Опубликовано в журнале:
«ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ», 2006, № 9, с. 43-47

Дофаминергическая и норадренергическая терапия когнитивных нарушений

В.В. Захаров
Кафедра нервных болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Представлены современные клинические данные о применении дофаминергического и норадренергического препарата проноран в терапии легких и умеренных когнитивных нарушений в пожилом возрасте. Эффективность данного препарата была показана в ряде контролируемых и открытых клинических исследований, в том числе проведенных в нашей стране. Приводятся результаты исследования по программе ПРОМЕТЕЙ, которое осуществлялось в России в 2004—2005 гг. По данным этого исследования, когнитивные нарушения встречаются у 70% неврологических пациентов пожилого возраста. Использованный в рамках указанной программы проноран позволил выявить его выраженный терапевтический эффект в 82% случаев.

Ключевые слова: когнитивные нарушения, старение, проноран.

Dopaminergic and noradrenergic therapy of cognitive impairment

V.V. Zakharov

The paper presents recent clinical data on usage of pronoran, a dopaminergic and noradrenergic medication, in the treatment of mild and moderate cognitive impairment in elderly. Efficacy of pronoran was shown in a number of placebo-controlled as well as open clinical trials including those carried out in Russia. Presented are also the results of the large-scale study PROMETEY which has been performed in Russia in 2004—2005. The study revealed that 70% of elderly neurological patients had cognitive impairment. Pronoran was included in the treatment of cognitive impairment in the frames of this study and showed a marked therapeutic effect in 82% cases.

Key words: cognitive impairment, aging, pronoran.

---

В последние десятилетия значительно увеличилась доля лиц пожилого и старческого возраста среди населения. В странах с высоким уровнем доходов в основе вышеуказанной демографической тенденции лежит увеличение средней продолжительности жизни. В России увеличение числа лиц пожилого возраста парадоксальным образом сочетается с уменьшением продолжительности жизни за счет высокой смертности среди лиц молодого и среднего возраста [1].

Нарушения памяти и внимания являются весьма частыми спутниками старения. По международным эпидемиологическим данным, деменция отмечается более чем у 5% лиц старше 65 [8]. Кроме того, еще у 11—17% пожилых лиц выявляются когнитивные нарушения, не достигающие выраженности деменции [16, 18]. В России к настоящему времени имеются данные сплошного исследования распространенности деменции среди населения только одного из районов Москвы. Были получены сведения, что около 11% лиц пожилого возраста имеют указанное психическое расстройство [1].

Эпидемиологическое исследование по программе ПРОМЕТЕЙ

В 2004—2005 гг. в России было проведено широкое эпидемиологическое исследование по программе ПРОМЕТЕЙ, направленное на выявление частоты когнитивных нарушений среди амбулаторных неврологических пациентов (координатор проекта — Н.Н. Яхно). В данном исследовании приняли участие 132 невролога из 33 городов 30 регионов России. Каждый врач должен был оценить когнитивные функции у 25 пациентов старше 60 лет, которые впервые пришли на прием с разными жалобами на здоровье. Все эти пациенты должны были ответить на вопрос: «Отмечаете ли Вы у себя ухудшение памяти в последнее время?». В тех случаях, когда пациент отвечал на данный вопрос положительно, обследование продолжали по «Краткой шкале оценки психического статуса» (Mini-Mental State Examination — MMSE) [17] и с помощью нейропсихологического теста рисования часов.

Всего были обследованы 3210 пациентов, из них 1670 женщин и 1540 мужчин в возрасте от 60 до 96 лет, средний возраст 68,8+6,1 года. Жалобы на снижение памяти и/или умственной работоспособности высказали 2677 пациентов (83%). У 810 пациентов (25%) результат по MMSE составил менее 25 баллов, что с высокой степенью вероятности свидетельствовало о наличии у данных пациентов деменции. Еще у 1380 пациентов (44%) выявлялись когнитивные нарушения, не достигающие выраженности деменции. Об этом свидетельствовали результат MMSE от 25 до 27 баллов или заметные ошибки в тесте рисования часов при нормальном показателе MMSE.

Обобщая приведенные данные можно констатировать, что распространенность когнитивных нарушений среди пожилых пациентов была следующей: отсутствие нарушений — 17%, субъективно воспринимаемые расстройства — 14%, легкие и умеренно выраженные — 44%, деменция — 25%.

Таким образом, исследование ПРОМЕТЕЙ показало чрезвычайно высокую распространенность когнитивных нарушений среди амбулаторных неврологических пациентов пожилого возраста. При этом следует заметить, что в данном исследовании использовались наиболее простые нейропсихологические тесты, которые могут быть недостаточно чувствительными к самым легким когнитивным расстройствам.

Однако полученные в результате исследования показатели были в известной мере ожидаемыми, поскольку среди пациентов пожилого возраста лидирующие позиции в амбулаторной неврологической практике занимают цереброваскулярные заболевания, которые как сами по себе вызывают когнитивные нарушения, так и являются мощным фактором риска нейродегенеративного процесса. В то же время, полученные данные говорят о недостаточной диагностике деменции и недементных когнитивных нарушений в повседневной практике, что связано с редким использованием нейропсихологических тестов.

На современном этапе развития неврологии, стратегия терапии когнитивных нарушений определяется в большей степени тяжестью расстройств. При деменциях различной этиологии (болезнь Альцгеймера, сосудистая и смешанная деменция, деменция с тельцами Леви) наиболее зарекомендовали себя ингибиторы ацетилхолинэстеразы и мемантин [1]. Однако на этапе недементных когнитивных нарушений указанные препараты либо недостаточно эффективны, либо пока не исследовались. Поэтому в лечении легких и умеренных когнитивных нарушений наиболее активно используются вазоактивные и нейрометаболические препараты. Данные препараты можно отнести к патогенетической терапии недементных когнитивных нарушений сосудистой этиологии, которые, по всей вероятности, представляют собой большинство легких и умеренных когнитивных нарушений в пожилом возрасте.

Дополнительные перспективы помощи пациентам с когнитивными нарушениями, не достигающими выраженности деменции, открывает использование дофаминергических и норадренергических препаратов. Речь идет, в частности, о препарате проноран (пирибедил), который сочетает в себе свойства агониста D2/D3-рецепторов к дофамину и антагониста альфа-2-адренорецепторов. Указанный препарат может применяться как в виде монотерапии легких и умеренных когнитивных нарушений, так и в комбинации с сосудистыми и метаболическими препаратами.

Мишени дофаминергической и норадренергическои терапии когнитивных нарушений. Наиболее мощным фактором риска когнитивных нарушений является пожилой возраст. Клинические и морфологические исследования свидетельствуют, что в процессе старения в головном мозге происходят определенные анатомические, функциональные и нейрохимические изменения. С возрастом постепенно уменьшается масса мозга, отмечается расширение корковых борозд и увеличение желудочков. В большей степени атрофический процесс затрагивает передние, в меньшей степени — задние отделы больших полушарий. Наиболее существенные изменения происходят в лобных долях и подкорковых базальных ганглиях [2].

Исследования N. Volkov и соавт. [24] и L. Backman и соавт. [12], используя данные позитронно-эмиссионой томографии, показали, что по мере увеличения возраста уменьшается биодоступность D2-рецепторов полосатых тел, т.е. развивается легкая дофаминергическая недостаточность. Клиницистам хорошо известна определенная семиотическая общность неврологических проявлений старения и легкой экстрапирамидной недостаточности. Так, для лиц пожилого возраста в целом характерны небольшая гипомимия и гипокинезия, незначительное повышение мышечного тонуса по пластическому типу, более согбенная походка, укорочение шага при ходьбе [2].

Дофамин является весьма важным медиатором для когнитивных процессов. При этом ключевую роль в регуляции когнитивной деятельности играет так называемый мезокортикальный дофаминергический путь, который соединяет вентральную зону покрышки и лобные доли головного мозга. Недостаточность дофаминергической нейротрансмиссии в мезокортикальном пути ведет к вторичной дисфункции лобных долей головного мозга, первыми проявлениями которой являются брадифрения и снижение гибкости мышления [15].

Проведенные в нашей клинике и других неврологических центрах исследования свидетельствуют, что заболевания с дофаминергической недостаточностью практически облигатно сопровождаются когнитивными нарушениями. По нашим данным, когнитивные расстройства отмечаются у 100% пациентов с болезнью Паркинсона (БП), причем в 19% случаев они достигают выраженности деменции [3]. Исследование D. Aarsland и соавт. [7], показало, что при длительном анамнезе БП частота деменции может достигать 80%. При этом заместительная дофаминергическая терапия оказывает определенный положительный эффект при недементных когнитивных нарушениях, связанных с БП [5, 6, 21]. Есть также сообщения [9, 19] о наличии когнитивных нарушений при вторичном паркинсонизме. Инволютивные изменения дофаминергической системы также, вероятно, приводят к снижению когнитивных функций. Так, по данным N. Volkov и соавт. и L. Backman и соавт. [12, 24], возрастные изменения метаболизма в дофаминергической системе достоверно коррелируют с нейропсихологическими симптомами лобной дисфункции.

Возрастные изменения ЦНС не ограничиваются дофаминергической системой. Значительные изменения отмечаются также в других нейротрансмиттерных системах. Важное патогенетическое значение для развития когнитивной дисфункции в пожилом возрасте имеют нарушение норадренергическои иннервации корковых отделов головного мозга. Согласно данным морфологических и нейрохимических методов исследования [10, 11], ключевым источником восходящей норадренергическои медиации является голубое пятно (locus cereleus) ствола мозга. Аксоны норадренергических нейронов голубого пятна проецируются во все отделы коры головного мозга. В особенности богаты норадренергическими нервными окончаниями префронтальная область лобных долей, ассоциативные зоны задних отделов коры, структуры гиппокампового круга. С возрастом происходит уменьшение числа нейронов голубого пятна. Так, в период от 2-го до 8—9-го десятилетия жизни степень утраты нейронов составляет 30—50% [2].

Когнитивная роль норадренергической медиации обусловлена прежде всего ее участием в обеспечении надлежащего для решения актуальных когнитивных задач уровня концентрации внимания — процессов обработки сенсорной информации и мнестической деятельности. Положительный эффект агонистов альфа-2-адренорецепторов, таких как клонидин и гуанфацин, был показан как в эксперименте на животных, так и в клинических исследованиях [10, 11].

Как уже указывалось выше, проноран (пирибедил) является препаратом двойного действия, сочетая в себе свойства агониста рецепторов к дофамину и блокатора альфа-2-адренорецепторов. При этом блокада пресинаптических адренорецепторов ведет к усилению норадренергической медиации. Двойной механизм действия пронорана делает данный препарат особенно выгодным для применения при когнитивных нарушениях в пожилом возрасте. Следует отметить, что дофаминергические и норадренергические эффекты пронорана лежат в основе дополнительного вазоактивного действия данного препарата в отношении церебральной и периферической микроциркуляции. Улучшение микроциркуляции на фоне терапии пронораном было показано в ряде экспериментальных работ [10, 11].

В 80-е годы XX века ноотропный эффект пронорана был изучен в 14 клинических исследованиях, в которые были включены 7340 пациентов с так называемым синдромом «возрастного снижения памяти» (age-associated memory impairment — AAMI). Было установлено, что препарат оказывает благоприятное влияние на такие симптомы, как снижение памяти и концентрации внимания, несистемное головокружение, шум в ушах, астенические и депрессивные расстройства при использовании его в дозах 50—100 мг/сут [10, 13, 14, 22, 23].

Ноотропный эффект пронорана был подтвержден в исследовании D. Nagaradja и S. Jayashree [20]. Указанные авторы исследовали эффективность пронорана при синдроме умеренных когнитивных нарушений в условиях двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Было показано, что выраженность улучшения когнитивных функций по шкале MMSE при лечении пронораном была достоверно выше, чем в группе плацебо: 63,3 и 27,7% соответственно (/КО,01).

В нашей стране одно из первых исследований ноотропного эффекта пронорана проводилось В.В. Захаровым и А.Б. Локшиной [4] у пациентов с легкими или умеренными когнитивными нарушениями в рамках дисциркуляторной энцефалопатии. Лечили 29 пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией I или II стадии и когнитивными нарушениями, не достигающими выраженности деменции. Было показано, что терапия пронораном в дозе 50 мг/сут в течение 3 мес способствует уменьшению выраженности нарушений памяти, абстрактного мышления и психомоторных функций. Следует заметить, что сами пациенты отмечали значительное улучшение самочувствия на фоне проводившейся терапии.

Эффективность пронорана при когнитивных нарушениях по данным исследования ПРОМЕТЕЙ. В рамках этого всероссийского исследования изучался ноотропный эффект пронорана при его использовании в широкой амбулаторной практике как в виде монотерапии, так и в комбинации с вазоактивными и метаболическими препаратами. Терапию пронораном проводили у 574 пациентов, из них 336 женщин и 207 мужчин, в возрасте от 60 до 89 лет (средний возраст 69,5±5,5 года). Показаниями к назначению пронорана служили легкие или умеренные когнитивные нарушения возрастного и/или сосудистого характера, диагностика которых базировалась на жалобах пациента и данных объективного клинико-психологического исследования с применением краткой шкалы оценки психического статуса (КШОПС) и теста рисования часов.

Исследуемый препарат назначался в дозе 50 мг/ сут в течение 12 нед. Из 574 пациентов, получавших проноран, 385 пациентам проводилась монотерапия данным препаратом, а 189 пациентов получали проноран в сочетании с другими сосудистыми и метаболическими препаратами. Различий по возрасту, полу и выраженности когнитивных расстройств между указанными группами пациентов не отмечалось. Оценка эффективности терапии проводилась на 6-й и 12-й неделях лечения при повторных клинико-психологических исследованиях с использованием тех же нейропсихологических шкал.

Результаты по шкале КШОПС на 6-й нед лечения были достоверно выше, чем до начала терапии, а на 12-й нед — достоверно выше, чем на 6-й нед (рис. 1). Указанная статистически значимая (на уровне /КО,0,5) динамика отмечалась как во всей выборке пациентов, так и отдельно в группах получавших монотерапию пронораном и комбинированной терапии. Достоверных отличий между пациентами, получающими монотерапию пронораном и комбинированную терапию, выявлено не было.

Рис. 1. Динамика показателя шкалы MMSE на фоне терапии пронораном.

В соответствии с общепринятой системой оценки теста рисования часов, 10 баллов идеальное выполнение данного теста, а 9 баллов — незначительное нарушение. В исследовании ПРОМЕТЕЙ оба эти результата расценивались как норма для лиц пожилого возраста. Результат менее 9 баллов свидетельствовал о клинически значимых расстройствах пространственного праксиса. Данный результат считался свидетельством наличия когнитивных нарушений даже при нормальном результате КШОПС, так как, по общему мнению, тест рисования часов является более чувствительным, чем КШОПС. На фоне терапии пронораном, доля пациентов с нарушениями пространственного праксиса достоверно уменьшилась (p<0,0001) уже к 6-й нед лечения и еще более уменьшилась к 12-й нед лечения (рис. 2). При этом статистически значимая положительная динамика прослеживалась как в общей выборке пациентов, так и отдельно в каждой из терапевтических групп. Различий между пациентами, получавшими монотерапию пронораном и комбинированную терапию, не отмечалось.

Рис. 2. Динамика распространенности пространственных нарушений по результатам теста рисования часов на фоне терапии пронораном.

По оси ординат — доля пациентов с пространственными нарушениями в %.

По окончании курса лечения врач на основании всей совокупности клинических и нейропсихологических изменений состояния пациента давал общую оценку эффективности проводимой терапии. Результаты такой оценки по всей выборке пациентов были следующими: улучшение — 82%, отсутствие изменений — 10%, ухудшение — 8%, отсутствие достаточных данных — 0. Отличий по общей оценке эффективности между пациентами, получавшими монотерапию и комбинированную терапию, получено не было.

Помимо благоприятного ноотропного эффекта, терапия пронораном, по данным исследования ПРОМЕТЕЙ, оказывала положительное влияние в отношении субъективных симптомов дисциркуляторной энцефалопатии. На фоне терапии пациенты отмечали регресс выраженности таких симптомов, как головная боль, несистемное головокружение, шум в голове, нарушения сна, утомляемость и пониженное настроение (см. таблицу). Уменьшение выраженности указанных симптомов отмечалось как на фоне монотерапии пронораном, так и на фоне комбинированной терапии. При этом отличий между терапевтическими группами на выявлялось.

Динамика субъективных неврологических симптомов на фоне терапии

Симптом	Выраженность улучшения, %
Головная боль	53,7
Несистемное головокружение	52,8
Шум в голове	37,3
Нарушения сна	32,9
Утомляемость	49,7
Пониженное настроение	40,8

В ходе исследования фиксировались все нежелательные явления, которые происходили с пациентом после приема первой дозы пронорана, независимо от предполагаемых причинно-следственных отношений с проводимой терапией. Всего было зафиксировано 128 нежелательных явлений, из них 91 были, по мнению лечащих врачей, связаны с лечением пронораном. Самыми частыми нежелательными явлениями были тошнота (7,0%), головокружение (1,4%), рвота (1,1%), головная боль (0,7%), сонливость (0,7%). Остальные побочные эффекты отмечались не более чем у 1—2 из 574 пациентов (менее 0,4%). Выраженность нежелательных явлений в подавляющем большинстве случаев была легкая. Лишь в 4 случаях потребовалась отмена пронорана.

Таким образом, исследование ПРОМЕТЕЙ подтвердило положительный ноотропный эффект пронорана при легких и умеренных когнитивных нарушениях в пожилом возрасте. Проведенное исследование свидетельствует о целесообразности применения данного препарата в повседневной неврологической практике для коррекции недементных когнитивных нарушений. При этом препарат может применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации с вазоактивными и метаболическими препаратами. Однако следует подчеркнуть, что комбинированная терапия не имеет преимуществ перед монотерапией. Очень важными являются данные о безопасности применения пронорана в широкой неврологической практике, ибо его переносимость была хорошей в подавляющем большинстве случаев.

Приведенные выше данные в целом свидетельствуют о целесообразности применения дофаминергических и норадренергических препаратов в терапии легких и умеренных когнитивных нарушений в пожилом возрасте. Это относится в первую очередь к препарату проноран, который сочетает в себе свойства агониста D2/D3-рецепторов и альфа-2-адреноблокатора. Его применение способствует регресссу выраженности недементных когнитивных расстройств, связанных с инволютивными изменениями головного мозга и сосудистой мозговой недостаточностью.

ЛИТЕРАТУРА
1. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. Под ред. Н.Н. Яхно. М 2002.
2. Дамулин И.В., Яхно Н.Н. Гериатрические аспекты заболеваний нервной системы. В кн.: «Болезни нервной системы. Руководство для врачей». Под ред. Н.Н.Яхно, Д .Р.Штульмана. М: Медицина 2003; 2: 445-469.
3. Захаров В.В., Ярославцева Н.В., Яхно Н.Н. Когнитивные нарушения при болезни Паркинсона. Неврол журн 2003; 8: 2: 11—16.
4. Захаров В.В., Локшина А.Б. Применение препарата проноран (пирибедил) при легких когнитивных расстройствах у пожилых больных с дисциркуляторной энцефалопатией. Неврол журн 2004; 2: 30-35.
5. Левин О.С, Федорова Н.В., Смоленцева И.Г. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона. Рус мед журн 2000; 15-16: 643-646.
6. Обухова А.В. Применение селективного агониста Т>2/Т>3-дофа-миновых рецепторов пронорана (пирибедила) при терапии болезни Паркинсона. Неврол журн 2002; 3: 38—40.
7. Aarsland D., Andersen К., Larsen J.P. 8 year prevalence of dementia in Parkinson's disease. Mov Dis 2001; 16: Suppl 1: 57.
8. Amaducci L., Andrea L. The epidemiology of the dementia in Europe. In:. New concepts in vascular dementia. Eds. A. Culebras, J. Matias Cuiu, G. Roman. Barselona: Prous Science Publishers 1993: 19-27.
9. Amalric M., Maurin В., Рита С. et al. Piribedil a D2/D3 dopamine agonist improves attention deficit in a rat model of parkinsonism. Mov Disord 2001; 16: Suppl 1: 116.
10. Arnsten A.F.T. Beyond age-related dopamine decline in cerebral aging: the effects of noradrenergic dysfunction. Yale Med School: 12.
11. Aston-Jones G, Rajkowsky J., Cohen J. Role of locus coeruleus in attention and behavioral flexibility. Biol Psychiat 1999; 46: 1309—1320.
12. Bdckman L., Ginovart N., Dixon R. et al. Age-related cognitive deficits mediated by changes in the striatal dopamine system. Am J Psychiat 2000; 157: 635-637.
13. Bartoli G., Wichrowska E. Controlled clinical trial of piribedil in the treatment of cerebrovascular insufficiency. La Clin Ter 1976; 78: 2: 141-151.
14. Bille J., Bukiwsky J. V., De Ferron A. et al. Decline cerebral et thera-peutique: une etude clinique multicenrique de Trivastal 50 retard en Neuro-Geriatrie. Psych Med 1986; 18: 609-626.
15. DeKeyserJ., Herregodts P., Ebinger G The mesoneocortical dopamine neuron system. Neurology 1990; 40: 1660—1662.
16. DiCarloA., Baldereschi M., Amaducci L. et al. Cognitive impairment without dementia in older people: prevalence, vascular risk factors, impact on disability. The Italian Longitudinal Study on Aging. J Am Ger Soc 2000; 48: 775-782.
17. Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. Mini-Mental State: a practical guidefor grading the mental state of patients for the clinician. J Psych Res 1975; 12: 189-198.
18. Graham J.E., Rockwood K., Beattie E.L. et al. Prevalence and severity of cognitive impairment with and without dementia in an eldarly population. Lancet 1997; 349: 1793-1796.
19. Jenner P., Smith P., Bonhomme C. et al. Piribedil improves vigilance and disability in MPTP treated common marmosets more than L-Dopa. In: XIV International Congress on Parkinson's disease. Helsinki (Finland, July 27—August 1), 2001. Book of Abstracts 2001: S59.
20. Nagaraia D., Jayashree S. Randomised study of the dopamine receptor agonist piribedil in the treatment of mild cognitive impairment. Am J Psychiat 2001; 158: 9: 1517-1519.
21. Portin R., Rinne U.R. Neuropsychological responses of parkinsonian patients to long term levodopa treatment. In: Parkinson's disease: Neurobehavioral Aspects. Amsterdam—New York 1980; 271—304.
22. Scholing W.E. Controlled trial of trivasal retard 50 and comparision with trivasal 20 in the treatment of clinical and mental signs of neurovascular disease. Sci Med 1977; 4: 4—8.
23. Scholing W.E. A double-blind study using psychometric tests Trivastal versus a reference compound. Temp Med 1982; 114.
24. Volkow N., Wang G, Fowler J. et al. Parallel loss of presynaptic and postsynaptic dopamine markers in normal aging. Ann Neurol 1998: 44: 1: 143-147.