ВОЗМОЖНОСТИ ЛОКАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ОСТРЫХ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

Г.С.Мальцева ФГУ Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи Минздравсоцразвития РФ

Острые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей (ВДП), или острые респираторные заболевания (ОРЗ), являются самыми частыми заболеваниями, с которыми встречаются прежде всего терапевты и педиатры. Этиологически ОРЗ представляют собой разнородную группу инфекционных болезней, характеризующихся воспалением слизистых оболочек респираторного тракта. Чаще всего ОРЗ вызывают:

респираторные вирусы (вирусы гриппа, парагриппа, риновирусы, аденовирусы, РС-вирусы, энтеровирусы, коронавирусы);

бактерии (пневмококк, гемофильная палочка, моракселла, β-гемолитический стрептококк группы А);

атипичные возбудители (хламидии, микоплазмы, пневмоцисты, легионеллы).

Частота ОРЗ у взрослого населения составляет 18%. У детей она выше в 3,6 раза и составляет 69 тыс. на 100 тыс. детей до 14 лет [1].

Клинические особенности
Клинические проявления острых инфекционных заболеваний ВДП связаны со степенью распространенности процесса. В первую очередь страдают входные ворота инфекции - слизистая оболочка носа и глотки, т.е. развиваются острые риниты и тонзиллофарингиты. При дальнейшем распространении инфекционно-воспалительного процесса возникают ларингиты, бронхиты, острые риносинуситы, острые средние отиты. Клиническая симптоматика представлена широко и связана с локализацией очага воспаления. Наиболее часто больных беспокоят насморк, боль в горле и кашель.

Терапевтические подходы
В качестве этиотропной терапии применяют группу системных и местных антибиотиков, а также антисептиков.

В качестве патогенетической терапии используются в основном противовоспалительные препараты.

Системная антибактериальная терапия
Системные антибактериальные препараты необоснованно часто назначаются при инфекциях ВДП, хотя известно, что большинство из них имеет вирусную природу и спонтанное излечение наступает более чем в 80% случаев.

Уменьшение использования системных антибактериальных препаратов важно в связи с появлением антибиотикорезистентности, представляющей серьезную проблему современной медицины.

Переоценка практическими врачами целесообразности назначения системных антибиотиков при острых инфекциях ВДП объясняется высокой частотой спонтанного выздоровления пациентов при этих заболеваниях и ошибочным мнением, что системные антибиотики предотвращают развитие бактериальной суперинфекции при вирусных заболеваниях [2-4].

Степень адекватности назначения системных антибиотиков при острых респираторных инфекциях различна. Назначение системных антибиотиков при простуде или острых респираторных вирусных инфекциях, остром ларингите, трахеите, бронхите и рините почти всегда не оправдано, так как в большинстве случаев это вирусные инфекции. В то же время назначение системных антибиотиков при остром синусите и фарингите в ряде случаев оправдано, однако этому должно быть веское обоснование [2].

В плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых пациентов и детей с острыми инфекциями ВДП существенных преимуществ системной антибиотикотерапии, как по частоте выздоровления, так и по срокам исчезновения симптомов заболевания, выявлено не было [2, 3, 5]. Доказано, что системные антибиотики при вирусных инфекциях ВДП не предотвращают бактериальные осложнения, такие как пневмония или острый средний отит. Некоторые серьезные осложнения острого риносинусита, такие как менингит и абсцесс мозга, очень редки, и в настоящее время отсутствуют данные, подтверждающие эффективность системных антибиотиков в профилактике развития этих осложнений [2, 5].

Системная антибактериальная терапия ОРЗ показана только при наличии бактериальных осложнений, таких как [6]:

острый синусит среднетяжелого/тяжелого течения, с длительной симптоматикой, проявляющийся слизисто-гнойными или гнойными выделениями из носа и/или в ротоглотку, повышением температуры тела более 37,5°С, болью и болезненностью при пальпации в проекции синуса, аносмией, полным затемнением пазух или уровнем жидкости в одном или более синусах или сопровождающийся осложнениями со стороны орбиты или оболочек мозга;

гнойный лимфаденит;

острый тонзиллофарингит предполагаемой или установленной стрептококковой этиологии (β-гемолитический стрептококк группы А);

паратонзиллярный абсцесс;

острый гнойный средний отит;

респираторный микоплазмоз и хламидиоз;

бактериальная пневмония.

В многоцентровом исследовании, проведенном врачами Франции, Канады и Нидерландов, установлено, что большинство случаев острого синусита излечивается спонтанно и не требует назначения антибиотиков. Наиболее показаны антибиотики при неблагополучном состоянии полости рта и зубов [6, 7].

Неосложненные случаи ОРЗ не требуют назначения системных антибиотиков: легкое течение синусита, катаральная его форма, проявляющаяся слизистыми или слизисто-гнойными выделениями из носа и/или в ротоглотку, повышением температуры тела до 37,5°С, гипосмией и пристеночным затемнением на рентгенограммах околоносовых пазух менее 6 мм, а также инфекции глотки нестрептококковой этиологии [8]. Более того, назначение системных антибиотиков в таких случаях может способствовать формированию резистентных штаммов бактерий, аллергическим реакциям, вторичным иммунодефицитам, грибковой колонизации слизистых оболочек, развитию побочных эффектов антибиотиков (блокада сердца, фотосенсибилизация и др.).

Если польза от применения системных антибиотиков при многих острых респираторных инфекциях кажется сомнительной, то потенциальный вред неоправданной системной антибиотикотерапии сложно переоценить. Побочные эффекты на фоне применения системных антибиотиков наблюдаются нередко, особенно со стороны желудка и кишечника. Некоторые побочные эффекты потенциально жизнеопасны - в частности, удлинение интервала QT, наблюдающееся при применении макролидов и некоторых фторхинолонов. Аллергические реакции при применении пенициллинов имеют место примерно в 5% случаев. Некоторые аллергические реакции наблюдаются редко, но потенциально фатальны - например, синдром Стивенса-Джонсона на фоне применения ко-тримоксазола. Наконец, избыточное применение системных антибиотиков способствует возникновению и распространению в популяции резистентных штаммов микроорганизмов, в частности, наиболее значимых респираторных патогенов - Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes [2, 3].

Местная терапия
Учитывая современные рекомендации по ограничению назначения системных антибиотиков при острых неосложненных инфекциях ВДП, наиболее перспективным является местное применение антибактериальных и противовоспалительных препаратов. Это позволяет доставлять лекарственные средства непосредственно к очагу инфекции и воспаления (к слизистой оболочке ВДП), что способствует достижению максимальных концентраций лекарственных препаратов в очаге поражения при минимальном системном воздействии. Местное применение лекарственных препаратов снижает риск развития побочных реакций и повреждения нормальной микрофлоры организма человека.

Местные антимикробные препараты назначаются в виде спреев, инсуффляций, ингаляций. Главными требованиями [6] к наносимым на слизистую оболочку лекарственным средствам являются:

- широкий спектр антимикробного действия, направленного на элиминацию всех возможных возбудителей ОРЗ;
- отсутствие токсического эффекта и возможность назначения их пациентам для самостоятельного применения;
- низкая всасывательная способность со слизистых оболочек;
- низкая аллергенность;
- отсутствие раздражающего действия на слизистую оболочку;
- отсутствие угнетающего действия на мукоцилиарный транспорт.

Биопарокс®
Многочисленные работы, проведенные за рубежом и в нашей стране, показали, что одним из препаратов, удовлетворяющих всем этим требованиям, является Биопарокс® (фузафунгин) [1, 9-11]. Являясь ингаляционным антибиотиком, представляющим собой экстракт из гриба рода Fusarium lateritium (штамм WR437), Биопарокс^® выпускается в форме дозированного аэрозоля и используется в терапии острых ринитов, фарингитов, ларингитов и бронхитов уже около 30 лет.

Спектр антимикробной активности препарата Биопарокс^® охватывает флору, которая чаще всего вызывает инфекции ВДП: стрептококки, стафилококки (в том числе метициллинустойчивые штаммы), Haemofillus influenzae, Legionella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, а также Candida albicans, что позволяет снизить риск развития вторичного кандидоза. Местное применение препарата Биопарокс^® при острых инфекциях ВДП отвечает современным рекомендациям по сдерживанию антибиотикорезистентности в популяции, так как в результате целенаправленной доставки антибиотика к очагу инфекции отсутствует системное воздействие и имеется меньший риск селекции резистентных штаммов нормальной микрофлоры.

При использовании препарата Биопарокс^® не наблюдается приобретенная и перекрестная устойчивость к другим препаратам. Резистентность к фузафунгину у бактерий не развивается [1, 10].

Очевидно преимущество препарата Биопарокс^® перед топическими антисептическими препаратами [6], которые подавляют нормальную микрофлору, оказывают повреждающее действие на слизистую оболочку, подавляют местный иммунитет, не всегда эффективны в отношении вирусной инфекции. В исследовании R.Leclercq [12] установлено, что бактериостатический механизм действия фузафунгина, при котором происходит сдерживание роста и размножения микроорганизмов без разрушения их структуры (сохраняется стимуляция местного иммунитета пневмотропной флорой), более избирателен (не нарушает нормальный микробный пейзаж в ротоглотке) в отличие от бактерицидного действия антисептиков. При лечении Биопароксом сохраняется конкурентное равновесие между организмами орофарингеальной и кишечной флоры, не возникает резистентности у симбиотических бактерий, не подавляется местный иммунитет [11] и не отмечается раздражающего действия на слизистую оболочку респираторого тракта.

Противовоспалительное действие
Помимо антибактериальных свойств Биопарокс^® обладает собственным противовоспалительным действием [1, 9, 11], которое было продемонстрировано в эксперименте. Установлена его способность усиливать фагоцитоз, ингибировать способность бактерий к адгезии, снижать синтез провоспалительных цитокинов (интерлейкина - ИЛ-1, фактора некроза опухоли-α -ФНО-a) в пораженном участке, что снимает симптомы воспаления без использования дополнительных противовоспалительных препаратов [13]. Данное свойство делает Биопарокс^® эффективным как при вирусном, так и при бактериальном генезе заболевания.

Противовоспалительные свойства препарата Биопарокс^® подтверждены в ходе многочисленных клинических исследований. Под его влиянием отмечено увеличение концентрации секреторного иммуноглобулина класса A в носовом, лакунарном секретах, а также в слюне, быстрый регресс таких симптомов воспаления, как отек, боль, гиперсекреция слизи, заложенность носа, а также увеличение миндалин, гиперемия глотки, кашель [6, 7, 14-16]. Местное противовоспалительное действие объясняет высокую эффективность препарата Биопарокс^® при вирусной природе заболевания респираторного тракта: уменьшается адгезия вирусов к слизистой оболочке, блокируется процесс их репликации и предупреждается повреждение эпителиального пласта, что уменьшает его колонизацию бактериальными ассоциациями, а значит, предотвращает суперинфекцию.

Иммуномодулирующее действие
Наряду с собственно антибактериальным бактериостатическим и противовоспалительным действием Биопарокс^® оказывает также и иммуномодулирующий эффект, способствующий более быстрому купированию симптомов заболевания. Он изучен на молекулярном и клеточном уровнях. Фузафунгин в низких концентрациях ослабляет экспрессию активированными макрофагами молекул межклеточной адгезии-1, а в высоких - полностью блокирует ее, но не влияет на высвобождение фактора хемотаксиса RANTES (экспрессируемого и секретируемого фактора, регулируемого через активацию нормальных Т-клеток), ответственного за активацию макрофагов. Под воздействием препарата Биопарокс® происходит стимуляция синтеза секреторных иммуноглобулинов. При одновременной высокой продукции ИЛ-4 и интерферона-γ происходит торможение всех путей иммунного ответа, поэтому способность фузафунгина снижать продукцию интерферона-γ, в то же время поддерживать продукцию ИЛ-4 можно рассматривать как иммуномодулирующую активность, которая способствует развитию антибактериального гуморального иммунного ответа. Препарат подавляет продукцию провоспалительных цитокинов: ФНО-α - на 75%, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8, действуя главным образом на посттранскрипционном уровне. Выброс этих медиаторов запускает и поддерживает воспалительную реакцию организма в ответ на внедрение возбудителя: ИЛ-1, ИЛ-6 индуцируют лихорадку, активизируют синтез острофазных белков гепатоцитами, усиливают хемотаксис; ИЛ-8 не только инициирует миграцию нейтрофилов в очаг воспаления, но и повышает их способность к адгезии на эпителиальных клетках. Роль ФНО-α в развитии воспаления заключается в том, что этот провоспалительный цитокин индуцирует лихорадку, лейкоцитоз, синтез острофазных белков, экспрессию молекул межклеточной адгезии, продукцию и секрецию ряда цитокинов, активирует моноциты, макрофаги, Т-клетки. Фузафунгин также блокирует высвобождение макрофагами очага воспаления свободных кислородных радикалов без нарушения их фагоцитарной активности по кальцийзависимому механизму, в котором задействована аденозинтрифосфатаза, ингибирует активацию и пролиферацию Т-клеток и подавляет синтез интерферона-γ активированными Т-клетками [6].

Одним из условий топического применения препарата в полости носа является отсутствие угнетающего действия на мукоцилиарный транспорт. Известно, что при острых инфекционных заболеваниях ВДП происходит подавление нормальной мукоцилиарной активности, что ведет к нарушению эффективного тока слизи из синусов и полости носа, в результате чего слизь застаивается и увеличивается риск вторичной бактериальной инфекции. К сожалению, большинство топических антисептических препаратов еще больше угнетают мукоцилиарный транспорт. Исследования показали, что на фоне применения препарата Биопарокс^® происходит нормализация мукоцилиарного транспорта слизистой оболочки ЛОР-органов, что позволяет быстро купировать жалобы больных и воспалительный процесс на ранней стадии, предупредить присоединение вторичной бактериальной инфекции и ее распространение на нижележащие отделы респираторного тракта [1, 14].

Преимуществами препарата Биопарокс® являются: уникальный двойной механизм действия, включающий в себя выраженный антибактериальный (бактериостатический) и противовоспалительный эффекты, а также возможность одновременного лечения заболеваний верхних и нижних дыхательных путей [6]. С помощью лазерной велосимметрии установлено, что размер частиц фузафунгина в среднем составляет 0,78 микрона, поэтому он в отличие от других спреев и аэрозолей легко проникает в труднодоступные участки дыхательных путей, в том числе и в околоносовые синусы. Биопарокс® выпускается в форме истинного аэрозоля, что позволяет применять его при любой локализации острой респираторной инфекции ВДП от носа и околоносовых пазух до гортани и бронхов. Частицы аэрозоля равномерно распределяются на слизистой оболочке, обеспечивая эффективную терапевтическую концентрацию. Это позволяет использовать один препарат для лечения всех проявлений ОРЗ - от насморка, болей в горле до кашля и дисфонии, что экономически выгодно для пациента.

Применение
За счет усовершенствования технологии производства оптимизирован режим дозирования препарата Биопарокс®: детям от 2,5 до 14 лет - по 2 ингаляции через рот и/или по 1 ингаляции в каждый носовой ход 4 раза в день. Взрослым - по 4 ингаляции через рот и по 2 ингаляции в каждый носовой ход 4 раза в день. Терапевтическая концентрация антибиотика при разовом использовании (4 ингаляции через рот или по 2 ингаляции в каждую половину носа) составляет 60 мкг/л в слизистой оболочке носа, 40 мкг/л - в гортани и трахее. К препарату прилагаются насадки для носа и горла, дополнительная детская насадка для носа, позволяющая успешно лечить насморк и заложенность носа у детей младшего возраста.

Заключение
Подводя итог сказанному, хочется отметить, что при острых неосложненных инфекциях ВДП лечение необходимо начинать с местных антибактериальных препаратов. Среди последних предпочтение следует отдать препарату Биопарокс^®, обладающему уникальным сочетанием широкого антимикробного спектра действия с противовоспалительными свойствами наряду с высокой безопасностью применения.

Препарат Биопарокс высокоэффективен с первого дня лечения у детей и взрослых при симптомах простудных заболеваний бактериальной и вирусной этиологии: насморке, заложенности носа, боли в глотке, охриплости голоса, при фарингите, аденоидите, тонзиллите, бронхите, а также после хирургических вмешательств на ЛОР-органах и эндотрахеального наркоза.

ЛИТЕРАТУРА

1. Субботина МВ.,Дудкин СВ. Влияние фузафунгина на мукоцилиарный транспорт слизистой оболочки носа здоровых людей. 2009; 11:40-4.
2. Яковлев СВ. Рациональная антибактериальная терапия инфекций верхних дыхательных путей: значение системных и местных антибиотиков. Cons. Med. 2007; 3.
3. Ball P, Baquero F, Cars O et al. Antibiotic therapy of community respiratory tract infections: strategies for optimal outcomes and minimized resistance emergence. J Antimicrob Chemother 2002; 49 (1): 31-40.
4. Snow V, Gonzales R. Principles of appropriate antibiotic use for treatment of nonspecific upper respiratory tract infections in adults. Ann Intern Med 2001; 134 (6): 4.
5. Hickner JM, Bartlett JG, Besser Re et al. Principles of appropriate antibiotic use for acute rhinosinusitis in adults: background. Ann Intern Med 2001; 134 (6): 498-505.
6. Субботина МВ. Топическая терапия воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей: новая форма фузафункина - показания и преимущества Cons. Med. 2010; 12 (11): 16-21.
7. Mosges R Spaeth J, Berger K et al. Topical treatment of rhinosinusitis with fusafungine nasal spray. Arzneim Forsch Drug Res 2002; 12: 877-83.
8. Рязанцев СВ. Роль местной и общей противовоспалительной терапии в комплексном лечении острых синуситов. Рос. оториноларингология. 2005; 4:22-3.
9. Лучихин ЛА Рациональные подходы к лечению и профилактике респираторных инфекций. Cons. Med. 2003; 5 (2).
10. Никифорова ГН, Свистушкин В М. Преимущества местной терапии при лечении инфекций верхних дыхательных путей. Консилиум Провизорум. 2001; 1 (4).
11. Полевщиков АВ, Рязанцев СВ. Механизмы высокой антибактериальной эффективности Биопарокса. Новости оториноларингологии и логопатологии. 2000; 1:103-5.
12. Leclerq R, Auzou M. Evaluation of the in vitro activity of fusafungine. Chenotherapy 2005; 17 (Suppl. 3): 210.
13. Guillemot D. How to evaluate and predict the epidemiologic impact of antibiotic use in humans: the pharmacoepidemiologic approach. Clin Microbiol Infect 2001; 7 (Suppl. 5): 19-23.
14. Козлов В.С. Роль Биопарокса в терапии острого бактериального синусита. Рос. оториноларингология. 2005; 4:23-6.
15. Овчинников Ю. М. Свистушкин ВМ, Никифорова ГН. Рациональное местное лечение при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей. Инфекц. и антимикроб. терапия. 2000; 6:3-6.
16. Lund VJ, Grouin JM, Eccles R et al. Efficacy of fusafungine in acute rhinopharyngitis: a pooled analysis. Rhinology 2004; 42:207-12.