Опубликовано в журнале, Вестник оториноларингологии, 4, 2010

Патогенетическая коррекция послеоперационного воспаления в современной ринохирургии

К.м.н., доц. И.А. КИМ, д.м.н., проф. Е.В. НОСУЛЯ
Кафедра оториноларингологии с курсом эндоскопической ринохирургии (зав. - член-корр. РАМН, проф. Г.З. Пискунов) Российской медицинской академии последипломного образования, Москва

Pathogenetic correction of postoperative inflammation in modern rhinosurgery
I.A. KIM, E.V. NOSULYA

Обследованы 20 больных полипозным риносинуситом до и после эндоскопических вмешательств в полости носа и околоносовых пазухах. О содержании NO в носовом секрете и ткани полипов судили по концентрации нитратов, которые, наряду с нитритами, являются конечными продуктами окисления оксида азота и рассматриваются в качестве маркеров эндогенного NO. Нитраты в носовом секрете, слизистой оболочке носа и ткани полипов определяли ионометрическим методом. Кроме этого, содержание нитратов исследовали у 12 человек без полипозного риносинусита. Носовой секрет и ткань полипа больных полипозным риносинуситом характеризовались более высоким содержанием нитратов, по сравнению с носовым секретом ринологически здоровых людей. При сравнении уровня нитратов в носовом секрете и полипозной ткани больных полипозным риносинуситом статистически значимых различий этого показателя не выявлено. Среднее значение времени транспорта сахарина в носовой полости больных полипозным риносинуситом с более высоким содержанием нитратов в носовом секрете было достоверно выше, чем в группе больных полипозным риносинуситом с более низким уровнем нитратов в носовом секрете. Следовательно, более высокое содержание маркера оксида азота в носовом секрете и ткани полипов больных полипозным риносинуситом отрицательно сказывается на эффективности мукоцилиарного транспорта. В работе также показаны возможности противовоспалительной терапии препаратом эреспал (фенспирид) с целью коррекции послеоперационных воспалительных изменений.
Ключевые слова: полипозный риносинусит, оксид азота, противовоспалительная терапия.

This study included 20 patients presenting with polypous rhinosinusitis examined before and after endoscopic intervention in the nasal cavity and paranasal sinuses. Nitric oxide (NO) content in nasal secretion and polypoid tissue was estimated from the concentration of nitrates that, together with nitrites, are the final products of oxidation of nitric oxide and serve as markers of endogenous NO. Nitrates in the nasal secretion, endonasal mucosa, and polypous tissue were determined by the ionometric technique. Their content was additionally measured in 12 subjects without polypous rhinosinusitis. The nasal secretion and polypous tissue of PRS patients were found to contain nitrates at a higher concentration compared with healthy subjects. Nitrate concentrations in the nasal secretion and polypous tissue of PRS patients were not significantly different. Mean saccharine transport time in the nasal cavity of the patients with an elevated level of nitrates in the nasal secretion was significantly higher than in PRS patients with the lowered nitrate levels. It means that high concentrations of nitric oxide markers in the nasal secretion and polypous tissue of the patients with polypous rhinosinusitis have negative effect on the efficiency of mucociliary transport. In addition, results of the study confirm the possibility of anti-inflammatory therapy with Erespal (fenspirid) for the correction of inflammatory changes during the postoperative period.
Key words: polypous rhinosinusitis, nitric oxide, anti-anflammatiory therapy.

Несмотря на совершенствование протоколов медикаментозной терапии, основным направлением лечения полипозного риносинусита (ПРС) остается хирургическое вмешательство. На долю этой патологии приходится более 2/3 всех операций, выполняемых по поводу воспалительных заболеваний носа и околоносовых пазух (ОНП) [5]. Как и любая другая операция, хирургическое вмешательство по поводу ПРС представляет собой травму, в ответ на которую развивается реактивное воспаление. Выраженность воспалительной реакции в этой ситуации определяется не только объемом и длительностью хирургического вмешательства, но и исходным состоянием слизистой оболочки носа и ОНП.

Во время хирургического вмешательства по поводу ПРС происходит массивное поступление в кровь и слизистую оболочку биологически активных веществ, в избытке содержащихся в слизистой оболочке носа и тканях полипа. В связи с этим в послеоперационном периоде активируются гуморальные и клеточные механизмы воспалительной реакции. Одним из важнейших начальных звеньев цепи послеоперационного воспалительного процесса является дестабилизация мембран лейкоцитарных и лимфоидных клеток, их дегрануляция и выброс медиаторов воспаления (гистамин, лейкотриены, простагландины, брадикинин, серотонин). Провоспалительные медиаторы активно повреждают сосудистую стенку, способствуют привлечению в зону воспаления новых клеток, отвечающих за выраженность воспалительных изменений, увеличение медиаторов воспаления. Строго говоря, эти механизмы носят защитный характер и направлены на ускорение заживления поврежденных тканей. Однако при их значительной выраженности и наличии предшествующего воспаления слизистой оболочки могут запускаться процессы, сопровождающиеся повреждением собственных полноценных клеток и тканей, замедлением репарации и восстановления функциональной активности слизистой оболочки носа и ОНП, серьезными послеоперационными осложнениями.

Перечисленные обстоятельства определяют актуальность разработки рациональных методов профилактики и лечения послеоперационных изменений слизистой оболочки носа, базирующихся на современных представлениях о патогенезе ПРС.

Одним из ключевых элементов развития воспалительных процессов является оксид азота (NO) [10]. С гиперпродукцией NO связывают, в частности, цитотоксический эффект при воспалительных процессах, усиление микрогемодинамических нарушений, которые проявляются дилатацией артериол, замедлением капиллярного кровотока, увеличением сосудистой проницаемости, появлением воспалительного отека [11, 12]. Перечисленные процессы вносят существенный вклад в формирование послеоперационных воспалительных изменений слизистой оболочки. В связи с этим ограничение уровня NO может играть важную роль в снижении выраженности послеоперационного воспаления при хирургическом лечении ПРС.

Цель исследования - совершенствование лечения послеоперационных воспалительных изменений слизистой оболочки носа и ОНП у больных ПРС.

Материал и методы
Обследованы 20 больных ПРС до и после эндоскопических вмешательств в полости носа и ОНП. О содержании NO в носовом секрете и ткани полипов судили по концентрации нитратов, которые, наряду с нитритами, являются конечными продуктами окисления оксида азота и рассматриваются в качестве маркеров эндогенного NO [1, 7].

Нитраты в носовом секрете, слизистой оболочке носа и ткани полипов определяли ионометрическим методом. Взятие носового секрета осуществляли путем аспирации отделяемого с помощью канюли и электроотсасывателя в чистый сухой флакон под контролем передней риноскопии или оптической эндоскопии. Фрагменты ткани полипов гомогенизировали, центрифугировали в течение 10 мин, используя для исследования надосадочную жидкость. Оценку нитратов проводили у больных ПРС на фоне противовоспалительной терапии (n=12) и у пациентов, не получавших противовоспалительного лечения (n=8). Кроме этого, содержание нитратов исследовали у 12 человек без ПРС. Всего было проведено 60 исследований.

Объективное тестирование проходимости носа осуществляли методом передней активной риноманометрии с помощью риноманометра РС 300 (ATMOS, Германия).

Субъективная оценка нарушения носового дыхания заключалась в самостоятельном определении каждым больным выраженности заложенности носа по визуально-аналоговой шкале в баллах. При этом дифференцировали легкую (0-3 балла), среднетяжелую (4-7 баллов) и тяжелую (8-10 баллов) степени нарушения носового дыхания.

Для оценки мукоцилиарной активности слизистой оболочки носа использовали "сахариновый тест".
Целевые группы формировали путем случайного распределения больных ПРС и лиц контрольной группы, включенных в рандомизированное клиническое исследование, с помощью компьютерной программы в среде Microsoft Excel, записанной на встроенном в MS Excel языке макропрограммирования Visual Basic for Application (VBA).

Статистическую обработку результатов проводили с помощью методов вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента и непараметрического U-критерия Манна-Уитни.

Результаты исследования
Среднее значение концентрации нитратов в отделяемом слизистой оболочки носа больных ПРС (11,3±0,5 мг/кг) превышало уровень нитратов в носовом секрете лиц контрольной группы (10,2±0,6 мг/кг; p<0,05). Содержание нитратов в полипах (12,4±1,1 мг/кг) статистически не отличалось от этого показателя в носовом секрете больных ПРС (13,6±0,9 мг/кг; p<0,05) и достоверно превышало концентрацию нитратов в носовом секрете ринологически здоровых людей (10,2±0,6 мг/кг; p<0,05).

Следовательно, носовой секрет и ткань полипа больных ПРС характеризовались более высоким содержанием нитратов по сравнению с носовым секретом ринологически здоровых людей. При сравнении уровня нитратов в носовом секрете и полипозной ткани больных ПРС статистически значимых различий этого показателя не выявлено.

Как известно, выраженные функциональные нарушения одного из важнейших защитных механизмов слизистой оболочки носа и ОНП - мукоцилиарного транспорта (МЦТ), наряду с другими сдвигами в значительной мере определяют длительность и исход послеоперационного воспаления в носовой полости. Во многом это связано с тем, что нарушение МЦТ слизистой оболочки носа, скопление в полости носа и ОНП крови и ее сгустков создают реальные условия для активации микробов, вегетирующих на слизистой оболочке носа, и запуска бактериального механизма воспаления. Исследования показали, что среднее значение времени транспорта сахарина (23,4±1,2 мин) в носовой полости больных ПРС с более высоким содержанием нитратов в носовом секрете было достоверно выше, чем в группе больных ПРС с более низким уровнем нитратов в носовом секрете (19,1±0,4 мин; p<0,05).

Следовательно, более высокое содержание маркера оксида азота в носовом секрете больных ПРС и ткани полипов отрицательно сказывается на эффективности МЦТ, что в известной степени может отражать патогенетическое значение NO в поддержании воспаления слизистой оболочки носа в послеоперационном периоде. Это определяет актуальность исследования возможностей противовоспалительной терапии, направленной на ограничение действия провоспалительных медиаторов после хирургического вмешательства у больных ПРС.

Одним из препаратов, оказывающих тормозящее влияние на миграцию воспалительных клеток в слизистой оболочке дыхательных путей, экспрессию провоспалительных медиаторов (гистамин, простагландины, лейкотриены и др.) и уменьшающим выраженность альтерирующих эффектов, является эреспал (фенспирид). Препарат обладает выраженным противовоспалительным действием, главным образом, в отношении слизистой оболочки дыхательных путей. Он активно влияет на выделительную функцию слизистой оболочки, уменьшая, в частности, избыточную продукцию бронхиальной слизи. Наконец, чрезвычайно важным качеством эреспала является его положительное действие на скорость мукоцилиарного транспорта.

Противовоспалительное действие фенспирида связано с ограничением поступления в клетку кальция, регулирующего, в частности, активность фосфолипазы А₂. При ингибировании активности фосфолипазы А₂ уменьшается синтез простагландинов и лейкотриенов, и таким образом осуществляется противовоспалительное действие препарата. Кроме этого, спектр фармакологической активности эреспала распространяется на регуляцию других медиаторов воспаления, в частности, цитокинов и гистамина. Под действием фенспирида уменьшается продукция фактора некроза опухоли, хемотаксических веществ, за счет чего снижается миграция клеток воспаления [3, 6]. Все это позволяет рассматривать этот препарат в качестве эффективного средства, оказывающего комплексное воздействие на важнейшие патогенетические звенья воспалительного процесса в верхних дыхательных путях [2, 3, 6].

Наряду с этим известно, что синтез эндогенного оксида азота из L-аргинина катализируется ферментом NO-синтазой (NOS), проявляющей свою активность в присутствии внутриклеточного кальцийсвязывающего белка кальмодулина. Активность NO-синтазы значительно снижается при минимальных концентрациях Са²⁺ и максимально возрастает при его увеличении содержания. Таким образом, увеличение продукции эндогенного оксида азота происходит пропорционально поступлению в цитоплазму Ca²⁺. [8, 9]. В этой связи можно полагать, что посредством блокады транспорта ионов Са²⁺ внутрь клетки эреспал может оказывать тормозящее влияние на избыточный синтез эндогенного NO.

Эреспал назначали за 7 дней до предполагаемого вмешательства и в течение 10 дней после операции. Кроме этого, проводились стандартные в таких случаях процедуры - промывание полости носа изотоническим раствором хлорида натрия, осторожное удаление (аспирация) фибринозных наложений. В контрольной группе фенспирид не назначался.

При сравнении содержания нитратов в носовом секрете у оперированных больных, принимавших эреспал, и в контрольной группе пациентов оказалось, что в послеоперационном периоде снижение уровня нитратов в носовом секрете отмечалось в обеих группах. Однако в отличие от основной группы, где эти различия достигали статистической значимости (11,3±0,5 и 9,7±0,3 мг/кг; p<0,05), в контрольной группе снижение концентрации маркеров оксида азота в носовом секрете после операции по сравнению с исходным уровнем оказалось менее существенным (11,4±1,7 и 10,7±0,6 мг/кг; p>0,05).

В послеоперационном периоде в обеих группах наблюдалась тенденция к уменьшению времени транспорта сахарина. При этом в основной группе на фоне приема эреспала, время транзита сахарина после операции уменьшилось статистически достоверно (с 22,9±2,2 до 18,8±1,2 мин; p<0,05). В контрольной группе, пациентам которой противовоспалительное лечение не назначалось, изменения времени мукоцилиарного транспорта не достигали статистически значимых различий (с 22,2±1,2 до 21,1±0,7 мин; p>0,05).

Одним из важных признаков ПРС и выраженности послеоперационного воспаления слизистой оболочки носовой полости является нарушение носового дыхания. По данным анкетирования, абсолютное большинство (91,7%) больных ПРС основной группы до операции отмечали тяжелую степень назальной обструкции. На 10-е сутки после хирургического вмешательства число пациентов, оценивших заложенность носа на уровне средней тяжести, увеличилось в 3 раза по сравнению с дооперационным периодом, а более чем 75% опрошенных считали, что у них имеются легкие проявления заложенности носа.

В контрольной группе количество пациентов, отметивших после операции среднюю тяжесть назальной обструкции, увеличилось по сравнению с дооперационным периодом в 2,3 раза, а легкие проявления заложенности носа на 10-е сутки после операции регистрировали около 42%.

Субъективная оценка носового дыхания пациентами соответствовала данным передней активной риноманометрии, которая проводилась до операции и на 10-е сутки после хирургического вмешательства. До операции средние показатели суммарного носового сопротивления в основной (0,6±0,02 Па/см³/с) и в контрольной (0,59±0,02 Па/ см³/с) группах были практически одинаковыми (p>0,05).

На 10-е сутки после хирургического вмешательства в обеих группах отмечалось статистически достоверное снижение средних показателей суммарного сопротивления по сравнению с предоперационным уровнем. При этом в группе больных, которым назначалась противовоспалительная терапия эреспалом, средние значения суммарного сопротивления после операции (0,25±0,02 Па/см³/с) оказались на 24% ниже, чем у пациентов контрольной группы (0,33±0,03 Па/см³/с; p<0,05).

Обсуждение
Таким образом, настоящие наблюдения показали, что более высокое содержание нитратов в носовом секрете больных ПРС совпадает с более выраженным угнетением транспортной функции мерцательного эпителия. В известной степени это согласуется с результатами исследований [11], наблюдавших повреждение эпителия дыхательных путей в условиях избыточного накопления NO, а также данными [12, 13], показавшими, что на фоне гиперпродукции NO увеличивается сосудистая проницаемость и развивается воспалительный отек слизистой оболочки.

В связи с этим есть основания полагать, что повышенное содержание маркера оксида азота в носовом секрете больных ПРС и ткани полипов может отражать патогенетическое значение NO в поддержании воспаления слизистой оболочки носа в послеоперационном периоде. В этом плане заслуживают внимания данные, свидетельствующие о снижении уровня нитратов в носовом секрете пациентов, получавших противовоспалительную терапию, уменьшении у них частоты и выраженности субъективных проявлений назальной обструкции, показателей суммарного носового сопротивления по данным передней активной риноманометрии, о значимом снижении средних значений "сахаринового времени". Это свидетельствует о значении и целесообразности послеоперационной противовоспалительной терапии при хирургическом лечении ПРС. Определенные возможности воздействия на процессы, способствующие формированию воспаления слизистой оболочки носа в послеоперационном периоде, могут быть связаны с использованием эреспала (фенспирид, "Лаборатории Сервье", Франция) - противовоспалительного препарата, тропного к респираторному эпителию. Учитывая особенности фармакодинамики препарата, можно полагать, что его применение в послеоперационном периоде позволяет воздействовать на ключевые механизмы активации и манифестации послеоперационного воспаления, в частности, NO-зависимые альтерирующие эффекты. Это подтверждается прогрессивным снижением выраженности послеоперационной воспалительной реакции, более быстрым восстановлением физиологических механизмов слизистой оболочки носа у оперированных больных на фоне противовоспалительного лечения и свидетельствует о целесообразности включения эреспала в протоколы патогенетической коррекции послеоперационных воспалительных изменений слизистой оболочки носа больных ПРС.

ЛИТЕРАТУРА
1. Проскуряков С.Я. и др. Биология окиси азота. Успехи соврем биол 1999;119:4:380-395.
2. Захарова Г.П., Швалев Н.В., Рязанцев С.В. Применение препарата эреспал при лечении воспаления слизистых оболочек верхних дыхательных путей. Новости оторинолар и логопатол 1998;2:14:87-89.
3. Лучихин Л.А., Гуров А.В., Коваленко С.Н. Эреспал в комплексной патогенетической терапии синусита и отита. Новости оторинолар и логопатол (спец. выпуск) 2001;3:27:3-6.
4. Овчаренко С.И. Противовоспалительная терапия бронхита. Consilium Medicum 2000;3:6:46.
5. Пискунов С.З., Пискунов Г.З. Клиническая ринология. М: Миклош 2002;390.
6. Садохина Л.А. Исследование маркеров эндогенного синтеза окиси азота при распространенном гнойном перитоните: Автореф. дис. канд. мед. наук. Иркутск 1998;24.
7. Самолазова С.Г., Рязанцев С.В., Полевщиков А.В. Оценка клинической эффективности Эреспала 80 мг при лечении хронических полипозных синуситов. Новости оторинолар и логопатол 1999;4:20:138-140.
8. Bredt D.S., Hwang P.M., Glatt C.E. et al. Cloned and expressed nitric oxide synthase structurally resembles cytochrome P-450 reductase. Nature 1991;351:714-718.
9. Felleybosco E., Ambs S., Lowenstein C.J. et al. Constitutive expression of inducible nitric oxide synthase in human bronchiali epithelial cells induces C-fos and stimulates the cGMP pathway. Am J Res Cell Mol Biol 1994;11:2:159-164.
10. Lim H.B., Ichinose T., Miyabara Y. et al. Involvement of superoxide and nitric oxide on airway inflammation and hyperresponsiveness induced by diesel exhaust particles in mice.Free Radic Biol Med 1998;25:6:635-644.
11. Freeman B. Free radical chemistry of nitric oxide: Looking at the dark side. Chest 1994;84.
12. Tavaf-Motamen H., Miner T.J., Starnes B.W. et al. Nitric oxide mediates acute injury by modulation of inflammation. J Surg Res 1998;78:2:137-142.
13. Xie Q.W., Kashiwarbara Y., Nathan C. Role of transcription factor NFkB in induction of nitric oxide synthase. J Biol Chem 1994;269:4705-4708.