Опубликовано в журнале:
«КАРДИОЛОГИЯ» 6, 2013

Комбинированная терапия артериальной гипертонии с использованием фиксированной комбинации периндоприла аргинина/амлодипина в реальной клинической практике: организация и основные результаты программы КОНСТАНТА

Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, Е.А. Лукьянова от имени врачей - участников программы КОНСТАНТА
ГФБОУ ВПО Российский университет дружбы народов Федерального агентства по науке и образованию, 117292 Москва, ул. Вавилова, 6

Combined Therapy of Arterial Hypertension With the Fixed Combination of Perindopril Arginine/Amlodipine in Real Clinical Practice: the Organization and the Main Results of the Program CONSTANTA

Zh.D. Kobalava, Yu.V. Kotovskaya, E.A. Lukyanova on behalf of doctors - participants of the program CONSTANTA
Russian University of Peoples Friendship, ul. Vavilova 61,117292 Moscow, Russia

Артериальная гипертония (АГ) - основной фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти во всем мире. Большинству пациентов для достижения контроля артериального давления (АД) требуется комбинированная терапия, при этом предпочтение отдается фиксированным комбинациям с целью улучшения приверженности пациентов к длительному лечению [1-3]. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) остаются наиболее часто применяемыми в клинической практике препаратами ввиду того, что показаны широким группам пациентов, включая больных с сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, диабетической нефропатией, любыми проявлениями ишемической болезни сердца (ИБС), сахарным диабетом и метаболическим синдромом [1-3]. Сочетания ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком или антагонистом кальция являются рациональными комбинациями с доказанной эффективностью и хорошей переносимостью, наиболее часто использовавшимися в рандомизированных клинических исследованиях. Клинический опыт применения этих комбинаций разнится: комбинация ингибитора АПФ с тиазидными диуретиками считается классической, в то время как комбинация ингибитора АПФ и антагониста кальция - относительно новый подход, показания к использованию которого существенно расширились после завершения исследований ASCOT-BPLA [4] и ACCOMPLISH [5]. Синергизм их антигипертензивного эффекта достигается за счет различного механизма вазодилатации: у ингибитора АПФ - за счет уменьшения вазоконстрикторных эффектов ангиотензина II и потенцирования действия брадикинина, стимулирующего продукцию NO; у антагониста кальция - за счет уменьшения внутриклеточного содержания кальция. Престанс - фиксированная комбинация двух препаратов - ингибитора АПФ периндоприла аргинина и антагониста кальция амлодипина, способность которых улучшать прогноз при сердечно-сосудистых заболеваниях доказана. Клиническая ценность этой комбинации в лечении АГ убедительно продемонстрирована в исследовании ASCOT-BPLA [4], в ходе которого лечение периндоприлом в комбинации с амлодипином по сравнению с использованием комбинации атенолола и бендрофлюметиазида привело к снижению общей смертности. Важным результатом исследования ASCOT-BPLA стала демонстрация того, что использование комбинации периндоприл+амлодипин позволяет достигать стабильного контроля АД со снижением его вариабельности. Широкий спектр вариантов дозировок компонентов делает престанс удобной фиксированной комбинацией для лечения больных АГ.

Несмотря на признание важной роли амбулаторных методов регистрации АД, основу доказательной базы о пользе антигипертензивной терапии составляют данные об уровне АД, оцененном при клиническом измерении. При этом накапливается все больше данных о необходимости оценки не только его среднего уровня, но и уменьшения изменчивости от визита к визиту (межвизитной вариабельности). Дополнительный анализ исследования ASCOT-BPLA показал, что межвизитная вариабельность систолического АД является более сильным предиктором исходов, чем его средний уровень [6].

Программа КОНСТАНТА была организована с целью оценки антигипертензивной эффективности и безопасности престанса и его влияния на вариабельность клинического АД (внутри- и межвизитную) у больных АГ в реальной клинической практике.

Материал и методы

Программа была организована как открытое наблюдательное несравнительное исследование. В программе приняли участие 830 врачей амбулаторного звена из 113 городов и населенных пунктов России, которые включили 2617 пациентов.

Протокол исследования был подготовлен в Центре РУДН (Российский университет дружбы народов) по изучению новых лекарственных и диагностических препаратов и одобрен комитетом по этике Центра.

Критерии отбора пациентов. В исследование включали пациентов с установленной первичной АГ в возрасте 18 лет без противопоказаний к назначению престанса. Для включения в исследование средний уровень АД по данным 3 измерений в положении больного сидя должен был составлять для систолического АД (САД) >160 мм рт.ст. и/или диастолического АД (ДАД) >90 мм рт.ст. у нелеченных больных, САД >150 мм рт.ст. и/или ДАД >95 мм рт.ст. у пациентов, получающих монотерапию, САД >140 мм рт.ст. и/или ДАД >90 мм рт.ст. у пациентов, получающих комбинированную терапию. В исследование включали преимущественно пациентов, получавших ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II в виде монотерапии или в составе свободных или фиксированных комбинаций с антагонистами кальция, диуретиками, ß-адреноблокаторами, в том числе из 2 и 3 антигипертензивных препаратов. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в программе. Не включали больных с симптоматической АГ, принимавших более 4 антигипертензивных препаратов, с постоянной формой фибрилляции предсердий, перенесших инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию или нарушение мозгового кровообращения в течение 3 мес до начала участия в программе, страдающих хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификация NYHA или другими тяжелыми сопутствующими заболеваниями.

Описание исследования и режимы назначения исследуемого препарата. В программу включали пациентов, соответствующих перечисленным критериям, которым врач в повседневной клинической практике решал отменить неэффективную предшествующую антигипертензивную терапию, за исключением ß-адреноблокаторов, принимаемых в стабильной дозе по показанию ИБС. Доза ß-адреноблокаторов должна была быть постоянной на протяжении исследования. Для достижения целевого АД могли быть назначены другие препараты за исключением ß-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ или антагонистов кальция. При необходимости дозы дополнительных препаратов (за исключением ß-адреноблокаторов) могли быть изменены.

Престанс назначали в соответствии с инструкцией по применению препарата. Дозу препарата определял врач в зависимости от уровня АД и количества принимаемых препаратов. Рекомендовали следующий подход к выбору дозировок престанса при включении в исследование: 1) если пациент получал монотерапию, назначать престанс 5/5 мг; 2) если пациент получал двухкомпонентную комбинированную терапию - 5/10 или 10/5 мг; 3) если пациент получал трехкомпонентную комбинацию - престанс 10/10 мг.

Препарат мог быть назначен в качестве начальной терапии, замены монотерапии, замены двухкомпонентной комбинированной терапии, модификации трехкомпонентной комбинированной терапии (замена 2 компонентов престансом, в том числе в случаях, если третьим препаратом был ß-адреноблокатор), как дополнение к монотерапии, дополнение к двухкомпонентной терапии без ингибитора АПФ и антагониста кальция.

Целевой уровень АД был определен равным <140/<90 мм рт.ст.

Измерение клинического АД и расчет его вариабельности.

Для измерения АД использовали валидированный полностью автоматический осциллометрический прибор для измерения АД на плече UA 787 [8]. Особенность прибора заключается в наличии памяти на 60 измерений и встроенном алгоритме расчета среднего значения САД и ДАД предыдущих измерений.

Манжетку подбирали индивидуально, у пациентов с окружностью плеча>32 см использовали большую манжету. На 1-м визите АД измеряли на обеих руках, в дальнейшем для контроля АД использовали руку с более высокими значениями САД. Измерение АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) выполнял врач в утренние часы в период с 8.00 до 12.00 до очередного приема антигипертензивных препаратов. АД измеряли на одной и той же руке в положении пациента сидя после отдыха (не менее 10 минут). Перед измерением АД у каждого пациента врач очищал память прибора путем длительного удержания кнопки «М». В ходе одного визита выполняли 3 измерения АД и ЧСС с интервалом 1 мин в положении пациента сидя. Врач вносил в индивидуальную регистрационную карту пациента все 3 измерения АД и ЧСС и автоматически рассчитанное среднее значение 3 измерений. Затем через 2 мин после перехода пациента в вертикальное положение выполнялось 1 измерение АД и ЧСС, результаты которого также вносились в индивидуальную регистрационную карту пациента.

Внутривизитную вариабельность САД и ДАД рассчитывали как стандартное отклонение от среднего для 3 измерений АД на одном визите.

Межвизитную вариабельность рассчитывали для пар последовательных визитов как стандартное отклонение от среднего для 2 средних значений САД и ДАД на этих визитах. Принимая во внимание, что при таком подходе изменение вариабельности частично могло быть следствием изменения АД и режима терапии, у 1784 больных, достигших целевого АД, у которых хотя бы на 2 последовательных визитах антигипертензивная терапия не менялась, и была рассчитана вариабельность АД для серий этих визитов.

Оценка качества жизни и приверженности пациентов к лечению. Для оценки качества жизни использовали анкету SF-36, валидированную на русском языке, для оценки приверженности больных к лечению - модифицированный опросник Мориски-Грина. Анкета заполнялась пациентом самостоятельно на первом и последнем визите. Врач проверял полноту заполнения анкеты в присутствии пациента и при необходимости просил внести недостающие данные.

Критерии оценки эффективности и безопасности. Основные критерии оценки эффективности включали изменение САД и ДАД на последнем визите по сравнению с исходным уровнем и частоту достижения целевого АД (САД <140 мм рт.ст. и ДАД <90 мм рт.ст.). Дополнительные критерии оценки эффективности включали абсолютное число и процент больных, у которых удалось достичь целевого САД (<140 мм рт.ст.) или ДАД (<90 мм рт. ст.), изменение внутри- и межвизитной вариабельности АД, изменение показателей качества жизни по SF-36 и динамику приверженности, мотивации и осведомленности по данным модифицированного опросника Мориски-Грина, частоту нежелательных явлений.

Анализ в подгруппах. Анализ эффективности и переносимости престанса был выполнен в следующих подгруппах пациентов: 1) монотерапия ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II до включения в программу; 2) если при включении в исследование престанс был назначен без дополнительных антигипертензивных препаратов; 3) моложе и старше 60 лет; 4) в зависимости от индекса массы тела; 5) с ИБС; 6) с метаболическим синдромом.

Статистический анализ. Статистическая обработка данных выполнена с использованием пакета программ SPSS. Оценку безопасности престанса выполняли в популяции «намерение лечиться», оценку эффективности - в популяциях «намерение лечить» и «по протоколу». Популяция «намерение лечить» включала данные всех пациентов, которым хотя бы однократно был назначен престанс, и в отношении которых были известны данные хотя бы одного визита последующего наблюдения (n=2617). Популяция «по протоколу» включала данные больных, включенных без нарушений критериев отбора, данные об уровне АД и ЧСС которых были получены и внесены в индивидуальную регистрационную карту пациента в соответствии с протоколом (n=2441). Применяли вариационную статистику с учетом типа распределения данных. Достоверными считали различия при p<0,05.

Результаты

Характеристика больных. В исследование были включены 2617 больных АГ, основные клинические характеристики которых представлены в табл. 1. Популяция «намерение лечить» составила 2617 пациентов, исследование закончили 2564 больных. Популяция «по протоколу» составила 2441 больного, все они закончили исследование полностью. Эти популяции не различались между собой ни по одной из исходных характеристик.

Среди включенных пациентов у 58,4% имелась гипертоническая болезнь III стадии, у 39,2% - II стадии, у 2,3% - I стадии. Все больные имели высокий/очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

На момент включения уровень АД соответствовал 1-й степени повышения у 26,5% больных, 2-й степени - у 52,8%, 3-й степени - у 20,6% (n=2537). Неконтролируемая систоло-диастолическая АГ (САД >140 мм рт.ст. и ДАД >90 мм рт.ст.) отмечена у 77,1% больных, у 20,3% не контролировался только уровень САД (САД >140 мм рт.ст. и ДАД <90 мм рт.ст.), у 2,6% - только уровень ДАД (САД <140 мм рт.ст. и ДАД >90 мм рт.ст.).

Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были ИБС, сахарный диабет, бронхиальная астма. Сопутствующую терапию получали 54,1% больных. Среди 1416 пациентов, которым была назначена сопутствующая терапия, 32,7% получали низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК), 24,5% - статины, 16,8% - антидиабетические препараты.

Антигипертензивная терапия до включения в исследование. Перед включением в исследование 93,4% больных получали антигипертензивную терапию, причем 77,9% лечащихся больных - комбинированную. Наиболее часто назначаемым классом антигипертензивных препаратов были ингибиторы АПФ (75%), второе место по частоте назначения занимали тиазидные диуретики (54%) (рис. 1).

Монотерапию на момент включения получали 540 пациентов: 60,2% - ингибиторы АПФ, 13,5% - блокаторы рецепторов ангиотензина II, 13,3% - ß-адреноблокаторы, 7,4% - тиазидные диуретики, 5,6% - антагонисты кальция.

Комбинированная терапия (n=1903) была представлена у 62,8% больных двухкомпонентными комбинациями, которые в свою очередь в 68% случаев были свободными. На долю трехкомпонентных комбинаций приходилось 30,1% (98% из них - свободные). Остальные 7,1% получали четырехкомпонентные комбинации, при этом одним из препаратов был ß-адреноблокатор, назначенный для лечения ИБС.

Таблица 1. Характеристика больных, включенных в исследование КОНСТАНТА (n=2617)

Показатель	Значение
Мужчины/женщины	36%/64%
Возраст, годы:	59,1±10,5
моложе 50	15,6%
50-59	35,8%
60-69	27,9%
70-79	14,9%
80 и старше	2,5%
Продолжительность АГ, годы	11,6±7,9
ИМТ, кг/м2	29,6±4,7
<25,0	11,5%
25,0-29,9	40,6%
>30	46,4%
Абдоминальное ожирение	62%
Курение	24%
Дислипидемия	78%
Сахарный диабет	15%
Метаболический синдром	54%
ИБС	40,3%
Хроническая сердечная недостаточность	23,6%
Инсульт/ТИА	15%
ХПН	4,4%
Протеинурия >300 мг/сут	1,9%

Примечание. АГ - артериальная гипертония; ИМТ - индекс массы тела; ИБС - ишемическая болезнь сердца; ТИА - транзиторная ишемическая атака; ХПН - хроническая почечная недостаточность.

Наиболее часто использовавшейся свободной двух-компонентной комбинацией была ингибитор АПФ + ß-адреноблокатор (рис. 2), фиксированной - ингибитор АПФ и тиазидный диуретик (рис. 3).

Антигипертензивная терапия в ходе исследования. В табл. 2 представлены режимы назначения престанса при включении в исследование. В 34,8% случаев врачи назначали препарат в дозе периндоприл А 5 мг/амлодипин 5 мг, в 35,9% - 10 мг/5 мг, в 20,8% - 10 мг/10 мг. Реже всего использовалась комбинация периндоприл А 5 мг/ амлодипин 10 мг - 8,8%. Без дополнительных препаратов престанс был назначен 1936 (74%) пациентам. Данные всех этих пациентов вошли в анализ популяции «по протоколу».

Таблица 2. Режимы назначения престанса при включении больных в исследование (n=2617)

Вариант режима назначения престанса	Частота, %
Стартовая терапия	10,8
Замена монотерапии	25,1
Замена двухкомпонентной комбинации	38,1
Замена 2 компонентов в трехкомпонентной комбинации	6,5
Дополнение к монотерапии	9,3
Дополнение к двухкомпонентной комбинации	10,2

Рис. 1. Частота приема антигипертензивных препаратов разных классов, в том числе в составе свободных и фиксированных комбинаций (n=2443).

Рис. 2. Частота приема свободных двухкомпонентных комбинаций до включения в исследование (n=540).

На момент окончания достоверно уменьшилась пропорция пациентов, получавших препарат в минимальной дозе, до 27,5% (р<0,001 по сравнению с исходным), и увеличилась пропорция больных, получавших препарат в максимальной дозе, до 30,7% (р<0,001 по сравнению с исходным). Частота назначения других дозировок практически не изменилась.

Динамика АД и ЧСС на фоне лечения престансом. Динамика АД и ЧСС по визитам представлена в табл. 3. Уже через 2 нед после начала терапии престансом отмечено достоверное снижение АД в положении пациента сидя и стоя.

Через 2 нед абсолютное снижение САД/ДАД в положении пациента сидя составило 18,3±12,7/9,0±7,4, через 1 мес - 27,0±14,1/13,2±8,6, через 2 мес - 32,5±14,2/15,8±9,1, через 3 мес - 36,0±14,1/17,2±9,4 мм рт.ст. Лечение престансом сопровождалось статистически достоверным уменьшением ЧСС по мере снижения АД.

Распределение больных в зависимости от категорий САД, ДАД и ЧСС представлено на рис. 4.

Рис. 3. Частота приема типов фиксированных комбинаций до включения в исследование (n=384).

Рис. 4. Распределение больных по уровню АД (а, б) и ЧСС (в) в положении сидя до лечения престансом и через 3 мес (n=2441).

Здесь и на рис. 6, 7 САД: - систолическое артериальное давление; ДАД - диастолическое артериальное давление; ЧСС - частота сердечных сокращений.

Динамика АД и ЧСС в положении пациента стоя указывала на отсутствие ортостатического снижения АД или повышения ЧСС. В конце исследования не было отмечено случаев ЧСС >80 уд/мин.

Частота достижения целевого АД <140/<90 мм рт.ст. в популяциях «намерение лечить» и «по протоколу» представлена на рис. 5.

Уже через 2 нед после начала лечения престансом целевого АД достигли почти ¼ пациентов, через 1 мес - 50%, а в конце периода наблюдения частота достижения целевого АД превысила 80% при обоих походах к анализу.

Среди 1936 пациентов, которым престанс был назначен без дополнительных препаратов при включении в исследование, у 1520 (78,5%) был достигнут целевой уровень АД без назначения другой антигипертензивной терапии. Следовательно, среди пациентов популяции «по протоколу», достигших целевого АД (n=2029), 74,9% принимали только престанс без других антигипертензивных препаратов.

Анализ эффективности престанса в зависимости от уровня АД при включении в исследование показал его высокую эффективность во всех диапазонах АД (рис. 6).

Рис. 5. Частота достижения целевого АД по визитам в популяциях «намерение лечить» (а) и «по протоколу» (б).
Puc.6. Снижение САД и ДАД в положении сидя через 3 мес лечения в зависимости от уровня АД при включении. Рис. 7. Изменение внутривизитной вариабельности (SD) клинического АД, на фоне лечения престансом. * - достоверность изменений по сравнению с вариабельностью на 1-м визите, р<0,0001. Рис. 8. Изменение межвизитной вариабельности клинического АД на фоне лечения престансом.

* - достоверность изменений по сравнению с вариабельностью между 1-м и 2-м визитами, р<0,0001.

Через 3 мес лечения целевого АД достигли 95% больных с исходной 1-й степенью повышения АД, 87% - со 2-й и 69% - с 3-й. В конце периода наблюдения среди пациентов с повышением АД 1-й степени престанс 5/5 мг получали 44,1%, 10/5 мг - 35,6%, 10/10 мг - 11,9%. Среди больных со 2-й степенью повышения АД частота приема указанных дозировок составила 27,2, 38,2 и 25,4% соответственно, с 3-й степенью - 12,1, 32,4 и 48,5% соответственно (для минимальной и максимальной дозировки различия достоверны при попарном сравнении групп).

Частота достижения целевого АД составила 76% среди больных с сахарным диабетом (n=389), 79% в подгруппе больных ИБС (n=1058).

Внутри- и межвизитная вариабельность АД. Внутривизитная вариабельность клинического АД в положении сидя представлена на рис. 7. Отмечено ее достоверное уменьшение в 1-й месяц лечения (от первого визита к третьему) с достижением плато при дальнейшем наблюдении.

Динамика межвизитной вариабельности АД при выделении попарных визитов представлена на рис. 8. Максимальная вариабельность САД и ДАД отмечалась при расчете показателя для первых 2 визитов; это может быть объяснено тем, что именно между этими визитами наблюдалось максимальное снижение АД.

Вариабельность АД, рассчитанная для визитов с постоянной терапией, составила 4,2±2,1 мм рт.ст. для САД и 2,6±1,4 мм рт.ст. для ДАД.

Таблица 3. Уровень САД, ДАД и ЧСС в положении сидя и стоя на фоне лечения престансом

Показатель	Исходно	Через 2 нед	Через 1 мес	Через 2 мес	Через 3 мес
Сидя
САД, мм рт.ст.	165,8±15,2	147,5±14,5***	138,8±12,9***	133,3±10,6***	129,7±9,1***
ДАД, мм рт.ст.	96,2±9,8	87,1±8,9**	83,0±8,1***	80,5±7,2***	79,0±6,7***
ЧСС, уд/мин	74,3±9,2	71,5±7,6*	69,8±6,9**	68,8±6,5**	68,2±6,2**
Стоя
САД, мм рт.ст.	166,0±16,4	147,7±15,1***	139,3±13,6***	133,8±11,5***	130,3±9,8***
ДАД, мм рт.ст.	96,3±10,4	87,2±9,2**	83,4±8,4***	81,0±7,6***	79,5±7,1***
ЧСС, уд/мин	76,3±9,7	73,1±8,1**	71,5±7,6**	70,3±7,2**	69,8±7,1**

Примечание. Различия достоверны по сравнению с исходными значениями (* - p<0,05, ** - p<0,001, *** - p<0,0001); САД -артериальное давление; ДАД - диастолическое артериальное давление; ЧСС - частота сердечных сокращений.

Переносимость и нежелательные явления. Терапия престансом хорошо переносилась пациентами. Из 2617 пациентов, которым был назначен препарат, выбыли 53 (2%), из них в связи с нежелательными явлениями - 24. Среди остальных причин выбывания были отказ пациента (n=3), утрата контакта с пациентом (n=7), неэффективность терапии (n=4), несоблюдение режима приема препарата (n=5), финансовые причины (n=4). В 6 случаях причина прекращения участия в исследовании указана не была. В общей сложности отмечено 344 нежелательных явления, среди которых наиболее частыми были отеки нижних конечностей (табл. 4).

Таблица 4. Нежелательные явления, отмеченные в ходе исследования (популяция «намерение лечить», n=2617)

Нежелательное явление	Абс. число	%
Отеки нижних конечностей	115	4,4
Кашель	48	1,8
Головная боль	36	1,4
Головокружение	35	1,3
Сердцебиение	29	1,1
Тахикардия	18	0,7
Слабость	13	0,5

Обсуждение

Программа КОНСТАНТА была организована для оценки антигипертензивной эффективности и безопасности престанса и его влияния на вариабельность клинического АД (внутри- и межвизитную) у больных с АГ в реальной клинической практике. Замысел программы был продиктован потребностью демонстрации возможностей современной тактики лечения больных АГ с использованием фиксированной комбинации ингибитора АПФ и антагониста кальция для достижения контроля АД у широкого круга больных АГ, получающих антигипертензивную моно- и комбинированную терапию, как правило, основанную на блокаторах ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Важным элементом программы стало привлечение внимания врачей к проблеме внутри- и межвизитной вариабельности клинического АД.

Программа КОНСТАНТА по своей организации относится к исследованиям реальной клинической практики, выполняемым врачами без специальной подготовки. Краткая регистрационная карта была дополнена общепринятыми валидированными опросниками, позволяющими оценить качество жизни (SF-36), а также осведомленность, мотивацию и приверженность пациентов к лечению. Поскольку оценка вариабельности АД была важной целью программы, все врачи пользовались валидированным тонометром UA 787 (AND, Япония), который обладает функцией не только запоминания 60 результатов измерения, но и расчета их среднего значения. Предполагается, что знакомство врачей с современным прибором для измерения АД будет способствовать как расширению применения самоконтроля АД среди пациентов, так и более рациональному и полному использованию его результатов врачами.

В общей сложности в программе приняли участие 830 врачей в 113 населенных пунктах нашей страны, которые включили 2617 пациентов.

Популяция больных АГ, включенных в исследование КОНСТАНТА, представлена лицами в возрасте 59 лет, в 2/3 - это женщины с высоким/очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, преобладанием гипертонической болезни III стадии. Характеристика популяции во многом сходна с другими исследованиями, выполняемыми в реальной клинической практике в нашей стране, и отражает состав пациентов, наблюдающихся в амбулаторных условиях.

Важно отметить, что в исследование были включены пациенты, ранее не достигшие контроля АД на фоне комбинированной терапии, которая использовалась почти в 80% случаев. Анализ лечения до включения в исследование подтвердил актуальность проведения программы КОНСТАНТА, поскольку использованная на предыдущем этапе комбинированная терапия была субоптимальной: 4/5 комбинаций были свободными, использовались 10 вариантов двухкомпонентных комбинаций и 10 вариантов трехкомпонентных, среди комбинаций отдельных препаратов по частоте назначения лидировала комбинация ингибитор АПФ + ß-адреноблокатор. Одним из общепризнанных достоинств фиксированных комбинаций является рациональность сочетания комионентов. Среди фиксированных комбинаций двух препаратов лидировало сочетание ингибитора АПФ и тиазидного диуретика (56,4%), реже назначались комбинации на основе сартанов (36%). На долю фиксированных комбинаций блокатора ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с амлодипином пришлось 7%. Несомненно, имеется большой прорыв в использовании фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов: еще в 200(i г. по данным программы АРГУС-2 частота их использования составила около 7% [7].

Большинству больных престанс был назначен в качестве замены монотерапии или двухкомпонентной комбинированной терапии, при этом троим из 4 пациентов врачи решали назначить его без дополнительных препаратов. Диапазон дозировок престанса позволил врачам эффективно подбирать дозы компонентов: доля назначения комбинации минимальных доз (периндоприла аргинин 5 мг/амлодипин 5 мг) снизилась, а максимальных повысилась. Почти 80% больных, которым исходно дополнительные антигипертензивные препараты назначены не были, не потребовалось их использование и в дальнейшем.

Прием престанса сопровождался быстрым развитием антигипертензивного эффекта: основное снижение САД/ДАД на 18,3/9,1 мм рт.ст. отмечено уже через 2 нед с достижением целевого АД почти у 1/4 больных. В дальнейшем отмечено более постепенное нарастание антигипертензивного эффекта, снижение АД достигло 32/17 мм рт.ст. с достижением целевого АД более чем у 80% больных. Сопоставимый антигипертензивный эффект престанса в реальной практике был ранее отмечен в российской программе ПРОРЫВ с включением 4115 пациентов с неконтролируемой АГ в 50 регионах России [8], а также в нескольких зарубежных аналогичных исследованиях [9-11].

Представляется важным, что препарат был эффективен во всем диапазоне исходного АД, и даже у больных с АД >180/110 мм рт.ст. на фоне предшествующей антигипертензивной терапии удалось в 69% случаев нормализовать АД.

Достижение целевого АД на фоне терапии с включением престанса сопровождалось небольшим, но достоверным снижением ЧСС. До назначения престанса у 24,9% больных регистрировалась ЧСС >80 уд/мин, а через 3 мес лечения случаи такой ЧСС отсутствовали. Ввиду наличия общих регуляторных механизмов снижение АД на фоне антигипертензивной терапии может сопровождаться незначительным уменьшением ЧСС [12]. Необходимость целенаправленного снижения ЧСС при АГ в отсутствие ИБС или сердечной недостаточности остается спорной [13, 14]. В то же время имеются данные ряда крупных рандомизированных контролируемых исследований в области АГ (LIFE, VALUE и др.), свидетельствующие о том, что сохранение или появление тахикардии на фоне приема антигипертензивной терапии сопровождается ухудшением исходов [15-17].

Принимая во внимание, что частота приема и дозы ß-адреноблокаторов в ходе исследования КОНСТАНТА не менялись, можно предполагать, что снижение ЧСС стало следствием снижения АД. Сходная динамика ЧСС отмечалась в программе ПРОРЫВ [8].

Отличительной чертой программы КОНСТАНТА стала оценка внутри- и межвизитной вариабельности клинического АД. Впервые это было выполнено в исследовании в реальной клинической практике. Длительное время вариабельность клинического АД от визита к визиту не получала должного внимания и нередко расценивалась как погрешность измерения. Несколько исследований, опубликованных в последние годы, привлекли внимание к различиям АД между визитами как на этапе скринингового обследования/ диагностики АГ, так и на этапе длительного наблюдения за больными АГ, получающими антигипертензивную терапию [6, 18-20]. Анализ массива данных исследования ASCOT-BPLA показал, что среднее САД на визите в ходе лечения было слабым предиктором инсульта и коронарных осложнений, в то время как вариабельность САД от визита к визиту обладала большей прогностической значимостью в отношении обоих типов исходов независимо от тренда САД во время наблюдения. При сравнении децилей с наименьшей и наибольшей вариабельностью САД между визитами выявлено 4-кратное увеличение риска развития инсульта и 2-3-кратное увеличение риска коронарных осложнений. Вариабельность ДАД обладала существенно меньшей прогностической значимостью. Межвизитная вариабельность САД сохраняла свою прогностическую значимость у лиц с уровнем САД ниже медианы (<142,8 мм рт.ст.) на фоне лечения. Вариабельность САД от визита к визиту была выше в группе терапии атенололом/тиазидом по сравнению с группой амлодипина/периндоприла, что может рассматриваться как один из факторов, определивших преимущество комбинации ингибитор АПФ + антагонист кальция по сравнению с комбинацией ß-адреноблокатор/тиазид [6].

В исследовании КОНСТАНТА отмечено снижение как внутри-, так и межвизитной вариабельности клинического АД. Полученные данные, несомненно, отражали эффект снижения АД. Представляется важным, что при анализе вариабельности АД между визитами после достижения целевого АД, когда антигипертензивная терапия уже не менялась, вариабельность САД составила 4,2±2,1 мм рт.ст. Принимая во внимание результаты анализа базы данных NHANES III, можно допустить, что такая величина вариабельности САД может быть ассоциирована с минимальным риском смерти от всех причин [19]. Напомним, что, по данным 14-летнего наблюдения NHANES III, в общей популяции после коррекции по многочисленным факторам (возраст, пол, анамнез инфаркта миокарда, уровень САД и пульсового АД) относительный риск смерти от любой причины составил 1,57 (при 95% доверительном интервале от 1,07 до 2,18) у лиц с межвизитной вариабельностью САД 4,80-8,34 мм рт.ст. по сравнению с <4,8 мм рт.ст. Лечение престансом хорошо переносилось больными, процент выбывания из исследования был очень низкий. Представляется важным подчеркнуть низкую (4,4%) частоту развития отеков - основного нежелательного явления, ограничивающего применение амлодипина.

Заключение

Субоптимальная комбинированная терапия с доминирующим назначением свободных допустимых, но не рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов - причина отсутствия достижения контроля артериального давления в реальной клинической практике. Оптимизация терапевтического режима с использованием фиксированной комбинации периндоприла аргинина и амлодипина - престанса - снижая артериальное давление на 36/17 мм рт.ст., позволяет быстро достигать целевого уровня артериального давления у большинства больных с ранее не контролируемой артериальной гипертонией. Назначение престанса эффективно во всем диапазоне повышения артериального давления и сопровождается уменьшением его внутри- и межвизитной вариабельности в реальной клинической практике.

Литература

1. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007;25:1105-1187.
2. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Системные гипертензии 2010;3:5-26.
3. Mancia G, Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertension 2009;27:2121-2158.
4. Sever P.S., Dahlof B, Poulter N.R. et al. for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005;366:895-906.
5. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. al. Benazepril plus Amlodipine or hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. N Engl J Med 2008;359:2417-2428.
6. Rothwell P.M., Howard S.C., Dolan E. et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure and episodic hypertension. Lancet 2010;375:895-905.
7. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Старостина Е.Г. и др. от имени исследователей АРГУС-2. Пути улучшения контроля артериальной гипертонии. Основные результаты российской научно-практической программы АРГУС-2. Клин фармакол и тер 2007;2:40-46.
8. Карпов Ю.А., Деев А.Д. от имени врачей - участников программы «ПРОРЫВ». Неконтролируемая артериальная гипертония - новые возможности в решении проблемы повышения эффективности лечения. Кардиология 2012;2:29-35.
9. Bahl V.K. et al. Management of hypertension with the fixed combination of perindipril and amlodipine in daily clinical practice. Results from theSTRONG prospective, Observational, Multicenter Study. Cardiovasc Drug 2009;9:136-142.
10. Hatala R., Bachanova, K.., Sidlo R. and SYMBIO Investigators. Results of a longitudinal study of optimized blood pressurelowering therapy with fixed combination perindopril/amlodipine. Journal of Hypertension 2010; 28:e98-e99.
11. Mp G., Bahl V., Jadhav U. et al. Blood pressure control of fixed dose, perindopril/amlodipine combination treatment in hypertensive patients uncontrolled on monotherapy or on two drug combination therapy. Journal of Hypertension 2010; 28:e98
12. Palatini P. Role of elevated heart rate in the development of cardiovascular disease in hypertension. Hypertension 2011;58:745-750.
13. Palatini P., Benetos A., Grassi G. et al. Identification and management of the hypertensive patient with elevated heart rate: statement of a European Society of Hypertension Consensus Meeting. J Hypertens 2006;24:603- 610.
14. Bangalore S., Sawhney S., Messerli F.H. Relation of beta-blocker induced heart rate lowering and cardioprotection in hypertension. J Am Coll Cardiol 2008;52:1482-1489.
15. Okin P.M., Kjeldsen S.E., Julius S. et al. All-cause and cardiovascular mortality in relation to changing heart rate during treatment of hypertensive patients with electrocardiographic left ventricular hypertrophy. Eur Heart J 2010;31:2271-2279.
16. Julius S., Palatini P., Kjeldsen S. et al. Tachycardia predicts cardiovascular events in the VALUE trial. American Society of Hypertension 2010 Scientific Meeting; May 1-4, 2010; New York, NY. Abstract LB-0R-01.
17. PaulL., Hastie C.E., Li W.S. et al. Resting heart rate pattern during follow-up and mortality in hypertensive patients. Hypertension 2010;55:567-574.
18. Webb A., Fischer U., Mehta Z., Rothwell P.M. Effects of antihypertensive-drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010;375:906-915.
19. Muntner P., Schimbo D., Tonelli M. et al. The relationship between visit-to-visit variability in systolic blood pressure and all-cause mortality in the general population: findings from NHANES III, 1988 to 1994. Hypertension 2011;57:160-166.
20. Nagai M., Hoshide S., Ishikawa J. et al. Visit-to-visit blood pressure variations: new independent determinants for cognitive function in the elderly at high risk of cardiovascular disease. J Hypertens 2012;30(8):1556- 1563.