Опубликовано в журнале:
«НЕВРОЛОГИЯ/РЕВМАТОЛОГИЯ»; № 1; 2011; стр. 16-19.

Когнитивные нарушения при хронической недостаточности мозгового кровообращения

Е.А.Катунина
Кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РГМУ, Москва

Когнитивные нарушения привлекают к себе повышенное внимание не только неврологов и психиатров, но и врачей широкой терапевтической практики. Это связано с несколькими причинами. Во-первых, в современный век высоких технологий и тотальной компьютеризации к когнитивным функциям предъявляются особые требования. Общество в целом и каждый человек в отдельности заинтересованы в продлении когнитивных возможностей. Во-вторых, за последние десятилетия прояснились многие патогенетические, биохимические аспекты когнитивной дисфункции и появились препараты, корригирующие эти нарушения. В-третьих, увеличение средней продолжительности жизни в развитых странах привело к увеличению пожилой части населения, а возраст, как известно, является самым сильным независимым фактором риска когнитивных нарушений. Как видно из табл. 1 в 2010 г. в Российской Федерации процент пожилого населения составил 17,7%, а к 2030 г. почти 1/4 населения нашей страны составят люди старше 60 лет.

Таблица 1

Российская Федерация. Демографический вариант профиля 2005-2030 гг.

Показатель	2005 г.	2010 г.	2015 г.	2020 г.	2025 г.	2030 г.
Население, тыс.	143 953	140 318	136 479	132 407	128 193	123 915
Население мужского пола, тыс.	66 814	64 688	62 474	60 276	58 116	56 012
Население женского пола, тыс.	77 139	75 630	74 005	72 131	70 077	67 903
Процент в возрасте 60 лет, %	17,1	17,7	19,5	21,9	23,8	24,6
Продолжительность жизни при рождении, мужчины, лет	58,9	59,0	59,2	60,8	62,6	64,0
Продолжительность жизни при рождении, женщины, лет	72,4	72,6	73,0	73,7	74,6	75,3
Продолжительность жизни при рождении, оба пола, лет	65,3	65,5	65,8	67,1	68,6	69,7

К когнитивным функциям относят не только память и мышление, но и речь, внимание, гнозис (распознавание различных сенсорных стимулов), праксис (способность приобретать, сохранять и удерживать различные двигательные навыки), интеллект.

Возрастные изменения
У большинства людей с возрастом когнитивные возможности ослабевают. В этом случае мы говорим о возрастном когнитивном снижении. Для пожилых людей характерно:

снижение способности к концентрации внимания;

снижение возможности длительно поддерживать внимание на высоком уровне;

уменьшение скорости реакции;

возникновение трудностей при переходе с одного этапа когнитивной деятельности на следующий этап при работе с большим количеством источников информации;

снижение объема оперативной памяти.

Вместе с тем, не затрагивается память на текущие и отдаленные события, не изменяется словарный запас, способность к обобщению и вынесению суждений, не теряются приобретенные навыки [1 — 3]. Развитие подобных нарушений связано с морфологическими и нейромедиаторными изменениями, которые происходят в головном мозге с возрастом. К числу таких изменений относят снижение числа нейронов, прежде всего лобной и височной области после 50 лет на 0,1—0,2% каждый год, уменьшение числа рецепторов и количества синапсов, снижение выработки нейромедиаторов - дофамина, норадреналина, ацетилхолина (рис. 1). В результате постепенно развиваются незначительные атрофические изменения головного мозга, расширяются субарахноидальные щели, увеличивается объем желудочков мозга [4].

Рис. 1. Снижение количества D2-рецепторов стриатума с возрастом по данным ПЭТ (N.Volkow и соавт., 1998; L.Backman и соавт., 2000).

В целом эти изменения не приводят к изменениям профессиональной деятельности, не нарушается социальная активность и повседневная жизнь, но приобретение новых навыков, знаний может быть затруднено. Возрастные когнитивные нарушения возникают не у всех пожилых людей и пример тому - выдающиеся ученые, писатели, политики, которые сохраняют ясность мысли, логику мышления, остроту ума до самого преклонного возраста. Считают, что сохранению когнитивных возможностей способствуют активная умственная деятельность после 40 лет, умеренные физические нагрузки, эмоционально насыщенная жизнь, «средиземноморская» диета, отсутствие вредных привычек [7]. Определенное значение имеют генетические особенности индивидуума.

Умеренные когнитивные расстройства
Наложение на возрастные изменения сосудистого или нейродегенеративного процесса приводит к развитию умеренного когнитивного расстройства (УКР). УКР встречается у 15-25% пожилых лиц. По данным Российского исследования распространенности когнитивных нарушений «Прометей», которое проводилось в 33 городах Российской Федерации, умеренные когнитивные нарушения были обнаружены у 52% пациентов после 60 лет, пришедших на прием к неврологу [5].

Под УКР (mild cognitive impairment) понимают недостаточность одной или нескольких когнитивных функций, выходящую за пределы возрастной нормы, но не ограничивающую повседневную активность. При УКР выявляют:

снижение объема оперативной памяти (пациент не запоминает то, что прочел, не запоминает имена людей, с которыми знакомится);

трудности поиска слова;

затруднения при счетных операциях;

нарушение ориентировки в малознакомом пространстве.

Подобные нарушения становятся заметны для окружающих, уменьшается количество социальных контактов, профессиональная деятельность значительно затруднена, выявляются нарушения при выполнении когнитивных тестов.

Впервые критерии УКР были разработаны P.Peterson, и рассматривались как преддементная фаза болезни Альцгеймера. Акцент в этих критериях делался на нарушения памяти. В дальнейшем понятие УКР было расширено и представляется в настоящее время как ступень, предшествующая развитию сосудистой и нейродегенеративной деменции [6]. Для диагностики УКР важен факт прогрессирующего снижения когнитивных функций за текущий год по сравнению с исходным уровнем [3]. В большинстве случаев УКР трансформируется в деменцию. Скорость перехода УКР в деменцию при сосудистом процессе составляет 5-10% в год, при болезни Альцгеймера - 10-15% в год. Вместе с тем, возможно длительное стационарное течение процесса, например, после черепно-мозговой травмы, нейроинфекции и т.д. Возможен также некоторый регресс симптоматики в том случае, когда декомпенсации когнитивных функций способствовала соматическая патология, стрессовая ситуация и т.д. [3, 6].

Причины и последствия
Наиболее частой причиной развития УКР является сосудистая патология или нейродегенерация. Когнитивные нарушения являются практически облигатным симптомом дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ). Развитие симптомов ДЭ связывают с патологией сосудов мелкого и среднего звена - микроангиопатией [7-9]. Основной причиной микроангиопатии является артериальная гипертензия (АГ), нередко в сочетании с сахарным диабетом. Под действием факторов АГ развивается гипертрофия мышечного слоя, сужается просвет сосуда, т.е. происходит ремоделирование сосуда, что значительно снижает возможности гемодинамики. Артериальная гипертензия способствует развитию эндотелиальной дисфункции. Это приводит к нарушению ауторегуляции тонуса мозговых сосудов. Как следствие этого, мелкие сосуды теряют возможность расширяться, становится невозможным перераспределение кровотока в пользу наиболее активно работающих областей мозга. Кроме того, нарушается способность поддержания постоянной перфузии мозговой ткани при колебаниях среднего системного артериального давления в пределах от 60 до 150 мм рт. ст. [10, 11]. При этом внезапное падение системного артериального давления вследствие неадекватной гипотензивной терапии, ортостатической гипотензии на фоне вегетативной дисфункции, нарушения сердечного ритма приводит к критическому снижению кровотока и ишемизации мозговой ткани. В веществе головного мозга формируются микроинфаркты, очаги демиелинизации. АГ способствует ускорению атеросклеротического процесса в крупных артериях. Артерио-артериальные микроэмболы из изъязвляющихся атеросклеротических бляшек могут закупоривать просвет более крупных сосудов, например, пенентрирующих артерий. В результате формируются более крупные ишемические очаги до 1,5 см в диаметре - лакунарные инфаркты [3, 11, 12].

Излюбленным местом морфологических изменений в мозге при ДЭ является белое вещество околожелудочкового пространства, область подкорковых ганглиев. Это связано с особенностями кровообращения данной области. Основная масса подкоркового вещества получает кровь из пенентрирующих артерий, а также хориоидальных и стриарных артерий (рис. 2). Эти сосуды относятся к сосудам терминального типа, т.е. практически не имеют коллатералей. В результате на фоне ареактивности сосудов любое нарушение гемодинамики в этой зоне приводит к ишемии мозгового вещества.

Рис. 2. Особенности кровоснабжения подкорковых отделов головного мозга.

Между тем, область подкоркового вещества является стратегически важной для когнитивных функций. Здесь начинаются и проходят мезолимбический и мезокортикальный пути, идущие от среднего мозга к коре лобной доли. С дисфункцией мезокортикального пути связывают нарушения внимания, скорости реакций, памяти. С дисфункцией мезолимбической системы - аффективные нарушения в виде депрессии и тревоги, нарушения мотивации. Медиатором этих путей является дофамин. В зоне подкорковых ядер находится также голубое пятно, являющееся источником норадеренергической иннервации, а также базальное ядро Мейнерта, от которого отходят холинергические пути.

Как было сказано, снижение активности нейромедиаторных систем наблюдается после 50 лет. Сосудистые нарушения усугубляют имеющийся нейротрансмиттерный дефицит, способствуют повреждению проводящих путей. В результате этого формируется синдром УКР. Когнитивные нарушения сопровождает целый ряд других неврологических расстройств, связанных с повреждением околожелудочкового вещества и зоны подкорковых ядер - вестибулоатаксический, экстрапирамидный синдромы, эмоциональноаффективные расстройства, астения и т.д. Спектр когнитивных нарушений связывают с дисфункцией лобной доли на фоне нарушения подкорково-лобных связей. Это проявляется замедленностью психических реакций, снижением концентрации внимания, речевой активности, нарушением планирования, ослаблением памяти [13, 14].

Возможности терапии
Лечение когнитивных нарушений при хронических нарушениях мозгового кровообращения должно быть комплексным и включать коррекцию этиологических факторов (АГ, гиперлипидемии, сахарного диабета, сопутствующих соматических заболеваний), а также назначение средств, улучшающих микроциркуляцию, стимулирующих метаболические процессы в клетках мозга, нейротрофические препараты. Вместе с тем, решающее значение в коррекции когнитивных нарушений играет нейротрансмиттерная терапия, направленная на восстановление дофаминергических, норадеренергических и холинергических систем.

Поскольку проявления лобной дисфункции при сосудистой патологии прежде всего связаны с дефицитом дофаминергических влияний, применение препаратов, усиливающих активность дофаминергических путей, является патогенетически оправданным. К числу таких средств относится Проноран (пирибедил).

Проноран
Проноран сочетает в себе свойства агониста D2/D3-рецепторов к дофамину и блокатора пресинаптических α₂-адренорецепторов [15, 16]. В результате Проноран усиливает дофаминергическую и норадренергическую передачу. Кроме того, было показано, что посредством повышения активности норадренергической системы Проноран стимулирует повышение выброса ацетилхолина в лобной коре и гиппокампе. Многочисленные клинические исследования доказали эффективность Пронорана при когнитивных нарушениях в пожилом возрасте.

В 3-месячном плацебо-контролируемом исследовании D.Nagaraja, S.Jayashree (2001 г.) с приемом Пронорана в дозе 50 мг/сут была показана убедительная эффективность препарата по сравнению с плацебо (рис. 3) [17].

Рис. 3. Улучшение когнитивных функций у пациентов с УКР на фоне терапии Пронораном.

*p<0,01
Примечание. М2 - оценка через 2 мес лечения, М3 - через 3 мес.
*различия статистически достоверны (р<0,05).

Проноран к концу курса терапии вызывал улучшение когнитивных функций у 63,3% больных с УКР, в группе плацебо улучшение отмечалось в 26,7% случаев. В двойном слепом исследовании W.Scholing и соавт. (1982 г.) показано преимущество влияния Пронорана (50 мг/сут) на когнитивные функции по сравнению с сосудистым препаратом винкамином (60 мг/сут). Через 3 мес терапии Проноран оказывал более выраженное влияние на концентрацию внимания, гибкость мышления, зрительную и слуховую память по сравнению с винкамином (рис. 4) [18, 19].

Рис. 4.

Сравнение влияния Пронорана и винкамина на память, внимание, гибкость мышления.

Улучшение, %	Проноран, % (n=42)	Винкамин, % (n=42)	p (между группами)
Внимание
Тест с вычеркиванием	+37	17	<0,05
Гибкость мышления
Тест Guilford	+44	+14<0,001
Тест Amthauer	+35	+ 14	<0,05
Память
Пересказ	+49	+25	<0,001
Зрительная память	+40	+ 16	<0,001
Запоминание чисел	+ 14	+8	<0,01
Запоминание букв	+21	+ 13	<0,001

Возможно, полученные результаты объясняются снижением реактивности мелких сосудов головного мозга и отсутствием значимого эффекта сосудистых препаратов на перфузию мозга. По данным российского многоцентрового исследования «Прометей», сравнивающего эффективность Пронорана в монотерапии (50 мг/сут) и в комбинированной терапии (Проноран в сочетании с вазоактивными и ноотропными препаратами) достоверных различий в плане влияния на симптомы УКР получено не было (рис. 5) [5].

Рис. 5. Результаты исследования «Прометей». Эффективность Пронорана в моно- и комбинированной терапии с вазоактивными и ноотропными препаратам.

Примечание. КШОПС - краткая шкала оценки психического статуса.

Важным преимуществом Пронорана является его способность влиять на сопутствующие аффективные нарушения у больных с ДЭ [20]. В исследовании Corradino и соавт. (1988 г.) было показано, что Проноран наряду с улучшением когнитивных функций способствовал уменьшению симптомов депрессии, эмоциональной лабильности, повышал мотивацию [21]. По-видимому, этот эффект связан со стимулирующим воздействием Пронорана на дофаминовые рецепторы мезолимбического пути. По данным В.В.Захарова и А.Б.Локшиной (2004 г.), у больных с ДЭ Проноран параллельно с влиянием на когнитивные способности уменьшал жалобы на головную боль, головокружение, шум в ушах, утомляемость, что подтверждается целым рядом зарубежных исследований [18, 22].

Таким образом, применение Пронорана при сосудистом УКР является патогенетически оправданным и позволяет воздействовать на различные аспекты хронической сосудистой недостаточности.

ЛИТЕРАТУРА

1. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Синдром умеренных когнитивных расстройств в пожилом возрасте: диагностика и лечение. Рус. мед. журн. 2004; 10:573-6.
2. Левин О.С. Диагностика и лечение умеренно выраженных нарушений в пожилом возрасте. Журн. неврол. и психиатр. им. С.СКорсакова. 2006; 106 (8): 42-9.
3. Левин О.С. Дисциркуляторная энцефалопатия: современные представления о механизмах развития и лечении. Cons. Med. 2007; 8: 72-9.
4. Cherrier MM, Matsumoto AM et al. Testosterone improves spatial memory in men with Alzheimer disease and cognitive impairment. Neurology 2005; 64:2063-8.
5. Захаров ВВ. Распространенность и лечение когнитивных нарушений в неврологической клинике (Результаты Всероссийского исследования «Прометей»). Cons. Med. 2008; 2.
6. Левин О.С, Голубева ЛВ. Гетерогенность умеренного когнитивного расстройства: диагностические и терапевтические аспекты. Cons. Med. 2006; 12:106-10.
6. Rockwood K, Wentzel C, Hachincki V et al. Prevalence and outcomes of vascular cognitive impairment. Neurology 2000; 54: 447-51.
7. Rowbothan GF, Little E. Circulation of the cerebral hemispheres. Br J Surg 1965; 52:8-21.
7. Benarroch E. Neurovascular unit dysfunction. Neurology 2007; 68: 1730-2.
8. Cordonnier C, van der Flier WM, Sluimer JD et al. Prevalence and severity of microbleeds in a memory clinic setting. Neurology 2006; 66:1356-60.
9. O Brien JT, Erkinjuntti Т, Reis-berg B et al. Vascular cognitive impairment. Lancet Neurology 2003; 2:89-98.
10. Fischof PK et al. Therapeutic efficacy of pyrinol in patients with senile dementia of the Alzheimer type and multiinfarct dementia. Neurobiology 1992; 26 (1-2): 65-70.
11. Чугунов АВ, Камчатнов ПР, Кабанов АА, Умарова ХЯ. Возможности метаболической терапии у больных с хроническими расстройствами мозгового кровообращения. Cons. Med. 2006; 2:100-5.
12. Левин О.С, Юнищенко НА Диагностика и лечение когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии Cons. Med. 2007; 8:47-53.
12. Яхно НН, Левин О.С, Дамулин ИВ. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Когнитивные нарушения. Неврол. журн. 2001; 3:10-8.
13.Дамулин ИВ. Легкие когнитивные нарушения. Cons. Med. 2004; 2:138-41.
14. Захаров ВВ. Возрастные нарушения памяти и внимания. Cons. Med. 2005; 8: 697-701.
15. Allard P, Englund E, Marcusson J. Caudate nucleus dopamine D2 receptors in vascular dementia. Dementia and geriatric cognitive disorders. 2002; 14:22-5.
16. Gobert A, DiCara В, Cistarelly L, Millan MJ. Piribedil enhances frontocortical and hippocampal release of acetylcholine in freely moving rats by blockade of α₂-adrenoreceptors.
17. Nagaraja D, Jayaashree S. Randomized study of the dopamine receptor agonist piribedil in the treatment of mild cognitive impairment. Am J Psychiatry 2001; 158:1517-9.
18. Bartoli G, Wichrowska E. Controlled clinical trial of piribedil in the treatment of cerebrovascular insufficiency. La Clinica Terapeutioca 1976; 78:141-51.
20. Alexopoulos G. The depression-executive dysfunction syndrome of late life. Am J Geriatr Psychiatry 2001; 9:22-9.
21. Corrandino et al. Tribune Med 1988; 3:39-42.
22. Захаров ВВ., Локшина А.Б. Применение препарата проноран (пирибедил) при легких когнитивных расстройствах у пожилых больных с дисциркуляторной энцефалопатией Неврол. журн. 2004; 2:30-5.
24. Scholing WE. A double-blind study using psychometric tests trivastal versus a reference compound. Tempo Medical 1982; I (14b).