением и эреспал. В ряде работ при изучении эффективности препарата у больных хроническим PC использовался принцип двойного плацебо контролируемого исследования. Препарат применяли у больных с хроническим воспалением ОНП в случае неэффективности предшествующего лечения (42 пациен та). Длительность лечения эреспалом составила не менее 6 мес [8]. Критерием эффективности являлись уменьшение интенсивности симптомов, а также улучшение рентгенологической картины околоносовых пазух. На 30-й день лечения у больных, принимавших эреспал, значительное уменьшение заложенности носа отмечено в 42,1% случаев, отсутствие улучшения - у 31,6% по сравнению с 61,1%, принимавших плацебо. К этому же сроку значительное уменьшение носовой секреции наблюдали у больных основной группы в 61% случаев против 17,6% в контрольной группе. Боль, если она была в начале исследования, через месяц лечения эреспалом существенно уменьшалась у 1/3 больных. В контрольной группе такого эффекта не было отмечено ни у одного больного.

Данные результаты можно объяснить действием препарата на процесс воспаления в сосудистой фазе. На фоне лечения происходит восстановление проходимости естественных отверстий ОНП, как следствие - уменьшение болевого синдрома, изменения в количественном и качественном характере секреции, улучшение оттока содержимого пазух. Показательным является изменение мукоцилиарного транспорта на фоне приема эреспала: отмечено увеличение скорости транспорта примерно на 30% по сравнению с контрольной группой. Результаты рентгенологического исследования подтвердили клиническое улучшение у больных с хроническим РС. Сравнение данных до и после лечения выявило повышение прозрачности ОНП, уменьшение толщины слизистой оболочки, исчезновение уровней экссудата в пазухах. После 1 мес лечения препаратом улучшение отмечено у 64,3% больных по сравнению с 20% в контрольной группе.

Еще одно рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование оценки безопасности и эффективности 3-месячной терапии эреспалом было закончено в 2004 г. у 171 больного хроническим воспалением ОНП [9]. Критерием хронического РС считали персистенцию симптомов заболевания без ремиссии в течение последних 3 мес. Дополнительным критерием включения в исследование был результат КТ, подтверждающий признаки хронического воспаления ОНП. Данные КТ являлись и главным критерием оценки эффективности лечения, определявшие толщину слизистой оболочки верхнечелюстных пазух. Кроме того, проводили оценку динамики клинических симптомов хронического воспаления ОНП (улучшение носового дыхания, наличие отделяемого и его характер, наличие болевых ощущений, снижение обоняния, чиханье, чувство жжения и зуд). Оценивали также переносимость лечения на основании регистрации побочных явлений и анализа результатов лабораторных исследований (морфология крови) до и после лечения.

В группе пациентов, принимавших эреспал, по данным КТ, отмечено статистически достоверное уменьшение (p=0,008) на 11,4% толщины слизистой оболочки верхнечелюстных пазух; в группе плацебо изменений не наблюдалось. Процент пациентов с ухудшением был в группе сравнения в 2 раза выше, чем у принимавших эреспал (соответственно 35,4 и 15,2%; p=0,025). Частота других симптомов хронического воспаления ОНП - чиханье, ощущение жжения и зуд слизистой оболочки носа, а также гнойное отделяемое из носа - снизилась в группе, принимавшей фенспирид, намного больше, чем в группе плацебо (рис. 2).

Рис. 2. Изменение характера отделяемого из полости носа у больных хроническим синуситом на фоне лечения.

Таким образом, анализ исследований эффективности эреспала при лечении больных острым и хроническим РС продемонстрировал целесообразность применения данного препарата как патогенетического средства воздействия на воспалительный процесс в ОНП. Положительное значение эреспал может иметь при лечении больных хроническим РС: длительное использование препарата способствует уменьшению всех клинических симптомов воспаления, что подтверждается объективными методами исследования. Практически все авторы отмечают хорошую переносимость коротких курсов эреспала (1-2 нед), при остром РС, так и более длительных - до 3-6 мес (при хроническом РС). Частота побочных эффектов составила не более 5%.

Литература
1. Лопатин А.С. Consilium medicum 2003;4:5:208-212.
2. Беликов А.С. Фармакоэпидемиология антибактериальной терапии острых оториноларингологических инфекций: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Смоленск 2001.
3. Самолазова С.Т., Рязанцев С.В., Полевщиков А.В. Новости оторинолар и логопатол 1999;4:20:138-140.
4. КозловВ.С. Consilium medicum 2003;10:5:556-573.
5. АнютинР.Г., СтуденыйМ.Е. Вестн оторинолар 2006;2:42-43.
6. Никифорова Г.Н., Овчинников Ю.М., Свистушкин В.М. Южно-Рос мед журн 2001;3:4:38-41.
7. Рябова С.В., Сергеева Т.А., Лопатин А.С. Рос ринол 2002;4:25-27.
8. Cuenant G. Rhinology 1988;Suppl 4:21-29.
9. Zawisza E. Otolaryngol Polska 2005;59:141-145.