Опубликовано в журнале:
«КАРДИОЛОГИЯ» 1, 2014

Влияние фиксированной комбинации периндоприл А/амлодипин на меж- и внутривизитную вариабельность артериального давления и частоты сердечных сокращений в реальной клинической практике в Российской наблюдательной программе КОНСТАНТА

Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, Е.А. Троицкая, Е.А. Лукьянова, Т.Б. Дмитрова от имени врачей - участников программы КОНСТАНТА
ФГБОУ ВПО Российский университет дружбы народов Минобрнауки РФ, 117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

Effect of Fixed-Dose Combination of Perindopril A/Amlodipine on Inter Visit-to-Visit and Inter Visit Blood Pressure and Heart Rate Variability in Real Clinical Practice in the Russian Observation Program KONSTANTA

Zh.D. Kobalava, Y.V. Kotovskaya, E.A. Troitskaya, E.A. Lukyanova, T.B. Dmitrova on Behalf of Physicians - Participants KONSTANTA
Peoples' Friendship University of Russia, ul. Miklukho-Maklaya, 6, 117198 Moscow, Russia

Риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных с артериальной гипертонией (АГ) зависит не только от абсолютного уровня артериального давления (АД), но и от колебаний АД на протяжении различных промежутков времени - вариабельности АД. Первая волна интереса к проблеме вариабельности АД была связана с развитием и внедрением в клиническую и исследовательскую практику суточного мониторирования АД (СМАД) и касалась преимущественно краткосрочной вариабельности. Современный этап изучения значения вариабельности АД связан с оценкой клинического АД, точнее - стабильности и качества его контроля на фоне длительной антигипертензивной терапии [1, 2]. Ретроспективный анализ баз данных крупных исследований показал, что межвизитная вариабельность АД является сильным независимым предиктором инсульта и коронарных осложнений, не зависящим от среднего уровня АД [3-5], и, более того, сохраняющим свое значение при достижении уровня АД 142 мм рт.ст. на фоне лечения [3]. Анализ базы данных NHANES III [6] продемонстрировал, что повышенная вариабельность АД между визитами является предиктором общей смертности в общей популяции у лиц со средним уровнем АД 126 мм рт.ст. Таким образом, накоплено достаточно данных, которые позволяют предполагать целесообразность оценки не только уровня АД на определенном визите, но и его изменчивости от визита к визиту, в том числе на фоне лечения. Однако в настоящее время очевидна потребность в исследованиях с оценкой вариабельности АД в реальной клинической практике.

Исследование КОНСТАНТА было организовано для изучения антигипертензивной эффективности и безопасности комбинации периндоприл А/амлодипин у больных АГ, а также ее влияния на внутри- и межвизитную вариабельность АД.

Материал и методы

Программа представляла собой открытое наблюдательное исследование, в котором приняли участие 830 врачей амбулаторного звена из 113 городов и населенных пунктов России, которые включили 2617 пациентов.

Протокол исследования был подготовлен в Центре РУДН по изучению новых лекарственных и диагностических препаратов и одобрен Комитетом по этике Центра. Основные результаты, полученные в исследовании, опубликованы ранее [7].

В программу включали мужчин и женщин в возрасте старше 18 лет с нелеченной или неконтролируемой на фоне моно- или комбинированной терапии установленной первичной АГ. Критерием отсутствия контроля считали среднее АД, полученное после 3 измерений на визите в клинику: для нелеченных пациентов >160 и/или 90 мм рт.ст., для получавших монотерапию - >150 и/или 95 мм рт.ст. и для получавших комбинированную терапию - >140 и/или 90 мм рт.ст. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в программе.

Комбинацию периндоприл А/амлодипин (престанс, «Лаборатории Сервье», Франция) назначали в соответствии с инструкцией по применению препарата в нескольких режимах: в качестве начальной терапии, в качестве замены моно- или двухкомпонентной комбинированной терапии; в качестве модификации трехкомпонентной терапии (замена 2 компонентов на используемую комбинацию) и как дополнение к моно- или двухкомпонентной терапии. Дозу препарата определял врач в зависимости от уровня АД и количества принимаемых препаратов. Целевой уровень АД был определен как <140/<90 мм рт.ст. Основными критериями оценки эффективности считали изменение систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) на последнем визите по сравнению с исходным и частоту достижения целевого АД <140/90 мм рт.ст. у всех больных, САД <150 мм рт.ст. у лиц старше 80 лет по группе наблюдения в целом и в запланированных подгруппах [7].

Измерение клинического АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) и расчет вариабельности. Для измерения АД использовали валидированный полностью автоматический осциллометрический прибор для измерения АД на плече UA 787 («AND», Япония) [8]. Особенность прибора заключается в наличии памяти до 60 измерений и встроенном алгоритме расчета среднего значения САД и ДАД предыдущих измерений.

Манжетку подбирали индивидуально, у пациентов с окружностью плеча >32 см использовали большую манжету. На первом визите АД измеряли на обеих руках, в дальнейшем для контроля АД использовали руку с более высокими значениями САД. Измерение АД и ЧСС выполнял врач в утренние часы в период с 8.00 до 12.00 до очередного приема антигипертензивных препаратов. АД измеряли на одной и той же руке в положении сидя после не менее 10-минутного отдыха. В ходе одного визита выполнялось 3 измерения АД и ЧСС с интервалом 1 мин в положении пациента сидя, затем через 2 мин после перехода пациента в вертикальное положение выполняли 1 измерение АД и ЧСС. Все результаты, включая автоматически рассчитанные средние значения, вносили в индивидуальную регистрационную карту пациента.

В анализ были включены данные 1520 пациентов (74,9% всех включенных в исследование), у которых имелись полные данные об уровне АД и ЧСС на всех визитах, получавших только комбинацию периндоприл А/амлодипин и которым не потребовалось назначение других антигипертензивных препаратов для достижения целевого АД.

Показатели вариабельности рассчитывали для САД, ДАД и ЧСС индивидуально для каждого пациента. Полученный показатель отражал так называемую внутрииндивидуальную вариабельность АД [9].

Внутривизитную вариабельность САД и ДАД рассчитывали как стандартное отклонение среднего для 3 измерений АД на одном визите.

Межвизитную вариабельность рассчитывали для пар последовательных визитов как стандартное отклонение среднего для средних значений САД и ДАД на этих визитах.

С учетом того, что при таком подходе изменение вариабельности частично могло быть следствием изменения АД и режима терапии, была выделена подгруппа из 1380 больных, достигших целевого АД, у которых хотя бы на 2 последовательных визитах антигипертензивная терапия не менялась. В этой подгруппе была рассчитана вариабельность АД для серий с неизменной терапией.

Оценка динамики внутри- и межвизитной вариабельности была выполнена в подгруппах мужчин и женщин, у больных моложе и старше 60 лет, в зависимости от индекса массы тела (ИМТ), степени АГ, типа АГ, курения, наличия ишемической болезни сердца (ИБС), сахарного диабета (СД) или метаболического синдрома (МС), в зависимости от характера терапии до включения в исследование.

Статистический анализ проводили с помощью пакета программ SPSS. Применяли методы вариационной статистики с учетом типа распределения данных. Достоверными считали различия при p<0,05.

Результаты

Всего из 113 центров в анализ вариабельности были включены 1520 больных АГ, средний возраст которых составил 60,1±9,96 года (от 26 до 93 лет). Основные исходные характеристики пациентов представлены в табл. 1.

Таблица 1. Исходная характеристика пациентов, включенных в анализ вариабельности (n=1520)

Показатель	Значение
Мужчины/женщины	33,5/66,5
Возраст, годы	60,1±9,96
<50	12,6
50-59	36,8
60-69	33,3
70-79	15
>80	2,3
Продолжительность АГ, годы	12,9±7,8
ИМТ, кг/м2	30,05±4,74
25,0 кг/м2	11,9
25,0-29,9 кг/м2	39,5
>30 кг/м2	48,6
Абдоминальное ожирение	66,5
Курение	20,8
Дислипидемия	60,1
СД	17,7
МС	58,6
ИБС	35,3
Хроническая сердечная недостаточность	26,2
Инсульт/ТИА	8,7
ХПН	4,7
Протеинурия >300 мг/сут	2,4

Примечание. Данные представлены в виде числа больных (в %), если не указано другое. Здесь и в табл. 2, 3: АГ - артериальная гипертония; ИМТ - индекс массы тела; СД - сахарный диабет; МС - метаболический синдром; ИБС - ишемическая болезнь сердца; ТИА - транзиторная ишемическая атака; ХПН - хроническая почечная недостаточность.

Динамика АД и ЧСС на фоне лечения.

Уже через 2 нед после начала применения комбинации периндоприл А/амлодипин было отмечено достоверное снижение АД в положении пациентов сидя и стоя. Через 2 нед абсолютное снижение САД/ДАД в положении сидя составило 18,5±12,2/9,3±7,3 мм рт.ст., через 1 мес - 26,7±13,8/12,8±8,3, через 2 мес - 32,8±14,5/16,1±9,3, через 3 мес - 36,5±14,3/17,5±9,6 мм рт.ст. Лечение сопровождалось достоверным уменьшением ЧСС по мере снижения АД.

Частота достижения целевого АД<140/<90 мм рт.ст. уже через 2 нед после начала лечения составила 19,3%, через 1 мес - 39,5%, а в конце периода наблюдения частота достижения целевого АД превысила 85%.

Среди пациентов, которым исходно была назначена изучаемая комбинация без дополнительных препаратов, у 1193 (78,5%) был достигнут целевой уровень АД. Анализ эффективности данной комбинации в зависимости от уровня АД при включении в исследование показал ее высокую эффективность во всех диапазонах АД.

Внутривизитная вариабельность АД.

Исходная внутривизитная вариабельность в общей группе (n=1520). Исходная внутривизитная вариабельность в общей группе для САД составила 3,42±2,88 мм рт.ст., для ДАД - 2,37±2,15 мм рт.ст., для ЧСС - 1,68±1,32 уд/мин. Изменение внутривизитной вариабельности САД и ДАД в общей группе наблюдения на фоне лечения представлено на рис. 1.

Рис. 1. Динамика внутривизитной вариабельности на фоне лечения комбинацией периндоприла А/амлодипина. * - достоверность изменений по сравнению с вариабельностью на 1-м визите p<0,0001.

В табл. 2 представлены показатели внутривизитной вариабельности САД, ДАД и ЧСС в предопределенных подгруппах и их динамика на фоне лечения.

Анализ, проведенный в указанных подгруппах, показал, что как исходная внутривизитная вариабельность, так и ее динамика на фоне лечения не зависели от пола, возраста, курения, наличия МС и ИБС. Выявлена прямая зависимость внутривизитной вариабельности от степени АГ. Кроме того, у пациентов с ИМТ >30 кг/м² и СД 2-го типа внутривизитная вариабельность была достоверно выше.

Наиболее значительное снижение внутривизитной вариабельности было достигнуто в течение 1-го месяца лечения, в дальнейшем ее уровень существенно не менялся.

Таким образом, повышение внутривизитной вариабельности АД ассоциировано с более высоким уровнем АД, большим ИМТ и наличием СД 2-го типа. Применение комбинации периндоприл А/амлодипин сопровождается достоверным уменьшением внутривизитной вариабельности, рассчитанной как SD клинического САД и ДАД как в группе наблюдения в целом, так и в подгруппах.

Анализ межвизитной вариабельности АД. Динамика межвизитной вариабельности САД и ДАД для попарных визитов представлена на рис. 2. Межвизитная вариабельность у пациентов, достигших целевого АД, у которых антигипертензивная терапия была неизменной хотя бы на двух последовательных визитах (n=1380), составила 4,1±2,3 мм рт.ст. для САД и 2,4±1,3 мм рт.ст. для ДАД. Средний уровень АД составил у этих больных 126,3±6,9/76,3±5,1 мм рт.ст. В табл. 3 представлена межвизитная вариабельность на визитах с неизменной терапией в предопределенных подгруппах.

Рис. 2. Динамика межвизитной вариабельности АД на фоне лечения лечения комбинацией периндоприла А/амлодипина. АД - артериальное давление; * - достоверность изменений по сравнению с вариабельностью между 1-ми 2-м визитами p<0,0001.

Таблица 2. Изменения внутривизитной вариабельности по подгруппам

Параметр	САД, мм рт.ст.		Вариабельность ДАД, мм рт.ст.		Вариабельность ЧСС, уд/мин
	исходно	в конце лечения	исходно	в конце лечения	исходно	в конце лечения
Пол
мужчины	3,35±2,87	2,32±1,80*	2,34±2,16	1,80±1,62*	1,69±1,32	1,39±1,10*
женщины	3,43±2,90	2,35±1,85*	2,31±2,17	1,82±1,64*	1,73±1,35	1,42±1,14*
Курение
да	3,23±2,81	2,35±1,81*	2,28±2,07	1,72±1,36*	1,75±1,31	1,41±1,12*
нет	3,15±2,74	2,24±1,76*	2,21±1,98	1,68±1,42*	1,68±1,27	1,37±1,15*
ИМТ, кг/м2
<25	3,18±2,93	2,32±1,88*	2,31±1,99	1,67±1,47*	1,65±1,31	1,45±1,14*
25-29,9	3,31±2,80	2,31±1,81*	2,27±2,08	1,69±1,50*	1,61±1,22	1,44±1,13*
>30	3,66±3,00**	2,47±1,86*	2,43±2,29**	1,92±1,72*	1,79±1,51	1,47±1,12*
Степень АГ
1-я	3,12±2,91	2,27±1,84*	2,28±1,92	1,65±1,42*	1,62±1,23	1,37±1,05*
2-я	3,35±2,94*	2,36±1,88*	2,34±2,03*	1,74±1,51*	1,69±1,31	1,42±1,12*
3-я *	3,72±3,06	2,45±1,85*	2,42±2,11*	1,89±1,70*	1,78±1,43	1,49±1,17*
Тип АГ
систоло-диастолическая	3,56±2,46	2,36±1,78*	2,36±2,12	1,65±1,39*	1,72±1,45	1,46±1,09*
изолированная систолическая	3,48±2,38	2,42±1,82*	2,32±2,08	1,74±1,42*	1,66±1,39	1,42±1,07*
изолированная диастолическая	3,53±2,51	2,34±1,72*	2,38±2,14	1,68±1,36*	1,69±1,42	1,48±1,05*
СД
да	3,64±3,24**	2,36±1,89*	2,39±2,52**	1,72±1,61*	1,67±1,39	1,46±1,14*
нет	3,27±3,05	2,25±1,81*	2,21±1,95	1,65±1,43*	1,60±1,23	1,36±1,10*
ИБС
да	3,54±2,53	2,34±1,84*	2,47±2,02	1,68±1,48*	1,81±1,66	1,45±1,08*
нет	3,57±2,56	2,31±1,82*	2,43±2,05	1,64±1,45*	1,83±1,62	1,42±1,05*
МС
да	3,50±2,95	2,40±1,85*	2,38±2,22	1,77±1,57*	1,73±1,43	1,45±1,12*
нет	3,52±2,91	2,38±1,81*	2,35±2,18	1,72±1,54*	1,71±1,41	1,42±1,13*
Возраст, годы
<60	3,45±3,02	2,35±1,76*	2,40±2,31	1,81±1,62*	1,71±1,40	1,42±1,07*
>60	3,47±2,78	2,44±1,93*	2,29±1,98	1,78±1,58*	1,67±1,33	1,48±1,19*
Исходная терапия
монотерапия	3,28±2,29	2,63±1,90*	2,18±1,85	1,80±1,44*	1,85±1,39	1,63±1,17*
свободная комбинация	3,41±2,89	2,48±2,00*	2,16±1,88	1,78±1,51*	1,77±1,38	1,47±1,10*
фиксированная комбинация	3,32±2,65	2,46±1,97*	2,17±1,89	1,82±1,46*	1,76±1,35	1,52±1,15*

Примечание. * - p<0,01 по сравнению с исходными данными; ** - p<0,05 по сравнению с ИМТ <25 кг/м²; * - р<0,01 по сравнению с АГ 1-й степени; ** - р<0,05 по сравнению с группой с СД 2-го типа.

Наиболее высокая межвизитная вариабельность АД была ассоциирована с АГ 3-й степени при включении в исследование, ИМТ>30 кг/м² и наличием СД.

С учетом критериев выделения подгруппы для анализа наибольшее число визитов с нормальным АД составило 4, наименьшее - 2. В табл. 4 приведены значения межвизитной вариабельности в зависимости от числа визитов с достигнутым целевым АД и неизменной антигипертензивной терапией.

У пациентов, достигших целевого АД уже на втором визите, показатели межвизитной вариабельности клинического АД и ЧСС были достоверно ниже, чем у остальных пациентов. Наиболее высокая вариабельность клинического АД выявлена в группе пациентов с наименьшим числом визитов с целевым АД.

Максимальная вариабельность АД отмечена для средних значений визитов 1 и 2, что может быть обусловлено наиболее выраженным снижением АД в этом период. Затем по мере увеличения пропорции пациентов с достижением целевого АД значения межвизитной вариабельности уменьшались.

Таблица 3. Межвизитная вариабельность в группе с неизменной антигипертензивной терапией хотя бы на 2 последовательных визитах

Параметр	Вариабельность САД, мм рт.ст.	Вариабельность ДАД, мм рт.ст.	Вариабельность ЧСС, уд/мин
Пол
мужчины	3,78±1,79	2,58±1,39	1,98±1,07
женщины	3,69±1,84	2,52±1,36	1,92±1,05
ИМТ, кг/м2
<25	3,28±2,78	2,43±2,3	1,68±2,04
25-29,9	3,23±2,92	2,31±2,35	1,57±1,89
>30	3,57±2,98*	2,41±2,53*	1,72±2,03
Степень АГ
1-я	3,12±2,79	2,18±1,57	1,65±1,04
2-я	3,69±2,98**	2,36±1,87**	1,72±1,12
3-я	4,07±2,84**	2,58±1,92**	1,82±1,17
Тип АГ
систоло-диастолическая	3,52±2,25	2,31±2,56	1,68±2,05
изолированная систолическая	3,56±2,32	2,38±2,52	1,62±2,08
изолированная диастолическая	3,48±2,18	2,35±2,49	1,71±2,14
СД
да	3,82±3,38#	2,43±2,52*	2,02±2,33
нет	3,43±3,17	2,27±2,48	1,72±2,11
ИБС
да	3,46±3,28	2,38±2,72	1,84±2,27
нет	3,43±3,32	2,34±2,68	1,76±2,23
МС
да	3,42±3,34	2,37±2,58	1,72±2,03
нет	3,35±3,27	2,32±2,46	1,69±1,98
Возраст, годы
<60	3,37±3,48	2,39±2,68	1,68±1,97
>60	3,61±3,42	2,41±2,47	1,72±2,03
Исходная терапия
монотерапия	3,25±2,89	2,29±2,05	1,64±1,92
свободная комбинация	3,32±2,72	2,29±2,18	1,69±1,84
фиксированная комбинация	3,28±2,78	2,35±2,19	1,67±1,81

Примечание. * - p<0,01 - по сравнению с ИМТ<25 кг/м2, ** - р<0,01 - по сравнению с АГ 1-й степени; * - р<0,05 - по сравнению с группой с СД 2-го типа.

Таблица 4. Межвизитная вариабельность АД и ЧСС в зависимости от числа визитов с достигнутым целевым АД

Число визитов с достигнутым целевым АД	САД, мм рт.ст.	ДАД, мм рт.ст.	ЧСС, уд/мин	р
2 (n=380)	5,0±2,4	3,1±2,3	1,7±1,2	<0,05
3 (n=540)	4,3±2,1	2,7±1,9	1,8±1,1	<0,05
4 (n=600)	3,4±1,5	2,2±1,6	1,2±1,1	<0,05

Таким образом, повышение межвизитной вариабельности АД ассоциировано с более высоким уровнем АД, большим ИМТ и наличием СД 2-го типа. Кроме того, межвизитная вариабельность клинического АД зависит от длительности контроля АД: более низкие показатели вариабельности ассоциированы с более длительным контролем АД. Применение комбинации периндоприл А/ амлодипин сопровождается достоверным уменьшением межвизитной вариабельности, рассчитанной как SD клинического САД и ДАД как в группе наблюдения в целом, так и в подгруппах.

Обсуждение

Программа КОНСТАНТА была организована для оценки антигипертензивной эффективности и безопасности комбинации периндоприл А/амлодипин и его влияния на вариабельность клинического АД (внутри- и межвизитную) у больных с АГ в реальной клинической практике. Важным элементом программы стало привлечение внимания врачей к проблеме внутри- и межвизитной вариабельности клинического АД.

Прогностическое значение вариабельности АД широко обсуждается в течение последних лет. Значение внутривизитной вариабельности АД изучено мало: этот показатель анализировался на материале только 2 когорт - UK-TIA и ASCOT в работах P. Rothwell, где показано его невысокое прогностическое значение в отношении риска развития ССО [5].

Совершенно противоположная ситуация сложилась с показателем межвизитной вариабельности, или вариабельности клинического АД: опубликованная в последнее время серия крупных работ привлекла большое внимание к этому параметру, и в настоящее время многими признается, что именно межвизитная варибельность АД обладает высокой прогностической значимостью в отношении риска развития ССО [5, 6, 10-12]. При анализе результатов исследования ASCOT межвизитная вариабельность АД была более мощным предиктором развития как инсульта, так и коронарных осложнений в обеих группах лечения. Прогностическая значимость межвизитной вариабельности САД не зависела от среднего уровня АД, ЧСС и не была связана с эффектом «белого халата». Вариабельность ДАД обладала меньшим прогностическим значением [5]. Другим крупным исследованием прогностического значения межвизитной вариабельности АД является анализ крупной базы NHANES III [6], в котором было показано, что высокая межвизитная вариабельность АД увеличивает риск смерти в общей популяции в течение 14 лет наблюдения.

В программе КОНСТАНТА впервые проведена оценка вариабельности АД в реальной клинической практике. В связи с этим представлялось интересным определить основные клинические детерминанты показателя вариабельности АД. Проведенный в различных подгруппах анализ показал, что единственными детерминантами как для внутри-, так и для межвизитной вариабельности являлись степень АГ, ИМТ и наличие СД. Отчасти это согласуется с результатами анализа NHANES III, в котором наибольшие значения вариабельности ассоциировались с пожилым возрастом, высоким АД, наличием СД, а также некоторыми другими параметрами, не оценивавшимися в исследовании КОНСТАНТА. По сути, зависимость показателя вариабельности АД от уровня АД заложена уже в самой формуле, используемой для его расчета.

Зарегистрировано достоверное снижение как внутри-, так и межвизитной вариабельности АД на фоне терапии при оценке величины SD. Полученные данные, несомненно, отражали эффект снижения АД, о чем свидетельствуют также результаты анализа по подгруппам в зависимости от длительности контроля АД (в группе с наибольшим числом визитов с достигнутым целевым АД межвизитная вариабельность клинического АД была достоверно ниже).

В отличие от анализа базы данных ASCOT, где оценка межвизитной вариабельности проводилась исключительно по достижении целевого АД на фоне стабильной терапии, в программе КОНСТАНТА преимущественно оценивалось изменение вариабельности от визита к визиту. Кроме того, в настоящее время не существует четко установленных нормативов межвизитной вариабельности АД. Все это несколько затрудняет сопоставление полученных результатов с кривыми, полученными на основе анализа ASCOT и, соответственно, прогнозирование развития ССО в исследуемой популяции.

Однако проведены эпидемиологические исследования, в которых проанализированы значения межвизитной вариабельности, ассоциировавшиеся с наименьшим уровнем общей смертности: согласно анализу базы NHANES III, наименьшему уровню общей смертности соответствует показатель вариабельности <4,8 мм рт.ст. [5]. В исследовании КОНСТАНТА при анализе вариабельности АД между визитами после достижения целевого АД, когда антигипертензивная терапия уже не менялась, вариабельность САД составила 4,1+2,3 мм рт.ст., что может ассоциироваться с наименьшим риском смерти в этой группе участников. К тому же когорта участников КОНСТАНТА была сопоставима с группой наименьшего уровня смертности NHANES III и по некоторым другим параметрам: среднему уровню САД (126,3±6,9 мм рт.ст. в программе КОНСТАНТА и 126 мм рт.ст. в группе NHANES III); ИМТ (29,6±4,7 кг/м² против 27,4±5,9 кг/м²); частоте ХБП (4,4% против 5,7%). В то же время в нашей когорте было больше пациентов с СД (17,7% против 5,1%), перенесенным инсультом (8,7% против 1,9%), а также был выше средний возраст участников (60,1±9,96 года против 41,3±15,5 года). Естественно, для оценки риска развития ССО и смертности требуется более продолжительное и крупное исследование.

В последнее время все больше исследователей относят показатель межвизитной вариабельности к самостоятельной мишени для антигипертензивной терапии. В анализе 389 исследований, проведенном P. Rothwell, блокаторы кальциевых каналов обладали несомненным преимуществом перед другими классами антигипертензивных препаратов относительно уменьшения показателя вариабельности АД; также эффективность была доказана для непетлевых диуретиков. Эти результаты подтверждались и в исследованиях с параллельными группами, и в перекрестных исследованиях, и в дозозависимых протоколах [10]. В исследовании X-CELLENT только амлодипин и индапамид замедленного высвобождения достоверно снижали вариабельность САД [13]. По данным исследования ASCOT-BPLA, вариабельность АД между визитами была всегда ниже у больных, получавших амлодипин + периндоприл, по сравнению с группой получавших атенолол с тиазидным диуретиком, что привело к достоверному снижению риска развития инсульта на 23%, а риска развития коронарных осложнений - на 13% в первой группе [4, 5].

Таким образом, комбинация периндоприл А/амлодипин, использованная в программе КОНСТАНТА, вероятно, является одной из комбинаций выбора для снижения вариабельности АД, обладая к тому же очень хорошей переносимостью (0,9% выбывших из-за развития нежелательных явлений).

Очевидно, что большинство исследований межвизитной вариабельности АД имеют некоторые ограничения, связанные с их дизайном (анализировались исследования, изначально разработанные для других целей), статистической обработкой данных, методическими аспектами (использование межиндивидуальной вариабельности АД как суррогатной меры межвизитной вариабельности) и отсутствием корреляции между межвизитной и суточной вариабельностью АД [2, 9, 14]. Необходим поиск новых индексов, которые позволят оценивать вариабельность АД на протяжении многих лет, а также разрабатывать более совершенные определения для этого показателя [9].

Тем не менее, программа КОНСТАНТА имеет большую ценность, так как позволяет впервые оценить показатели вариабельности АД в реальной клинической практике. Отдельные недостатки, выявленные при анализе результатов, несомненно, помогут в разработке последующих подобных исследований.

Заключение

Межвизитная вариабельность артериального давления привлекает к себе большое внимание как фактор, ассоциированный с прогнозом на фоне длительной антигипертензивной терапии, и потенциальная терапевтическая мишень. Клиническое значение межвизитной вариабельности и возможности ее медикаментозной модуляции требуют дальнейшего тщательного изучения. Программа КОНСТАНТА продемонстрировала, что оптимизация терапевтического режима с использованием фиксированной комбинации периндоприла А и амлодипина (престанса) позволяет достигать целевого артериального давления у более 80% больных с ранее не контролируемой артериальной гипертонией и уменьшать внутри- и межвизитную вариабельность артериального давления в реальной клинической практике.

Литература

1. Горбунов В.М. Современные представления о вариабельности артериального давления. Рацион фармакотер в кардиол 2012;8:810- 818.
2. Горбунов В.М. Вариабельность артериального давления как новая 8. мишень антигипертензивной терапии: фокус на фиксированную комбинацию амлодипина и периндоприла аргинин. Рос кардиол журн 2012;5:98-104.
3. Poulter N.R, Wedel H, Dahlof B. et al. for the ASCOT Investigators. Role 9. of blood pressure and other Variables in the differential cardiovascular events rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- 10. Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005;366:907-913.
4. Farrell B, Godwin J., Richards S., Warlow C. The United Kingdom 11. transient ischaemic attack (UK-TIA) aspirin trial: final results. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54:1044-1054.
5. Rothwell P.M. et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, 12. maximum systolic blood pressure and episodic hypertension. Lancet 2010;375:895-905.
6. Muntner P., Schimbo D., Tonelli M. et al. The relationship between visit-to-visit variability in systolic blood pressure and all-cause mortality 13. in the general population: findings from NHANES III, 1988 to 1994. Hypertension 2011;57:160-166. 14.
7. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Лукьянова Е.А. Комбинированная терапия артериальной гипертонии с использованием фиксированной комбинации периндоприла аргинина/амлодипина в реальной клинической практике: организация и основные результаты программы КОНСТАНТА. Кардиология 2013;6:25-34.
8. Карпов Ю.А., Деев А.Д. от имени врачей - участников программы «ПРОРЫВ». Неконтролируемая артериальная гипертония - новые возможности в решении проблемы повышения эффективности лечения. Кардиология 2012;2:29-35.
9. Wars Z.A., Games W., Bodies D. on the Battlefield: Variations on the Theme of Blood Pressure Variability. Stroke 2011;42:2722-2724.
10. Webb A., Fischer U., Mehta Z., Rothwell P.M. Effects of antihypertensive-drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010;375:906-915.
11. Rothwell P.M. Limitations of usual pressure hypothesis and the importance of variability, instability and episodic hypertension. Lancet 2010;375:938- 948.
12. Mancia G., Facchetti R., Parati G., Zanchetti A. Visit-to-visit blood pressure variability in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis: methodological aspects and effects of antihypertensive treatment. J Hypertens 2012;30:1241-1251.
13. Zhang Y., Agnoletti D., Blacher J., Safar M.E. Effects of antihypertensive agents on blood pressure variability. Hypertension 2011;58:155-160.
14. Mancia G. Short-and long-term blood pressure variability: present and future. Hypertension 2012;60:512-517.