Опубликовано в журнале:
«ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ», 2005, № 11, с. 55-59

Современный подход к лечению начальных стадий болезни Паркинсона

Д.В. Артемьев
Кафедра нервных болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Modern aproaches to the treatment of early stages of Parkinson disease

D.V. Artemiev

Болезнь Паркинсона (БП) является одним из наиболее широко распространенных хронических про­грессирующих заболеваний нервной системы у пожилых. По данным эпидемиологических исследований, ее распространенность колеблется от 100 до 200 на 100 000 населения и значительно увеличивается с возрастом. У лиц старше 60 лет распространенность БП составляет около 1% и занимает четвертое место среди хронических неврологических заболеваний [4, 6, 12]. Инвалидизация пациентов происходит в большинстве случаев в течение 5 лет от начала заболевания, а средняя продолжительность жизни при адекватном лечении составляет около 15 лет, что безусловно меньше, чем в популяции того же возраста. Таким образом, разработка новых методов лечения БП является не только медицинской, но и актуальнейшей социальной проблемой.

Патоморфологическим маркером БП является дегенерация дофаминергических нейронов черной субстанции ствола головного мозга с накоплением в них белка асинуклеина, отложения которого образуют характерные внутриклеточные включения — тельца Леви [16]. В результате нарушения дофаминергических проекций среднего мозга на передние отделы головного мозга развиваются как двигательные (гипокинезия в сочетании с мышечной ригидностью, тремором покоя и постуральными нарушениями), так и когнитивные расстройства. Патогенетическими фак­торами развития заболевания являются наследственная предрасположенность и возрастные изменения, повышающие чувствительность нейронов к внешним патогенным воздействиям [2]. Согласно современным гипотезам, в основе гибели нейронов при БП лежат избыточность окислительных процессов (окислитель­ный стресс) и апоптоз (ускорение процесса генетически запрограммированной гибели клеток) [6]. При нормальном старении также происходит постепенная утрата дофаминергических нейронов — в среднем за год погибает 1% нигростриарных нейронов. При БП этого процесс значительно ускоряется — скорость гибели нейронов достигает 10% от исходного коли­чества в год [20]. Первые симптомы БП появляются лишь при гибели более 50% нейронов черной субстанции, т.е. реальное начало заболевания на несколько лет опережает его первые клинические проявления. Более медленными темпами погибают нейроны голубого пятна, вегетативных ядер ствола, базального ядра Мейнерта, коры больших полушарий. Поражение этих структур приводит к развитию дополнительных синдромов в более поздних стадиях заболевания — постуральным, психическим и вегетативным нарушениям [4, 12].

Медикаментозная терапия БП. Современные достижения в области изучения патогенеза БП и создание ряда новых лекарственных препаратов позволяют существенно продвинуться вперед в лечении БП, одновременно требуют от врача большего искусства, глубоких знаний и тесного взаимодействия с пациентом и его близкими. Рационально подобранная схема лечения позволяет добиться хороших результатов на длительное время. Степень выраженности основных симптомов БП напрямую определяется уровнем дофамина в нигростриарной системе головного мозга. С этим связан и выбор лекарственных препаратов для лечения БП. В начальной стадии заболевания дефицит дофамина в базальных ганглиях выражен минимально, несмотря на гибель значительной части клеток черной субстанции, так как сохранившиеся клетки способны обеспечить адекватный уровень дофамина за счет увеличения скорости его синтеза и выделения. Эта стадия БП может считаться относительно компенсированной, поэтому наиболее актуальными являются препараты, способные замедлить дегенерацию нейронов и прогрессирование болезни. В клинической практике в качестве средств с предполагаемым нейропротективным эффектом наиболее широкое применение нашли ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) типа В, агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) и амантадин. Но несмотря на множество теоретических и экспериментальных обоснований эффекта нейропротекции у данных групп препаратов, многочисленные клинические испытания пока не принесли однозначных доказательств ни в одном случае, хотя наиболее перспективными нейропротекторами следует признать АДР [5, 9, 14, 18]. В ряде случаев при мягких симптомах с минимальной дезадаптацией больного (например, легкий тремор в одной руке) допустимо поначалу вообще не назначать противопаркинсонических препаратов. При этом пациент должен сохранять достаточную физическую активность и периодически наблюдаться у врача, получая необходимую информационную и психотерапевтическую поддержку.

По мере дальнейшего снижения уровня дофамина и нарастания двигательных расстройств, приводящих пациента к бытовой или профессиональной дезадаптации, возникает потребность в применении различных препаратов симптоматического действия. При умеренном двигательном дефекте возможно применение препаратов, повышающих концентрацию эндогенного дофамина путем торможения его обратного нейронального захвата (трициклические антидепрессанты, амантадин), стимуляции высвобождения дофамина в синапсах (амантадин), торможения катаболизма дофамина (ингибиторы МАО типа В) [11]. Прямая заместительная терапия с использованием препаратов леводопы в начальных стадиях БП не рекомендуется, особенно у соматически благополучных пациентов с длительным предполагаемым сроком жизни [1, 4, 13]. Преждевременное начало терапии препаратами леводопы прямо связано с вероятностью развития таких осложнений, как моторные флюктуации (значительные изменения двигательной активности пациентов) и лекарственные дискинезии (гиперкинезы), которые трудно поддаются коррекции и дезадаптируют пациентов иногда не меньше, чем само заболевание [8].

Оптимальными в ранней стадии заболевания яв­ляются средства, сочетающие протективные и симптоматические свойства. Таковыми являются современные АДР. В последние годы с помощью методов функциональной нейровизуализации (позитронно-эмисионная и однофотонная КТ) удалось показать, что в течение нескольких лет на фоне приема АДР плотность дофаминергических окончаний в полосатом теле снижается в меньшей степени, чем на фоне приема леводопы, что отражает замедление дегенеративного процесса [12, 14]. Нейропротективный эф­фект АДР может быть обусловлен их антиоксидантными свойствами, способностью индуцировать продукцию факторов роста, замедлять апоптоз. Кроме того, АДР тормозят избыточную активность субталамического ядра, которая приводит к выделению из­быточного количества возбуждающих аминокислот, способных оказывать токсическое действие на клетки черной субстанции. Если нейропротективное действие АДР будет подтверждено в более обширных и длительных клинических исследованиях, станет обоснованным их назначение при первых признаках болезни — до развития функционально значимого двигательного дефекта [5, 9, 14].

По мере развития БП дефицит дофамина нарастает и заболевание переходит в декомпенсированную стадию. Цель терапии в этой стадии — обеспечить необходимый уровень дофаминергической активности либо путем назначения леводопы в качестве предшественника синтеза дофамина, либо непосредственной стимуляцией дофаминовых рецепторов посредством АДР.

Лечебная программа для каждого пациента должна быть индивидуализирована с учетом выраженности отдельных симптомов заболевания, степени функциональной дезадаптации, а также наличия побочных эффектов терапии. В сущности сам пациент, стиль его жизни, привычки определяют время начала симптоматической терапии. Именно поэтому в лечении БП обязательным, необходимым условием его эффективности является тесное сотрудничество врача и пациента. Не следует стремиться к полной ликвидации симптомов заболевания. Задача — добиться восстановления повседневной активности больного при минимально возможных дозах лекарственных препаратов. Выбор препарата и его доза зависят от возраста, степени тяжести заболевания, когнитивных нарушений, социальных факторов. Симптоматические препараты назначают методом титрования, т.е. лечение начинают с субтерапевтических доз, постепенно повышая суточную дозу и доводя ее до необходимой, при которой достигается удовлетворительный контроль двигательных нарушений [11, 13].

У пациентов относительно молодого возраста (до 50 лет), у которых ожидаемая продолжительность жизни велика, в качестве средства начальной терапии рекомендуются АДР, менее предпочтительны амантадин, холинолитики или селегилин (ингибитор МАО типа В). В то же время у пациентов с дрожательной формой заболевания при отсутствии когнитивных нарушений и соматических противопоказаний антихолинергические средства иногда могут быть более действенными в отношении тремора, чем препараты других групп. При неэффективности монотерапии препараты можно комбинировать. Комбинированная терапия (не более трех препаратов) в большинстве случаев позволяет достичь хорошего эффекта при назначении меньших доз лекарств, что снижает риск развития побочных эффектов. В случае недостаточной эффективности добавляют минимальные дозы леводопы (100—200 мг/сут).

В более старшем возрасте (от 50 до 70 лет) начальную терапию проводят АДР, амантадином или селегилином. Холинолитики при необходимости допустимы лишь в минимальных дозах (не более 2 мг/ сут) ввиду опасности развития или усугубления когнитивных нарушений и галлюцинаций. В некоторых случаях лечение начинают с небольших доз леводопы, постепенно увеличивая их до 300—400 мг/сут. При неэффективности этих доз, если больной еще не принимал АДР, ему назначают комбинированную терапию (препараты леводопы + АДР).

В старческом возрасте, когда ожидаемая продолжительность жизни пациента невелика, целесообразно сразу назначать препараты леводопы с постепенным титрованием дозы (до 200—800 мг/сут). Это связано с тем, что у пожилых больных препараты других групп менее эффективны и часто вызывают побочные эффекты как в соматической, так и в психической сфере. Холинолитики в этом возрасте противопоказаны, нежелательно использование селегелина [12, 14]. АДР могут добавляться для повышения эффективности терапии с достаточной осторожностью (см. таблицу).

Схема лечения пациентов с болезнью Паркинсона в зависимости от возраста

Возраст	Начало лечения	Продолжение лечения
До 50 лет	АДР + амантадин + селегелин + холинолитик	При недостаточной эффективности добавить низкие дозы препаратов леводопы (100—200 мг/сут)
50—70 лет	АДР + амантадин + селегелин	При недостаточной эффективности добавить малые дозы препаратов леводопы (300—400 мг/сут)
	Препараты леводопы: титрование от 100-200 до 400-600 мг/сут	Если дозу препаратов леводопы требуется повышать более чем до 400—600 мг/сут, добавить АДР
Старше 70 лет	Препараты леводопы: титрование 200-400 до 600-800 мг/сут	АДР и другие препараты добавляются при необходимости (для коррекции моторных флюктуации и дискинезий)

Медикаментозная терапия является пожизненной. «Лекарственные каникулы» или «выходные дни» не повышают эффективности последующей терапии, а в поздних стадиях заболевания могут приводить к тяжелому, иногда необратимому, ухудшению состояния. Поэтому проводить «лекарственные каникулы» допустимо только с целью преодоления тяжелых побочных эффектов дофаминергической терапии (чаще всего психических расстройств) в стационарных ус­ловиях [9, 12]. В начальных стадиях заболевания допустимым является умеренное снижение дозы противопаркинсонических препаратов в период, когда от пациента требуется меньшая активность (выходные дни, отпуск).

По мере прогрессирования заболевания суточная доза препаратов леводопы может быть постепенно повышена до 600 мг. При более высоких суточных дозах существенно возрастает риск развития моторных флюктуации и лекарственных дискинезий. В то же время не следует воздерживаться от назначения активной дофаминергической терапии при существенной дезадаптации больного. Показано, что если активное лечение начато после того, как болезнь достигла средней степени тяжести (2,5 балла по 5-балльной шкале Хен и Яра), то качество и продолжительность жизни заметно снижаются [1, 9]. Суточная доза препаратов леводопы распределяется на 3—5 приемов, интервал между ними должен быть не менее 4 ч. Пролонгированные формы леводопы могут быть эффективны при постепенном укорочении периода действия разовой дозы препарата (особенно в ночное время), однако они не способны предотвратить или замедлить дальнейшее развитие моторных флюктуации и лекарственных дискинезий [12, 14]. При БП препараты леводопы сохраняют эффективность в отношении гипокинезии, ригидности и тремора в течение всего срока болезни, однако по мере ее прогрессирования их способность поддерживать адекватную жизнедеятельность больного существенно снижается — не только за счет развития осложнений длительной терапии, но и вследствие того что продолжает нарастать выраженность симптомов, на которые дофаминергические средства с самого начала болезни не оказывают значительного влияния. К таким симптомам относятся постуральная неустойчивость с частыми падениями, нарушения ходьбы, псевдобульбарные нарушения (так называемые аксиальные симптомы), а также когнитивные, аффективные и вегетативные нарушения. Эти симптомы, связанные с поражением недофаминергических механизмов и со­ответственно малочувствительные к леводопе, во многом определяют тяжесть состояния больных в поздней стадии заболевания. В развитии некоторых из перечисленных проявлений важную роль играет норадренергическая недостаточность [2]. К сожалению, эффективных средств, способных существенно уменьшить выраженность ряда психических и двигательных проявлений БП, предположительно обусловленных норадренергической недостаточностью, в настоящее время нет. По данным японских неврологов, выраженность нарушений инициации ходьбы и застываний при БП удавалось уменьшить с помощью предшественника норадреналина L-трео-3,4-дигидрокси-фенилсерина. Однако подтвердить этот результат при последующих исследованиях не удалось. Антидепрессанты, тормозящие обратный захват норадреналина оказались неэффективны [12].

Целесообразность назначения АДР при БП обусловлена несколькими факторами:

1. по эффективности коррекции гипокинезии и ригидности они в начальных стадиях болезни сопос­тавимы с препаратами леводопы, а в отношении тре­мора могут быть даже более эффективны, что позволяет на 2—3 года отсрочить назначение леводопасодержащих препаратов;
2. нейропротективный эффект АДР наиболее обоснован по сравнению с другими группами препаратов;
3. раннее назначение препаратов этого класса позволяет отсрочить развитие моторных флюктуации и лекарственных дискинезий, поскольку АДР, обладая длительным периодом полувыведения, обеспечивают умеренную продолжительную и равномерную, т.е. близкую к физиологической, стимуляцию дофаминовых рецепторов;
4. некоторые АДР, например пирибедил (проноран), оказывают дополнительное норадренергическое действие, положительно влияя как на двигательные, так и на немоторные проявления БП;
5. фармакоэкономический анализ показал, что АДР сопоставимы по стоимости лечения с препаратами леводопы. В связи с этим они в настоящее время рассматриваются в качестве препаратов первого выбора у больных с ранними стадиями БП.

На сегодняшний момент в России доступны три агониста дофаминовых рецепторов. Бромокриптин используется для лечения БП уже более 30 лет. Прамипексол и пирибедил (проноран) в течение многих лет применялись за рубежом, а в последние годы были зарегистрированы и прошли успешные клинические испытания в нашей стране [3, 10, 21]. В настоящее время недостаточно убедительных данных относительно более высокой эффективности какого-либо из АДР. В некоторых исследованиях отмечено преимущество прамипексола перед бромокриптином, однако это могло быть обусловлено относительно низкой дозой последнего. Поэтому выбор АДР пока основывается прежде всего на безопасности, удобстве применения препарата, его стоимости, индивидуальной чувствительности больного, а также дополнительных преимуществах [19].

Безопасность препарата определяется спектром и вероятностью его побочных эффектов. Все АДР могут вызывать общие дофаминергические побочные реакции — периферические (тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия, запоры, отеки) или центральные (сонливость, инсомния, галлюцинации и др.). Тем не менее, исследования показывают, что вероятность их развития у разных АДР неодинакова. При применении бромокриптина, являющегося производным спорыньи, возможны также спазм коронарных сосудов (особенно у больных с ишемической болезнью сердца), феномен Рейно, ретроперитонеальный и плевропульмональный фиброз. Хотя эти эрголиновые побочные эффекты достаточно редки, их серьезность требует систематически осматривать больных на предмет их появления, регулярно проводить электрокардиографию (у пациентов с ишемической болезнью сердца), прибегать к рентгенографии грудной клетки для исключения начальных проявлений плевропульмонального фиброза. В связи с этим неэрголиновые препараты (проноран), лишенные такого побочного действия, имеют преимущества перед бромокриптином. Их можно, например, без опасения назначать больным с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В последние годы опубликованы сообщения о развитии приступов внезапного засыпания при приеме различных АДР, чаще нового поколения (прамипексол, ропинирол), что явилось причиной дорожно-транспортных происшествий. Разные АДР в неодинаковой степени вызывают сонливость. Анализ данных литературы показывает, что седативный эффект у прамипексола выше, чем у пронорана. По данным клинических испытаний, частота эпизодов сонливости при применении пронорана существенно не превышала наблюдаемых при применении плацебо [10, 21]. Этот феномен может быть связан с противоположным влиянием препаратов на норадренергическую систему. Прамипексол стимулирует пресинаптические а2-адренорецепторы, выполняющие функцию отрицательной обратной связи, что снижает активность норадренергической системы и может понижать уровень бодрствования. В противоположность этому проноран блокирует пресинаптические а2-адренорецепторы, что усиливает норадренергическую активность. Этот эффект пронорана может способствовать поддержанию бодрствования и улучшению когнитивных процессов [7, 17].

Удобство применения препарата определяется простотой схемы титрования дозы. Это гарантия хорошей комплаентности больного. Эффективную дозу всех агонистов приходится подбирать путем медленного титрования, чтобы избежать побочных эффектов. При приеме прамипексола терапевтическая доза (1,5—4,5 мг/сут) достигается в течение 3—7 нед, при назначении бромокриптина — в течение 3—33 нед. Схема титрования пронорана более удобна. Достижение терапевтической дозы (150—250 мг/сут) требует от 3 до 5 нед. Для предупреждения или коррекции тошноты и рвоты в период подбора дозы может применяться домперидон (мотилиум) в дозе 10—20 мг 3 раза в день. Необходимость в его приеме редко сохраняется более 2—3 нед. Чтобы избежать развития спутанности и галлюцинаций, не следует назначать АДР лицам пожилого возраста с вы­раженными когнитивными нарушениями.

Неэффективность одного из АДР не означает, что, и другие АДР не окажут терапевтического действия. Поэтому если один из препаратов в адекватной дозе оказался малоэффективным, либо эффект постепенно снизился, его целесообразно заменить другим препаратом. Существуют две схемы смены АДР. Медлен­ная схема предполагает постепенное наращивание дозы нового АДР (согласно обычным схемам титрования) после отмены старого. В этот период возможно значительное усиление симптомов паркинсонизма, представляющее опасность в плане развития интеркуррентных инфекцией, спутанности сознания, падений. Клинические исследования показывают, что немедленный (день в день) переход на условно эквивалентную дозу другого АДР с последующим доведением дозы до оптимальной лучше переносится больными и более безопасен [12].

Коррекция психических нарушений. При тщательном нейропсихологическом исследовании нарушения когнитивных функций в той или иной степени можно выявить почти у всех пациентов с БП. В первые 5 лет заболевания у подавляющего большинства больных преобладают легкие или умеренные нарушения в виде замедления психических процессов (брадифрения), снижения внимания, ограничения способности к запоминанию и активному воспроизведению словесной и зрительной информации [7]. Хотя двигательная и психическая замедленность могут создавать ложное впечатление развивающегося слабоумия, мышление и интеллект больных в первые годы болезни остаются вполне сохранными. Указанные расстройства не приводят к нарушению социальной адаптации больных, но могут неблагоприятно влиять на качество их жизни. Когнитивные нарушения при БП преимущественно связывают с дисфункцией ассоциативных отделов лобной коры, вызванной поражением восходящих дофаминергических, норадренергических и холинергических путей. Исследования последних лет показали, что АДР могут улучшать нейродинамические и регуляторные когнитивные функции благодаря воздействию через 3-й подтип дофаминовых рецепторов на активирующие мезокортикальные и мезолимбические пути [15, 17]. При использовании пирибедила (пронорана) до­полнительную роль может играть активация норадренергической системы, имеющей важное значение в поддержании внимания и активности. Положительное влияние пирибедила (пронорана) на когнитивные функции при БП отмечено в ряде клинических исследований.

Склонность к угнетенному настроению вплоть до выраженной меланхолии у некоторых больных отмечал еще Джеймс Паркинсон в «Эссе о дрожательном параличе». По данным разных авторов, депрессия встречается в среднем у 40—50% больных, но лишь у небольшой части (3—5%) бывает тяжелой. Депрессия может оказывать более выраженное влияние на качество жизни больных, чем двигательные нарушения, и нередко бывает причиной кажущейся неэффективности противопаркинсонических средств. Причины развития депрессии при БП многообразны. С одной стороны, она связана с психологической реакцией на прогрессирующее заболевание, неизбежные изменения во взаимоотношениях с близкими и неблагоприятные социально-экономические перспективы. Однако немаловажную роль в развитии депрессии играют специфические изменения в мозге, непосредственно связанные с нейродегенеративным процессом и заключающиеся прежде всего в недостаточности моноаминергических восходящих систем. В последние годы отмечено, что АДР (особенно воздействующие на 3-й подтип дофаминовых рецепторов, широко представленный в лимбической системе), способны уменьшать выраженность депрессивной симптоматики [3, 10]. Так, дополнительный антидепрессивный эффект наблюдается при терапии пирибедилом (пронораном). Улучшение в большей степени проявляется в первые годы болезни у больных без выраженной апатии. В том случае, когда оптимизация противопаркинсонической терапии не приводит к адекватному уменьшению выраженности депрессивной симптоматики, показано назначение антидепрессантов.

Важным дополнительным методом терапии БП является лечебная физкультура. Хотя зависимость эффективности леводопы от физической активности остается неясной, ряду пациентов, систематически занимающихся физкультурой, требуются меньшие дозы препаратов. Имеются данные о положительном влиянии физических упражнений на такие симптомы БП, как брадикинезия, постуральные расстройства, причем эффект сохранялся в течение нескольких месяцев после окончания занятий. Помимо этого, фи­зические упражнения позволяют снижать риск развития вторичных костно-мышечных изменений, являющихся следствием брадикинезии и ригидности. Целью физических упражнений является повышение силы мышц и предотвращение контрактур, но не наращивание мышечной массы. Особое внимание должно уделяться тренировке группы разгибательных мышц для противодействия формированию сгибательной позы при БП.

У пациентов с БП часто наблюдается уменьшение массы тела, что может быть обусловлено снижением аппетита в связи с депрессией, побочными эффектами противопаркинсонических препаратов (тошнотой, рвотой), затруднением жевания. Поэтому больные должны придерживаться сбалансированной диеты. В любых стадиях заболевания в рацион питания должны быть включены волокнистая пища (фрукты, овощи, отруби) и достаточное количество воды (около 2 л в день) для профилактики и лечения запоров. Пожилым пациентам необходимо включать в рацион ежедневно 1000—1500 мг кальция с целью профилактики развития остеопороза. Если у пациента снижается масса тела, необходимо под контролем диетолога увеличить содержание в рационе углеводов и ненасыщенных жиров. В случаях, когда соблюдение сбалансированной диеты затруднено, целесообразно назначить поливитамины.

В заключение следует отметить, что современные достижения фармакотерапии и проведение реабилитационных мероприятий могут значительно повысить качество жизни пациентов и позволят сохранять у них необходимую социально-бытовую активность в тече­ние многих лет.

ЛИТЕРАТУРА
1. Артемьев Д.В., Нодель М.Р., Хатиашвили И. Т. Болезнь Паркин-сона — возможности лечения (обзор). Неврол журн 2000; 2: 52-59.
2. Артемьев Д.В., Яхно Н.Н. Этиология и патогенез болезни Пар-кинсона. Рус мед журн 2001; 9: 4—9.
3. Артемьев Д.В., Обухова А.В. Агонист дофаминовых рецепторов проноран в лечении ранних и развернутых стадий болезни Пар-кинсона. Неврол журн 2002; 5: 43—46.
4. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн A.M. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М: МЕДпресс 1999.
5. Гусев Е.И., Гехт А.Б. Болезнь Паркинсона. Основные направления лечения. Консилиум 2000; 2: 2: 25—34.
6. Завалишин И.А., Яхно Н.Н., Гаврилова СИ. Нейродегенератив-ные болезни и старение. М: МЕДпресс 2001.
7. Захаров В.В. Нарушение когнитивных функций при болезни Паркинсона и симптоматическом паркинсонизме: Дис. д-ра мед. наук. М 2003.
8. Нодель М.Р. Двигательные флуктуации и дискинезии при болезни Паркинсона. Неврол журн 2000; 1: 49—56.
9. Ортель В.Х., Коршунов A.M. Лекарственная терапия болезни Паркинсона. Неврол журн 1997; 6: 4—9.
10. Федорова Н.В. Применение пронорана (пирибедила) при болезни Паркинсона: результаты мультицентрового исследования. Журн неврол и психиат 2003; 103: 11: 21—25.
11. Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение паркинсонизма. М: Медицина 1997.
12. Шток В.Н., Иванова-Смоленская И.А., Левин О. С. Экстрапирамидные расстройства. Руководство по диагностике и лечению. М: МЕДпресс 2002.
13. Яхно Н.Н, Нодель М.Р. Современные принципы терапии болезни Паркинсона. Рус мед журн 2000; 8: 10: 418—425.
14. Яхно Н.Н, Преображенская И. С. Лечение болезни Паркинсона. Консилиум 2002; 4: 2: 85-92.
15. Cagnotto A., Parotti Г., Mennini T. In vitro affinity of piribedil for dopamine D3 receptor subtypes, an autoradiographic study. Eur J Pharmacol 1996; 313: 63-67.
16. Gibb W.R, Scott T, Pees A.J. Neuronal inclusions of Parkinson's disease. Mov Dis 1991; 6: 2-11.
17. Nagaraja D, Jayashree S. Randomized study of the dopamine receptor agonist piribedil in the treatment of mild cognitive impairment. Am J Psychiat 2001; 158: 9: 1517-1519.
18. Olanow С W., Jenner P., Brooks D. Dopamine agonists and neuroprotection in Parkinson's disease. Ann Neurol 1998; 44: 167—174.
19. Uitti R. J. , Ahlskog J. E. Comparative review of dopamine receptor agonists in Parkinson's disease. CNS Drags 1996; 5: 369—388.
20. Vingerhoets F.J.G, Snow B.J, Гее C.S, et al. Longitudinal fluorodopa positron emission tomographic studies of the evolution of idiopathic parkinsonism. Ann Neurol 1994; 36: 759—764.
21. Ziegler M., Rondot P. Efficacy of piribedil in Parkinson's disease: a multicentre trial. Presse Med 1999; 28: 1414—1418.