Опубликовано в журнале:
Вестник оториноларингологии, 6, 2009

Профилактическая эффективность биопарокса у детей с хроническим тонзиллитом

Д.м.н., проф. Т.И. Гаращенко¹, к.м.н. асс. М.В. Гаращенко², к.м.н. И.А. Кубылинская³, врач Н.В. Овечкина⁴, врач Т.Г. КАЦ⁴

The preventive efficacy of bioparox in children with chronic tonsillitis

T.I. Garashchenko, M.V. Garashchenko, I.A. Kubylinskaya, N.V. Ovechkina, T.G. Kats

¹Кафедра оториноларингологии педиатрического факультета; ²кафедра госпитальной педиатрии Российского государственного медицинского университета; ³Управление здравоохранения ЮЗАО Москвы; ⁴Морозовская детская городская клиническая больница, Москва

Ключевые слова: хронический тонзиллит, профилактика обострений, биопарокс.
Key words: chronic tonsillitis, prevention of exacerbations, bioparox.

Проблема хронического тонзиллита (ХТ), несмотря на свою давность, по-прежнему остается весьма актуальной в настоящее время. Это объясняется как широкой распространенностью ХТ среди населения (от 22 до 40 случаев на 1000 осмотренных) [8], особенно в детском возрасте (8,5—15%), так и причинно-значимой ролью в развитии данного заболевания β-гемолитического стрептококка группы А (β-ГСА). Особенно высока частота встречаемости ХТ в группе часто и длительно болеющих детей (ЧДБД) — в среднем до 32% [1, 6].

Причиной острого тонзиллита (ОТ) у детей чаще всего является вирус. Однако среди бактериальных возбудителей ОТ у детей роль β-ГСА, в отличие от взрослых, доминирующая. На долю стрептококковой инфекции у детей приходится 20—30% случаев заболеваний, при обострении ХТ S. рyogenes выделяется у 50% детей. При массовых осмотрах школьников и прицельном исследовании микрофлоры глотки у ЧДБД S. рyogenes выделяется в 23— 35% случаев, при этом III и IV степени обсемененности наблюдаются у 35,3% пациентов-носителей [4]. Такая высокая распространенность носительства β-ГСА среди детского населения, особенно ЧДБД, среди которых большую прослойку составляют иммунокомпрометированные дети, не может не вызывать беспокойства. По данным современной литературы [2, 3], в нашей стране (особенно в Москве) за последние годы отмечено увеличение заболеваемости стрептококковыми инфекциями группы А, особенно скарлатиной, а показатели заболеваемости ревматизмом с каждым годом увеличиваются на 0,2—0,5%. Постоянная персистенция β-ГСА в иммунокомпетентной ткани небных миндалин в условиях возрастного иммунодефицита ребенка представляет опасность развития сопряженных с ней заболеваний (ревматизм, полиартрит, гломерулонефрит и др.) и особенно поражением нервнопсихической системы у детей (PANDAS) [9, 10]. В последние годы рост острой ревматической лихорадки, инвазивных стрептококковых инфекций заставляет усилить мероприятия по контролю над данным возбудителем, особенно среди детского населения.

Проводимые традиционные мероприятия (промывание, смазывание миндалин) в группе детей, состоящих на диспансерном учете по Ф30 у оториноларинголога с диагнозом ХТ, нельзя признать удовлетворительными. Необходимо проводить поиск надежных топических препаратов, способных снижать носительство и степень обсемененности глотки S. рyogenes среди детей с ХТ.

В связи с этим в 2008—2009 гг. в период открытой эпидемии гриппа мы амбулаторно провели один профилактический 14-дневный курс лечения препаратом биопарокс (фузафунгин 1% раствор — полипептидный антибиотик) в группе детей школьного возраста с ХТ, состоящих у оториноларинголога на диспансерном учете по Ф30. В процессе работы изучали микробиологический спектр глотки и его динамику у пациентов исследуемой группы, а также непосредственное действие препарата биопарокс на эрадикацию S. рyogenes, оценивали заболеваемость гриппом и ОРВИ во время приема препарата и в течение 3 мес после терапии и проанализировали динамику клинической картины, основных жалоб у пациентов с ХТ, пролеченных биопароксом.

Настоящее клиническое исследование (КИ) проводилось с целью расширения показаний к применению биопарокса и выявления новых терапевтических эффектов.

Целью работы явилась оценка эффективности и обоснованности применения препарата биопарокс у пациентов с ХТ на основании клинико-лабораторных данных.

Задачи клинического исследования:

• оценить клинические проявления и жалобы пациентов с ХТ, а также их динамику во время 3-месячного периода наблюдения за детьми с ХТ, получающими терапию биопароксом;
• проанализировать микробиологический спектр глотки и его динамику у пациентов с ХТ;
• оценить влияние топического действия биопарокса на носительство S. pyogenes у пациентов с ХТ;
• выделить пациентов-носителей Candida albicans, проанализировать влияние препарата на динамику клинических проявлений фарингомикоза, а также эрадикацию патогена;
• сравнить и оценить заболеваемость ОРВИ в опытной группе детей по отношению к группе контроля (оценить число тяжелых и легких форм ОРВИ, число пропущенных дней по болезни на одного больного).

Методика исследования

В настоящее исследование были включены 50 детей школьного возраста, состоящих в ДГП №118 ЮЗАО Москвы на диспансерном учете по Ф30 с диагнозом ХТ. Пациенты были объединены в две возрастные группы. В 1-ю группу вошли 26 детей (10 мальчиков и 16 девочек) младшего школьного возраста от 7 до 10 лет, во 2-ю группу — 24 школьника (12 мальчиков и 12 девочек) в возрасте от 11 до 15 лет. Обязательной была одномоментность отбора детей и определенные сроки проведения клинического исследования.

В контрольную группу для оценки клиникоэпидемиологической эффективности исследуемого препарата были включены 50 школьников от 7 до 15 лет без хронических заболеваний верхних дыхательных путей (ВДП). Эти дети не получали экстренно и планово средств неспецифической профилактики гриппа и ОРВИ.

Оценка эпидемиологической эффективности биопарокса была проведена в условиях контролируемых клинико-эпидемиологических исследований. С целью минимизации возможных системных ошибок, связанных с отбором испытуемых лиц, была применена тактика популяционного исследования случай—контроль, где основная и контрольная группы находились в равных условиях и имели равную степень возможности инфицирования респираторными вирусами. Отбор пациентов в группу контроля был произведен путем блочной рандомизации. Кроме того, каждый случай заболевания ОРВИ у пациентов обеих групп учитывался в амбулаторной карте пациента.

Микробиологические исследования проводились в бактериологической лаборатории Морозовской детской городской клинической больницы (Москва).

Исследования проводили в несколько этапов:

• забор проб клинического материала и транспортировка его в лабораторию;
• проведение первичного посева на питательные среды для выделения возбудителя и получения чистой культуры;
• дифференциация и идентификация выделенных культур.

Забор материала из зева производился натощак, стерильным ватным тампоном с миндалин, дужек мягкого неба, язычка, задней стенки глотки. В работе использовались единые стерильные пробирки с ватными тампонами фирмы «Copan innovation» (Италия). Патологический материал для микробиологического исследования доставлялся в лабораторию в специальных контейнерах с поддержанием температуры в среде 37°С в течение 1—2 ч. Бактериологическое исследование начинали немедленно после поступления образца в лабораторию. Нативный материал засевали на плотные питательные среды общего назначения (колумбийский агар с 5% содержанием бараньей крови, а также шоколадный агар с добавками) прямым методом с помощью тампона и микробиологической петли. Для определения качественного и количественного состава микрофлоры и обсемененности использовали штриховой метод. Непременным условием являлось получение изолированных колоний, используемых для получения чистых культур, их дифференциации и дальнейшей идентификации. Посевы инкубировались в Yen box при температуре 37°С в течение 18—24 ч в атмосфере СО2. Идентификация типов β-гемолитического стрептококка проводилась с помощью Slidex streptokit группы А, В, С, D, F, G. Были использованы материалы (питательные среды и тест-системы) для исследования фирмы «Bio-Merieux» (Франция). Полученные результаты оценивали по степени обсемененности, используя следующую градацию: I степень — очень скудный рост колоний (до 10); II — скудный (15—20); III — умеренный (не менее 50); IV — обильный (более 100).

Статистическую обработку результатов проводили с помощью компьютерных программ общепринятыми методами. Полученные данные статистически обработаны с помощью пакета прикладных программ Statistic for Windows, Release 5.5, Stat Soft, Inc и общепринятых методов вариационной статистики c вычислением средней арифметической величины (М), средней ошибки (m). Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента при известном числе наблюдений (n). Различия считались достоверными при: p<0,05; p<0,02; p<0,01.

Дозировка, режим и условия назначения препарата.

Аэрозоль дозированный для местного применения биопарокс, содержащий 1% раствор фузафунгина (регистрационный номер: П №015629/01) назначали пациентам с ХТ одним профилактическим 14-дневным курсом (с 26.01.09 по 09.02.09 во время открытой эпидемии гриппа) в виде орошения глотки по 4 дозы 3 раза в день после приема пищи и по 2 дозы в каждый носовой ход 3 раза в день. Одна доза препарата содержит 0,125 мг действующего вещества. У всех 50 пациентов был произведен забор микробиологического материала из глотки до назначения биопарокса, сразу после 14-дневного профилактического курса терапии и через 3 мес.

Для проведения беспрерывной терапии (достижение 100% комплаентности пациентов) в выходные и праздничные дни препарат выдавался родителям на руки с соответствующими рекомендациями.

Всем пациентам были выданы памятки с режимом дозирования препарата, а также родителями было подписано информированное согласие на участие их детей в исследовании.

Результаты и обсуждение

В соответствии с первой поставленной задачей КИ, перед началом назначения терапии биопароксом был собран подробный ЛОР-анамнез и проведен ЛОР-осмотр детей исследуемой группы. В результате были получены основные анамнестические и клинические данные (табл. 1).

Таблица 1. Клинические проявления ХТ у пациентов, получавших терапию биопароксом (n=50)

Клинические проявления ХТ и жалобы, предъявляемые пациентами	До лечения, абс. (%)	Через 3 мес терапии, абс. (%)
Увеличение небных миндалин II—III степени	37 (74)	28 (56)
Инфильтрация небных дужек	34 (68)	17 (34)
Гиперемия миндалин	46 (92)	21 (42)
Гнойное содержимое в лакунах миндалин	14 (28)	3 (6)
Проявления фарингомикоза	11 (22)	2 (4)
Боль в горле	27 (54)	6 (12)
Увеличение регионарных лимфатических узлов	36 (72)	25 (50)
Боль в области переднешейных лимфатических узлов	12 (24)	3 (6)
Першение в горле, покашливание	15 (30)	1 (2)
Субфебрилитет	11 (22)*	2 (4)*

Примечание. * — Отмечен только у пациентов-носителей β-ГСА.

Как видно из табл. 1, у пациентов основной группы, по данным амбулаторных карт (анамнестически), при сборе анамнеза и в результате ЛОР-осмотра были выявлены следующие основные клинические проявления ХТ: увеличение миндалин II—III степени — 74%, инфильтрация небных дужек — 68%, гиперемия миндалин — 92% детей. Увеличение регионарных лимфатических узлов наблюдалось у 72% больных, из которых 33% предъявляли жалобы на боль в области переднешейных лимфатических узлов. Отмечено, что субфебрилитет был и сохранялся только у пациентов-носителей S. pyogenes. Полученные первичные данные, несомненно, повышают интерес к проведению именно в данной группе профилактического курса терапии биопароксом. Через 90 дней после 14-дневного курса терапии удалось добиться положительной динамики в клинических проявлениях основного заболевания у большинства пациентов с ХТ. Число пациентов с гипертрофией небных миндалин II—III степени сократилось в 1,3 раза; с инфильтрацией небных дужек — в 2 раза; с гиперемией миндалин — в 2,3 раза, с увеличением регионарных лимфатических узлов — в 1,4 раза, причем болевой синдром в области переднешейных лимфоузлов удалось купировать у 75% детей этой группы. Ранее клинически зафиксированное гнойное содержимое в лакунах миндалин (28% больных) после курса терапии сохранилось лишь у 6% детей. Число пациентов, которые жаловались на периодическую или постоянную боль в горле, сократилось в 4,5 раза (с 54 до 12%), а предъявлявших жалобы на першение, покашливание и дискомфорт в глотке уже в середине терапии снизилось в 5 раз. Число больных с ХТ, ранее имевших проявления фарингомикоза, удалось сократить с 22 до 4%.

Одна из основных задач исследования состояла в изучении динамики микробиологического спектра глотки у детей с ХТ, получивших биопарокс. Был изучен основной спектр микробиологических агентов, патогенных и условно-патогенных штаммов следующих бактерий: S. pyogenes, S. aureus, Candida albicans, S. viridans и S. epidermidis. Полученные в ходе работы данные приведены в табл. 2.

Таблица 2. Микрофлора глотки у детей с ХТ до и после лечения биопароксом (n=50)

Микрофлора	До лечения, абс. (%)					Через 14 дней лечения, абс. (%)					Через 3 мес лечения, абс. (%)
	I	II	III	IV	Всего	I	II	III	IV	Всего	I	II	III	IV	Всего
S. pyogenes	3 (6)	2 (4)	3 (6)	3 (6)	11 (22)	2 (4)	1 (2)	3 (6)	1 (2)	7 (14)	1 (2)	—	1 (2)	—	2 (4)
S. aureus	—	—	2 (4)	14 (28)	16 (32)	—	2 (4)	1 (2)	8 (16)	11 (22)	1 (2)	3 (6)	2 (4)	1 (2)	7 (14)
S.viridans	2 (4)	1 (2)	2 (4)	3 (6)	8 (16)	7 (14)	5 (10)	2 (4)	—	14 (28)	13 (26)	3 (6)	1 (2)	—	17 (34)
S. epidermidis	1 (2)	2 (4)	1 (2)	1 (2)	5 (10)	3 (10)	3 (6)	2 (4)	—	10 (20)	11 (22)	6 (12)	—	—	17 (34)
Candida albicans	19 (38), из них с проявлениями фарингомикоза 11 (58)				19 (38)	15 (30), из них с проявлениями фарингомикоза 7 (47)				15 (30)	8 (16), из них с проявлениями фарингомикоза 2 (25)				8 (16)
Candida non albicans	5 (10)				5 (10)	3 (6)				3 (6)	1 (2)				1 (2)

Примечание. I, II, III, IV — степени заболевания.

Из всех пациентов с ХТ, включенных в исследование, 32% детей оказались носителями S. aureus, при этом наблюдалось преобладание у них IV степени обсемененности глотки микроорганизмом. Сразу после курса терапии биопароксом происходило значительное снижение числа таких пациентов — до 22%. Через 3 мес после терапии этот показатель снизился в 1,6 раза (до 14% детей-носителей).

Как известно, золотистый стафилококк часто присутствует в мазках у пациентов-носителей пиогенного стрептококка, а ассоциированный с S. pyogenes золотистый стафилококк образует β-лактамазу [5, 7]. Несомненный интерес представляет топическое действие исследуемого препарата на эрадикацию пиогенного стрептококка у пациентов с ХТ без применения системных антибактериальных средств. До начала терапии биопароксом у 22% детей высевался β-ГСА, у 18% из них — в ассоциации с S. aureus. Причем у этих 2 пациентов не удалось добиться полной эрадикации β-ГСА: у одного обсемененность микроорганизмом снизилась с IV до I степени, а у второго стабильно сохранялась III степень обсемененности.

Через 3 мес после окончания лечения S. pyogenes из глотки выделялся у 2 (4%) из 50 детей. Полной эрадикации β-ГСА сразу после курса терапии препаратом удалось добиться у 4 (36,5%) пациентов из 11, у 2 (18%) было определено снижение степени обсемененности этим патогеном с III до I степени и с IV до II степени, однако у 4 (36,5%) детей из 11 не удалось добиться существенного изменения в микробиологической картине глотки (в этой группе пациентов при сборе анамнеза было выявлено семейное носительство пиогенного стрептококка).

Таким образом, анализируя полученные данные, следует отметить, что число пациентов-носителей S. pyogenes сразу после 14-дневного курса профилактической терапии биопароксом снижается в 1,6 раза, а через 3 мес после окончания курса происходит снижение данного показателя еще в 3,5 раза. За весь период наблюдения, учитывая первоначальную (до назначения биопарокса) бактериологическую картину динамики пиогенного стрептококка, удается уменьшить число носителей в 5,5 раз (см. табл. 2).

Поскольку пациенты с ХТ в большинстве случаев иммунокомпрометированны и часто включаются педиатрами в группу ЧДБД, то важно было определить степень грибкового носительства. Причиной фарингомикоза у детей с ХТ являются многократные антибактериальные нагрузки при лечении обострений основного заболевания в течение года, а также нарушения в системе мукозального иммунитета глотки. Персистенция грибов рода Candida до начала терапии наблюдалась у 38% пациентов, причем у 58% имелись клинические проявления фарингомикоза. Сразу после курса лечения наблюдалась тенденция этих показателей к снижению. Так, бактериологически Candida albicans была типирована у 30% детей, из них проявления фарингомикоза отмечены у 47% больных. Через 3 мес после курса топического профилактического лечения фузафунгином происходила существенная санация небных миндалин от Candida albicans. Эрадикация Candida albicans происходила у 58% пациентов и соответственно число детей с проявлениями фарингомикоза сокращалось в 2,4 раза по отношению к первоначальным данным. Причем было выявлено, что у всех пациентов-носителей пиогенного стрептококка при микробиологическом исследовании были выделены культуры грибов рода Candida albicans.

Зеленящий стрептококк (S. viridans) в начале исследования был выделен у 16% детей, а эпидермальный стафилококк (S. epidermidis) — у 10% больных. К концу всего периода наблюдения (90 дней) за пациентами устойчиво сохранялся достаточно высокий уровень присутствия условнопатогенных штаммов микроорганизмов в микропопуляции — 34% (см. табл. 2), что свидетельствует о нормализации микробиоценоза глотки.

В соответствии с пятой задачей КИ проведена сравнительная оценка профилактической эффективности биопарокса (основная группа) по отношению к группе контроля, которая не получала профилактических мероприятий, направленных на борьбу с ОРЗ во время эпидемии гриппа. Следует отметить, что во время 14 дней, когда пациенты основной группы орошали полость носа исследуемым препаратом, не заболел ни один ребенок, тогда как в группе сравнения заболеваемость ОРВИ составила 48%.

В ходе исследования было выявлено, что дети, которые орошали слизистую оболочку полости носа биопароксом, были гораздо больше защищены и в течение 3 мес наблюдения от ОРВИ, чем в группе сравнения.

Важно отметить, что у всех заболевших детей исследуемых групп был выставлен диагноз ОРВИ, а клинических проявлений гриппа зафиксировано не было, несмотря на подъем заболеваемости гриппом в исследуемых коллективах.

Анализируя эффективность профилактики ОРВИ препаратом биопарокс, следует отметить, что в период эпидемии гриппа из получавших терапию школьников заболели ОРВИ только 8%, тогда как в группе детей, не защищенных никакими профилактическими методами, заболеваемость составила 62%, т.е. на фоне приема биопарокса происходит снижение заболеваемости ОРВИ в 7,5 раз.

В группе получавших биопарокс течение ОРВИ было легким в 100% случаев, в то время как у 61% заболевших пациентов, не получавших профилактических мероприятий, течение ОРЗ было тяжелым. Данные показатели отражаются на количестве пропущенных дней по болезни в опытной и контрольной группах. Как видно из табл. 3, количество пропущенных дней по болезни на одного больного ОРВИ при орошении полости носа биопароксом достоверно меньше, чем у заболевших пациентов, не получавших профилактических средств (3,9±0,8 и 5,7±0,9 сут соответственно).

Таблица 3. Заболеваемость обследованных ОРВИ в эпидемический и межэпидемический периоды (февраль–апрель сезона 2008—2009 гг.) (n=100)

Препарат	Тяжелые формы ОРЗ, абс. (%)	Легкие формы ОРЗ, абс. (%)	Среднее число пропущенных дней по болезни на одного больного
Биопарокс (n=50)	—	4 (100)	3,9±0,8*
Не получали профилактических средств (n=50)	19 (61)	12 (39)	5,7±0,9

Примечание. * — р<0,02.

Выводы

В ходе проведенного клинического исследования (комплаентность пациентов составила 96%) по изучению эффективности топического антибактериального препарата биопарокс было выявлено положительное действие терапии на эрадикацию пиогенного стрептококка (β-ГСА), который до начала лечения был выделен у 22% детей, причем у 18% из них в ассоциации с S. aureus. Через 3 мес после окончания лечения число носителей S. pyogenes сократилось в 5,5 раза. Полной эрадикации β-ГСА сразу после курса терапии удалось добиться у 8% пациентов, через 3 мес этот показатель увеличивался в 2,5 раза. Таким образом, анализируя полученные данные, следует отметить, что число пациентов с ХТ — носителей S. pyogenes сразу после 14-дневного курса профилактической терапии препаратом биопарокс снижается в 1,6 раза, а через 3 мес после окончания курса происходит снижение данного показателя еще в 3,5 раза.

У всех пациентов-носителей пиогенного стрептококка выделяются культуры грибов рода Candida albicans. Сразу после курса топического профилактического лечения фузафунгином происходит существенная санация небных миндалин от Candida albicans; так, эрадикация микроорганизма происходит в 58% случаев и соответственно число пациентов с проявлениями фарингомикоза сокращается в 2,4 раза по отношению к первоначальным данным.

Терапия биопароксом позволила значительно снизить число пациентов, выделяющих золотистый стафилококк — в 1,5 раза (сразу после лечения) и в 2,3 раза через 90 дней после окончания курса. Отмечено, что у больных исследуемой группы восстанавливается микробиоценоз глотки, о чем свидетельствует нарастание уровня условнопатогенных штаммов бактерий. Происходит увеличение количества S. viridans в 2 раза и S. epidermidis в 3,4 раза. Таким образом, можно сделать вывод, что при замещении патогенных штаммов бактерий условно-патогенными микроорганизмами микрофлора глотки у детей с ХТ приближается к оптимальной.

В течение 2 нед, когда пациенты основной группы орошали полость носа исследуемым препаратом, не заболел ни один ребенок, тогда как в группе контроля заболеваемость ОРВИ составила 48%. В эпидемический и межэпидемический периоды (в течение 3 мес после курса лечения) в группе детей, получавших интраназально биопарокс, заболеваемость ОРВИ снизилась в 7,5 раза. В основной группе заболевших течение ОРВИ было легким в 100% случаев. Соответственно, количество пропущенных дней по болезни на одного больного ОРВИ у пролеченных пациентов достоверно меньше в 1,5 раза, чем у детей, которые не получали профилактических средств.

В ходе проведенной работы было отмечено, что состояние и качество жизни пациентов с ХТ, которые получали топическую терапию биопароксом, значительно улучшилось. Так, число пациентов с гипертрофией небных миндалин II—III степени сократилось в 1,3 раза; с инфильтрацией небных дужек — в 2 раза; с гиперемией миндалин — в 2,3 раза, с увеличением регионарных лимфатических узлов — в 1,4 раза, причем болевой синдром в области переднешейных лимфоузлов удалось купировать у 75% детей. Произошло заметное очищение миндалин от гнойного содержимого в лакунах у 78,5% больных (снижение показателя в 4,7 раза). Число пациентов с жалобами на периодическую или постоянную боль в горле сократилось в 4,5 раза; с жалобами на першение, покашливание и дискомфорт в глотке — в 15 раз. Число больных с ХТ, которые ранее имели проявления фарингомикоза, удалось сократить в 5,5 раза.

Таким образом, биопарокс может быть надежным препаратом для плановой сезонной профилактики обострений ХТ у детей, состоящих на диспансерном учете у оториноларинголога по Ф30 в эпидемический и межэпидемический периоды.

Литература

1. Богомильский М.Р., Гаращенко Т.И. и др. Бактериальные иммунокорректоры в практике и лечении патологии ЛОР-органов в группе часто болеющих. Съезд оториноларингологов Российской Федерации, 16-й: Материалы. Сочи 2001;348—354.
2. Брико Н.И. Клинико-эпидемиологические проявления и перспективы контроля стрептококковой (группы А) инфекции. Мед каф 2006;2:4—13.
3. Брико Н.И., Филатов Н.Н., Журавлев М.В. и др. Эпидемиологические закономерности скарлатины в последние годы. Микробиол эпидемиол иммунобиол 2003;4:67—72.
4. Гаращенко Т.И., Ильенко Л.И., Гаращенко М.В. и др. Профилактическое применение имудона у часто и длительно болеющих школьников. Вопр современ педиат 2002;1:5:27—30.
5. Жуховицкий В.Г. Бактериологическое обоснование рациональной антибактериальной терапии в оториноларингологии. Вестн оторинолар 2004;1:5—14.
6. Маркова Т.П., Лусс Л.В., Хорошилова Н.В. Практическое пособие по клинической иммунологии и аллергологии. Под ред. Р.М. Хаитова. М: Торус Пресс 2005;176.
7. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М: Боргес 2002.
8. Фанта И.В. Эпидемиология ЛОР-заболеваемости в СанктПетербурге. Новости оторинолар логопатол 2000;1:76—78.
9. Dale R.C. Streptococcus pyogenes and the brain: living with the enemy. Rev Neurol 2003;37:1:92—99.
10. Heubi C., Shott S.R. PANDAS: pediatric autoimmune neuropsychiatry disorders associated with streptococcal infections — an uncommon, but important indication for tonsillectomy. Int J Pediat Otorhinolaryngol 2003;67:8:837—840.