БИОПАРОКС В ЛЕЧЕНИИ РЕЦИДИВИРУЮЩИХ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ

Г.А. Самсыгина
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

Представлен современный взгляд на причины возникновения рецидивирующих респираторных инфекций (РРИ) у детей, в том числе у детей из групп высокого риска по развитию осложнений: часто болеющие дети (ЧБД), хронические воспалительные заболевания носоглотки, рецидивирующий бронхит, рецидивирующий отит. Проведен ретроспективный анализ многоцентрового исследования (2005) по лечению острых респираторных заболеваний (ОРЗ), проведенного в 38 крупнейших городах 37 регионов Российской Федерации, а также в 4 районных центрах Московской области, в котором приняли участие 2609 ЧБД в возрасте от 3 до 15 лет. Доказана целесообразность включения местного антибактериального препарата фузафунгин (Биопарокс) в лечение ОРЗ у детей с РРИ, что позволяет сократить сроки лечения и, по сути, является превентивной терапией бактериальных осложнений острой респираторной вирусной инфекции.
Ключевые слова: рецидивирующие инфекции респираторного тракта, часто болеющие дети, местная антибактериальная терапия, фузафунгин (Биопарокс).

Author presents current concept of recurrent respiratory infections (RRI) causes in children, including children with increased risk of complications: children with frequent acute respiratory infections (CFRI), chronic nasopharyngeal inflammatory diseases, recurrent bronchitis, recurrent otitis. Retrospective analysis of multi-center trial (2005) investigating results of acute respiratory infections (ARI) treatment was performed in 38 largest centers of 37 Russian regions and in 4 district centers of Moscow region. The study enrolled 2609 CFRI aged 3—15 years. The study proved efficacy of topical antibiotic Fusafungine (Bioparox) in ARI treatment in children with RRI. Its usage permitted to reduce term of treatment and, in fact, prevented bacterial complications in cases of ARI.
Key words: recurrent infections of respiratory tract, children with frequent acute respiratory infections, topical antibiotic therapy, Fusafungine (Bioparox).

Эпизоды острых респираторных заболеваний (ОРЗ) при рецидивирующих респираторных инфекциях (РРИ) у часто болеющих детей (ЧБД) имеют ряд особенностей. Во-первых, инфекции респираторного тракта у этой группы детей носят, как правило, смешанный вирусно-вирусный и вирусно-бактериальный характер, в 60% случаев длятся долго (до 14-16 дней) и чаще приводят к осложнениям. Во-вторых, более ¹/₃ детей (приблизительно 35%) с РРИ имеют хронические заболевания носоглотки (хронический тонзиллит, фарингит, синусит, аденоидит, отит). В-третьих, около ¹/₄ этих детей страдают аллергическими заболеваниями респираторного тракта. В-четвертых, ЧБД, страдающие РРИ, в подростковом возрасте склонны к хроническим заболеваниям желудочно-кишечного тракта, сосудистым дистониям, у них легче развиваются невротические реакции, они быстрее утомляются, хуже учатся.

Соответственно выделяют группу ЧБД, у которых ОРЗ, как правило, протекает в относительно легкой форме и выздоровление происходит в обычные сроки. Осложнения редки. Чаще всего дети этой группы начинают болеть РРИ в конце первого или на втором году жизни. Эта группа ЧБД составляет около 40% детей часто болеющих ОРЗ [1].

Вторая группа ЧБД, составляющая 30-35% всех ЧБД, отличается наличием ЛОР-патологии. Возраст начала повторных ОРЗ - после 2 лет. Дети болеют независимо от факта посещения дошкольных учреждений. С 2-3 лет в течении ОРЗ отмечают чередование обострений и неполных ремиссий, во время которых сохраняется затрудненное носовое дыхание и ночной кашель. При отсутствии лечения или при неадекватном лечении у многих развиваются трахеиты, бронхиты, пневмонии. У родственников этих детей также прослеживается патология ЛОР-органов [2, 3].

Третья группа, приблизительно составляющая 20-25% ЧБД, характеризуется тем, что ОРЗ у них протекают с длительным выздоровлением. После выздоровления у этих детей отмечаются недомогание, снижение аппетита, нарушение ритма сон-бодрствование, бледность кожных покровов. На фоне этих изменений вновь возникает ОРЗ, которое превращает заболевание в волнообразный процесс без полной нормализации состояния. Дети болеют независимо от факта посещения дошкольных учреждений. В анамнезе удается выявить у одного или обоих родителей ребенка склонность к частым респираторным заболеваниям. Предполагается, что причиной такого состояния является генетически обусловленная задержка созревания иммунной системы, но нельзя полностью исключить и первичные парциальные иммунодефициты [4, 5]. Дети, страдающие аллергией, в основном входят в эту группу ЧБД, так как именно у этих детей частые респираторные инфекции протекают более тяжело, период ремиссии непродолжителен и протекает с изменением состояния пациентов, а ОРЗ часто сопровождаются бактериальными осложнениями.

Таким образом, в 40% случаев РРИ не представляют ничего иного, как последовательные вирусные инфекции у детей, что в значительной степени обусловлено возрастным созреванием иммунной системы ребенка.

При сочетании рецидивирующих ОРЗ с ЛОР-патологией на первом месте стоит именно ЛОР-патология: хронический аденоидит, хронический и рецидивирующий тонзиллит, рецидивирующие отиты, рецидивирующие синуситы, а также именно у этих детей отмечаются рецидивирующие бронхиты и даже рецидивирующие пневмонии. Наиболее распространенное международное определение рецидивирующего тонзиллита (ангины) -это 7 или более эпизодов в течение одного года или 10 в течение 2-3 последних лет; рецидивирующий отит - 3 эпизода в течение 6 месяцев или 4 эпизода за год; рецидивирующий синусит - 2 эпизода за год [4, 5]. В отношении пневмонии 2 эпизода за год рассматриваются как рецидивирующие пневмонии при условии, что рентгенография органов грудной клетки была без патологии между этими эпизодами. Что касается рецидивирующих ларингитов и бронхитов, то международных принятых определений по их частоте не существует [4].

Поскольку большинство ОРЗ имеет вирусную природу, то проведение системной антибактериальной терапии в подавляющем большинстве случаев не требуется. Это положение касается как значительного числа заболеваний верхних отделов респираторного тракта, так и острых бронхитов и трахеобронхитов. Многочисленные исследования показали, что назначение системных антибиотиков при респираторной вирусной инфекции не приводит к сокращению сроков лечения и числа осложнений [6, 7].

В то же время в последние годы пристальное внимание привлекли антибактериальные препараты местного действия, к которым относится фузафунгин (Биопарокс) фармацевтической компании «Лаборатории Сервье» (Франция) (регистрационный № П N015629/01 16.07.09). Биопарокс обладает только местным действием, не оказывая системного воздействия на организм. Используется в виде микронизированного аэрозоля, микрочастицы которого диаметром менее 0,5 микрона при введении в носовые ходы проникают в синусы, а при введении в ротовую полость достигают бронхиол. После ингаляционного введения фузафунгин не определяется в плазме, полностью сохраняясь на поверхности слизистых оболочек респираторного тракта.

При использовании Биопарокса 4 раза в сутки в тканях носоглотки достигается концентрация растительного антибиотика фузафунгина от 160 до 240 мкг/л, что вполне достаточно для подавления микробного инфекционного процесса. Антимикробный спектр действия Биопарокса соответствует спектру основных бактериальных возбудителей респираторных заболеваний и их осложнений: Streptococcus spp. группы А, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus spp., Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, некоторые штаммы Neisseria spp., Mycoplasma spp, грибы рода Candida, а также некоторые виды анаэробов [8].

Наряду с антибактериальным действием препарат обладает доказанным противовоспалительным эффектом. Как известно, пусковым моментом патогенеза вирусного ОРЗ являются сосудистые изменения в назофарингеальной области, обусловливающие вазодилатацию, увеличение проницаемости сосудов и экссудацию в слизистой оболочке. Это приводит к отеку тканей, секреции провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления и изменению секреции, чаще к значительному повышению секреции слизи (гиперсекреция). Воспаление слизистой оболочки назофарингеальной области сопровождается повышением продукции таких медиаторов воспаления, как кинины (брадикинин и простагландины), гистамин, интерлейкины (ИЛ) - 1, 6, 8 и фактор некроза опухоли а (ФНОа), что приводит к активации 1-й фазы воспаления.

Биопарокс способен подавлять секрецию молекул межклеточной адгезии 1-го типа (ICAM-1) макрофагами слизистой оболочки, тем самым способствуя уменьшению продукции и высвобождению медиаторов воспаления. Он также подавляет синтез свободных радикалов кислорода и выброс провоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ1, ИЛ6, ФНОа, одновременно стимулируя выработку противовоспалительного ИЛ2 и естественных киллеров.

При лечении Биопароксом следует помнить, что продолжительность курса не должна превышать 10 дней, так как более длительное применение препарата может вызывать нарушение нормального биоценоза верхних отделов респираторного тракта.

Ограничением для использования Биопарокса являются возраст детей до 2,5 лет, индивидуальная непереносимость препарата и бронхоспазм [8].

Назначение местного антибиотика фузафунгина показано при ОРЗ у детей группы высокого риска по развитию осложнений: дети с РРИ (ЧБД), дети с хроническими воспалительными заболеваниями носоглотки, дети с рецидивирующим бронхитом и рецидивирующим отитом. По сути, в данном случае местная антибактериальная терапия играет роль превентивной терапии бактериальных осложнений острой респираторной вирусной инфекции.

Высокая клиническая эффективность использования фузафунгина при ОРЗ у ЧБД была доказана в многоцентровом открытом сравнительном исследовании, которое проводилось в 38 крупнейших городах 37 регионов Российской Федерации, а также в 4 районных центрах Московской области [9].

Под нашим наблюдением в 2005 г. находились 2609 ЧБД в возрасте от 3 до 15 лет, 1907 получали Биопарокс в ходе терапии ОРЗ (основная группа) и 702 (контрольная группа) получали только стандартную терапию ОРЗ, включающую жаропонижающие средства (Парацетамол), витаминные препараты, препараты кальция, местные деконгестанты и при необходимости муколитики и системные антибиотики.

ОРЗ протекали в виде острого ринофарингита, фарингита, тонзиллофарингита нестрептококковой этиологии, ларингита, ларинготрахеита, трахеобронхита и острого простого бронхита. В 40% случаев ОРЗ протекали в легкой форме, у 60% детей ОРЗ имели среднетяжелую форму.

Основная и контрольная группы были рандомизированы по полу, возрасту и частоте сопутствующих заболеваний. По этим характеристикам достоверных различий выявлено не было.

В основной группе полное выздоровление детей в течение 7 дней было достигнуто в 88,1% случаев. Еще в 9,9% случаев к 7-му дню было достигнуто значительное улучшение и к 10-му дню полное выздоровление. Таким образом, при использовании Биопарокса положительный результат терапии в короткие сроки был зарегистрирован у 98% пациентов.

В контрольной группе, в которой больные получали терапию без Биопарокса, были отмечены отчетливо более медленные темпы выздоровления: к 7-му дню лечения выздоровление было достигнуто только у 68,8% пациентов, а у 29,5%, т.е. практически у ¹/₃, отмечалось только улучшение (р<0,00001) (рис. 1).

Рис. 1. Результаты лечения ОРЗ у наблюдаемых больных.

Представляло интерес оценить эффективность терапии к 7-му дню лечения в зависимости от тяжести ОРЗ. Как уже упоминалось, в 40% случаев заболевание у ЧБД протекало легко, а в 60% случаев РРИ имела среднетяжелую форму заболевания (табл. 1).

Таблица 1

Число выздоровевших пациентов к 7-му дню лечения в зависимости от степени тяжести ОРЗ

Степень тяжести ОРЗ	Основная группа	Контрольная группа	р
Легкая	92,4%	74,3%	<0,05
Среднетяжелая	85,6%	65,4%	<0,05

Как видно из табл. 1, тяжесть ОРЗ оказывала отчетливое обратное влияние на эффективность терапии вообще, но при включении в лечение Биопарокса при легком течении ОРЗ выздоровление от РРИ достигалось в 92,4% случаев против 74,3% при отсутствии этого препарата в терапии. При среднетяжелом ОРЗ выздоровление к 7-му дню лечения в основной группе отмечалось у 85,6% пациентов, а в контрольной группе - только у 65,4% (p<0,05). Таким образом, в группе детей, получающих Биопарокс, вне зависимости от тяжести ОРЗ вероятность выздоровления в течение 10 дней была достоверно выше, чем в контрольной группе.

При анализе результатов лечения была выявлена четкая зависимость эффективности Биопарокса в терапии ОРЗ от сроков его назначения, при этом было показано, что в обеих группах, как в основной, так и в контрольной, прослеживается одинаковая зависимость эффективности терапии от времени ее начала: при более позднем начале терапии - на 3-и сутки течения ОРЗ эффективность лечения снижалась на 10%. Но при использовании в схеме терапии Биопарокса и назначении его в первые сутки заболевания эффективность лечения ОРЗ достигала 90,6%. При назначении Биопарокса на 3-и сутки ОРЗ она снижалась до 80,7%. В то же время терапия в контрольной группе без включения Биопарокса, даже начатая с первых суток болезни, имела эффективность 72,3%, а начатая на 3-и сутки заболевания составляла только 61,85%, т.е. была явно низкой (табл. 2).

Таблица 2

Эффективность лечения ОРЗ у наблюдаемых больных в зависимости от сроков его назначения

Сроки назначения лечения ОРЗ	Основная группа	Контрольная группа	р
1-й день болезни	90,6%	72,3%	<0,05
2-й день болезни	86,3%	70,1%	<0,05
3-й день болезни	80,7%	61,8%	<0,005

Особый интерес представляла оценка эффективности препарата Биопарокс при лечении рецидивирующих ОРЗ в зависимости от частоты повторных эпизодов ОРЗ в год у детей (рис. 2).

Данные, представленные на рис. 2, свидетельствуют, что включение в терапию ОРЗ Биопарокса достоверно повышает эффективность терапии независимо от степени выраженности повторной заболеваемости ОРЗ при РРИ у детей. Более того, можно отметить даже некоторую тенденцию к повышению клинической эффективности Биопарокса при большей повторяемости эпизодов ОРЗ в течение года у больного. В контрольной группе, наоборот, наблюдалась тенденция к снижению эффективности терапии при увеличении числа эпизодов ОРЗ.

Рис. 2. Эффективность лечения ОРЗ у детей с РРИ в зависимости от частоты повторных эпизодов ОРЗ за год. 1-й столбик - основная группа, 2-й столбик - контрольная группа.

Переносимость препарата Биопарокс в целом была охарактеризована врачами, а также родителями детей и самими больными детьми как отличная и хорошая в подавляющем большинстве случаев. Побочные и нежелательные явления отмечены лишь у 1,9% больных, при этом отмена препарата потребовалась у 7 больных, т.е. в 0,4% случаев.

Таким образом, Биопарокс, включенный в терапию ОРЗ у детей с РРИ, оказывает отчетливое положительное воздействие, сокращая сроки излечения больного от ОРЗ, причем это отмечалось не только при легкой форме ОРЗ, но и при среднетяжелой.

Биопарокс тем активнее оказывает лечебный эффект, чем раньше он назначен от начала ОРЗ, и при назначении в 1-е сутки заболевания его эффективность достигает 90,6%. Хорошее лечебное действие Биопарокса не зависит от того, как часто ребенок болел ОРЗ до его использования. Побочные и нежелательные явления, потребовавшие отмены препарата, отмечены только в 0,4% случаев.

Спустя 5 лет после завершения этого многоцентрового исследования появилось большое количество других научных работ, выполненных как отечественными, так и зарубежными авторами, в которых также подтверждается высокая клиническая эффективность Биопарокса, сделавшая его препаратом первого выбора в лечении РРИ у взрослых и детей, в том числе у ЧБД [10-14].

ЛИТЕРАТУРА

1. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Часто болеющие дети. www. mc21 /page.php?id=1275
2. Альбицкий В.Ю., Баранов АА Часто болеющие дети. Клинические и социальные аспекты. Пути оздоровления. Саратов: Медицина, 1986: 45 с.
3. Нестерова И.В. Проблемы лечения вирусно-бактериальных респираторных инфекций у «часто и длительно болеющих» иммунокомпрометированных детей. Леч. врач. 2009; 6: 26-29.
4. Charles D. Bluestone, Jerome O. Klein. Otitis media in infants and children. 4th ed. Ed. BC Decker. Hamilton, Ontario, 2007.
5. Harabuchi Y, Faden H, Yamanaka N, et al. Nasopharyngeal colonization with non-typeable Haemophilus influenzae and recurrent otitis media. J. Infect. Dis. 1994; 8 (170): 862-866.
6. Saint S, Bent S, Vittinghoff E, et al. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. A meta-analysis. JAMA. 1995; 273: 956-960.
7. MacKey ON. Treatment acute bronchitis in adult without underlying disease. J. Gen. Intern. Mеd. 1996; 11: 557-562.
8. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в Рос сии. М.: АстраФармСервис, 2011.
9. Самсыгина ГА, Фитилев С.Б., Левин А.М. Новые подходы к лечению острых респираторных инфекций у часто болеющих детей (результаты многоцентрового исследования по программе ЧИБИС). Педиатрия. 2006; 1: 72-81.
10. Lund VJ, Grouin JM, Eccles R, et al. Efficacy of fusafungine in acute rhinopharyngitis: a pooled analysis. Rhinology. 2005; 42 (4): 207-212.
11. Firakova S. Biosynthesis and biological activity of enniatins. Die Pharmazie. 2007; 62 (8): 563-568.
12. Reveiz L, Cardona AF, Ospina EG. Antibiotics for acute laryngitis in adults. Update in Cochrane Database Syst Rev. 2007; (2): CD004783.
13. Баранов АА., Богомильский М.Р., Волков И.К. и др. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике: практические рекомендации. Клин. микробиол. и антимикробная химиотер. 2007; 9 (3): 200-210.
14. Нефедова М.Н., Шмелев Е.И. Ингаляционная антибактериальная терапия при обострении хронической обструктивной болезни легких. Пробл. туберкулеза и болезней легких. 2008; 8: 8-11.