Опубликовано в журнале:
«CONSILIUM MEDICUM», ТОМ №10, № 2, с. 25-29

Распространенность и лечение когнитивных нарушений в неврологической клинике
(Результаты Всероссийского исследования "ПРОМЕТЕЙ")

В.В.Захаров
Кафедра нервных болезней ММА им. И.М.Сеченова

Последние десятилетия XX века характеризовались значительными изменениями возрастной структуры населения. Существенно увеличилась доля лиц пожилого и старческого возраста. По приблизительным данным, их численность в конце 1990-х годов составила более 400 млн человек. Ожидается, что в ближайшее время тенденция к старению населения мира сохранится [1,2, 16, 18, 22].

Пожилой возраст часто ассоциируется со снижением памяти и других когнитивных способностей. В процессе старения головной мозг претерпевает ряд закономерных инволютивных изменений, результатом которых становится ослабление концентрации внимания и оперативной памяти. В норме эти изменения выражены незначительно и компенсируются жизненным опытом. Однако, помимо физиологических изменений, старение часто сопровождается хроническими неврологическими заболеваниями, которые приводят к более выраженным когнитивным расстройствам. Так, пожилой возраст является наиболее сильным фактором риска нейродегенеративных и сосудистых заболеваний головного мозга [4, 10, 12, 22].

Одним из наиболее важных принципов ведения пациентов с когнитивными нарушениями (КН) является ранняя диагностика и максимально раннее начало терапии. К сожалению, в реальной клинической практике когнитивные расстройства часто диагностируются поздно. Это связано с недостаточным владением неврологами и врачами других специальностей методическим инструментом для диагностики когнитивных расстройств, таким как нейропсихологические тесты [4, 5, 10, 12,22].

Когнитивные функции относятся к интегративным функциям головного мозга, так как формируются в результате интегрированной деятельности разных церебральных отделов, и организованы по принципу функциональных систем. В обеспечении когнитивной деятельности ключевую роль играют процессы синаптической передачи. Оптимизация синаптической передачи с помощью препаратов, воздействующих на нейротрансмиттерные системы, является основной стратегией терапии когнитивных нарушений (КН). При этом на стадии выраженных КН (т.е. при деменции) используются ацетилхолинергические и глутаматергические препараты, в то время как при легких и умеренных (недементных) когнитивных нарушениях - дофаминергические и норадренергические препараты [1-4, 7, 8, 19-22].

Пирибедил (торговое название Проноран) является агонистом D2/D3 рецепторов к дофамину и антагонистом пресинаптических а-адренорецепторов, усиливающим норадренергическую передачу. Помимо воздействия на церебральные нейротрансмиттерные системы, описан также благоприятный вазоактивный эффект данного препарата в отношении церебрального и периферического кровообращения, что имеет большое значение при лечении сосудистых КН [5, 6, 9]. С 1980-х годов пирибедил активно применяются при возрастных нарушениях памяти и внимания, а также при болезни Паркинсона. Одно из наиболее масштабных исследований эффективности пирибедила состоялось в 2005-2007 гг. в России в рамках программы «ПРОМЕТЕЙ» (ПРОграМма изучЕния эффекТивности пронорана при синдроме умЕренных когнитивных расстроЙств в рамках дисциркуляторной энцефалопатии). Целью исследования программы «ПРОМЕТЕЙ» было изучение распространенности КН в неврологической практике и оценка эффективности дофаминергической и норадренергической терапии при легких и умеренных (недементных) когнитивных нарушениях возрастного и/или сосудистого характера.

Пациенты и методы

Программа «ПРОМЕТЕЙ» состояла из двух основных частей. В I части в качестве основного метода исследования использовали нейропсихологические тесты, во II части эффективность проводимой терапии оценивали с помощью шкалы общего клинического впечатления.

В I части исследования («ПРОМЕТЕЙ-I») участвовали 3210 пациентов пожилого возраста. Им проводилось короткое нейропсихологическое исследование, включавшее краткую шкалу оценки психического статуса и тест рисования часов. Пациентов у которых были диагностированы легкие или умеренные когнитивные нарушения (574 человека, средний возраст - 69,5±5,5 года), получали Проноран в дозе 50 мг/сут в течение 3 мес. Из них 385 пациентов получали пирибедил в виде монотерапии, а 189 пациентов в сочетании с другими сосудистыми и/или метаболическими препаратами. Различий по возрасту, полу и выраженности КН между терапевтическими группами не отмечалось. Эффективность терапии оценивали на 6 и 12-й неделях лечения [5, 17, 22].

Во II части исследования («ПРОМЕТЕЙ-П») участвовали 2058 пациентов старше 50 лет (средний возраст - 64,9±8,3 года), с диагнозом дисциркуляторная энцефалопатия I или II стадии и с легкими или умеренными КН. Все пациенты принимали пирибедил в дозе 50 мг/сут в один прием в течение 3 мес. Монотерапию данным препаратом проводили 1181 пациенту, 875 пациентов получали пирибедил в сочетании с другими сосудистыми и метаболическими препаратами. Различий по возрасту, полу и выраженности КН между пациентами, получавшими монотерапию пирибедилом и комбинированное лечение не отмечалось. Эффективность терапии оценивали на 6 и 12-й неделях лечения с помощью шкалы общего клинического впечатления [23, 26].

Результаты исследования

Из исследованных в рамках «ПРОМЕТЕЙ-I» пациентов, жалобы на снижение памяти или умственной работоспособности предъявляли у 2677 (83,4%) человек. Из них у 2190 когнитивные нарушения были подтверждены с помощью объективных нейропсихологических методов исследования (68,2% от общей выборки). При этом у 810 (25,2% от общей выборки) результат по Краткой шкале оценки психического статуса (КШОПС) составил 24 или менее баллов, что свидетельствует о наличии выраженных когнитивных нарушений. У остальных 1380 (43,0% от общей выборки) пациентов результат КШОПС составил от 25 до 27 баллов или были заметные ошибки в тесте рисования часов при нормальном показателе КШОПС. Данные пациенты расценивались как больные с легкими или умеренными (недементными) когнитивными нарушениями (рис. 1).

Рис. 1. Распространенность КН среди пожилых пациентов, обратившихся к неврологу.

На фоне терапии пирибедилом, которую в рамках «ПРОМЕТЕЙ-1» получали 574 человека с легкими и умеренными когнитивными нарушениями, отмечали достоверное улучшение выполнения нейропсихологических тестов. Средний результат по КШОПС изменился с 2б,0±1,0 баллов до 27,9±3,5 на 12-й неделе лечения, p<0,05 (рис. 2). Также на фоне проводимой терапии достоверно уменьшилась доля пациентов, допустивших ошибки в тесте рисования часов: до лечения такие ошибки имели место у 48,6% пациентов, а после лечения - лишь у 14,3% (р<0,0001; см. рис. 3).

Рис. 2. Динамика показателя по КШОПС на фоне терапии пирибедилом (р<0,05).

Рис. 3. Динамика распространенности пространственных нарушений по результатам теста «рисование часов» на фоне терапии пирибедилом (р<0,0001).

По оси ординат - доля пациентов с пространственными нарушениями.

Условием включения пациентов во II часть исследования «ПРОМЕТЕЙ» («ПРОМЕТЕЙ-II») было наличие у больного легких или умеренных КН в рамках дисциркуляторной энцефалопатии. На фоне терапии пирибедилом у подавляющего большинства пациентов отмечено клиническое улучшение, которое чаще всего расценивалось как умеренное или значительное. Положительная динамика в большинстве случаев была зафиксирована уже на 6-й неделе терапии и выраженность ее увеличивалась к окончанию срока наблюдения. На 12-й неделе лечения отсутствие динамики было зафиксировано только у 170, а отрицательная динамика - у 6 пациентов из 2058 (рис. 4). При этом у 85% пациентов на 12-й неделе лечения было отмечено улучшение.

Рис. 4. Динамика когнитивных и других неврологических нарушений.

Статистически значимых различий между пациентами, получавшими моно- ( пирибедил) и комбинированную терапию (пирибедил + другой сосудистый и/или ноотропный препарат) ни по результатам нейропсихологических тестов, ни по шкале общего клинического впечатления не было.

Терапия пирибедилом характеризовалась удовлетворительным профилем безопасности и переносимости. Нежелательные явления отмечены у 15% пациентов (наиболее распространенные тошнота, головокружение, рвота, головная боль, повышенная сонливость, боль или дискомфорт в эпигастрии, диспепсия, общая слабость). Однако они не причиняли вреда здоровью и крайне редко (менее 1% случаев) явились причиной прекращения терапии. Несколько чаще нежелательные явления отмечались у пациентов, получающих комбинированную терапию.

Обсуждение результатов

Результаты проведенного исследования продемонстрировали высокую распространенность КН в повседневной амбулаторной неврологической практике. До 70% пациентов пожилого возраста, обратившихся к неврологу, имели ту или иную степень когнитивной недостаточности. Эти данные позволяют считать когнитивные расстройства одним из самых частых симптомов в неврологической практике.

Важно отметить, что высокая выявляемость КН в рамках программы «ПРОМЕТЕЙ» была обусловлена использованием врачами нейропсихологических методов исследования. Диагностика КН требует применения хотя бы минимального набора нейропсихологических тестов, так как традиционная оценка неврологического статуса не позволяет в полной мере оценить сферу высших психических функций. Проведенное исследование позволяет рекомендовать краткую оценку психического статуса и тест рисования часов для широкого применения в практической деятельности неврологов и врачей других специальностей [4, 17, 22]. Следует подчеркнуть, что оценка выраженности и анализ качественных особенностей КН важны для правильного определения синдромального, топического и нозологического диагноза, динамического наблюдения за пациентами, оценки эффективности проводимой терапии [12].

Проведенное исследование показало высокую эффективность дофаминергической и норадренергической терапии в отношении сосудистых КН легкой и умеренной выраженности. Теоретическим основанием для применения дофаминергических и норадренергических препаратов при недементных КН являются корреляции возрастного ослабления памяти и внимания с дефицитом указанных нейротрасмиттерных систем. В работах L.Backman и соавт., а также N.Volkow и соавт. было показано, что в процессе старения в головном мозге закономерно развивается легкая дофаминергическая недостаточность. Об этом свидетельствует уменьшение биодоступности D2-рецепторов полосатых тел по данным позитронно-эмиссионной томографии головного мозга у пожилых лиц по сравнению с лицами молодого возраста. При этом прослеживается достоверная корреляция между указанными нейрохимическими изменениями и выраженностью КН лобного характера. Предполагается, что в основе данной корреляции лежит недостаточность дофаминергической активации лобных долей со стороны вентральной зоны покрышки среднего мозга (так называемый мезокортикальный дофаминергический путь) [13, 29]. Следует подчеркнуть, что когнитивные расстройства по лобному типу являются одним из основных и наиболее ранних признаков хронической сосудистой мозговой недостаточности, что служит основанием для активного использования дофаминергических и норадренергических препаратов для лечения сосудистых КН [2,4,7,11].

Накоплен значительный опыт применения дофаминергических и норадренергических препаратов при недементных КН. Эффективность пирибедила, который сочетает дофаминергические и норадренергические свойства, изучалась более чем в 15 клинических исследованиях, в которых принимали участие в общей сложности более 7000 пациентов из разных стран мира. Эффективность данного препарата была доказана у пациентов с возрастными нарушениями памяти и внимания, умеренными КН и когнитивными расстройствами в рамках дисциркуляторной энцефалопатии [6, 14, 15, 27, 28]. При этом по некоторым данным эффективность пирибедила превосходит эффективность монотерапии сосудистыми препаратами [28]. Следует также отметить, что положительный эффект в отношении когнитивной и эмоциональной сферы отмечается при использовании пирибедила у пациентов с болезнью Паркинсона [9].

В одном из первых отечественных исследований, которое проводилось в клинике нервных болезней им. АЯ.Кожевникова, пирибедил использовали у пациентов с дисциркуляторной энфефалопатией I—II стадии и легкими или умеренными сосудистыми когнитивными расстройствами. В рамках данного исследования 29 пожилых пациентов получали пирибедил в дозе 50 мг/сут в течение 3 мес. На фоне такой терапии было отмечено достоверное улучшение показателей памяти, концентрации внимания, психомоторной активности и абстрактного мышления [6].

Особо следует отметить работу D.Nagaraja и соавт., в которой эффективность пирибедила оценивалась у пациентов с синдромом умеренных КН с помощью двойного слепого метода исследования. Было показано, что применение пирибедила сопровождается достоверно большим улучшением когнитивных функций по КШОПС по сравнению с плацебо [24].

Согласно требованиям доказательной медицины, двойные слепые плацебо-контролируемые рандомизированные исследования являются основным и абсолютно необходимым методом оценки эффективности ноотропных препаратов. Однако этот метод также имеет определенные ограничения, которые препятствуют механическому перенесению полученных результатов на повседневную клиническую практику. Как известно, отбор пациентов при проведении клинических исследований проводится по определенным критериям, которые, как правило, значительно ограничивают число сопутствующих заболеваний и применение других препаратов. Также не всегда можно однозначно интерпретировать практическое значение изменений по психометрическим шкалам, которые получены в ходе рандомизированных исследований. Поэтому целесообразен дополнительный анализ результатов применения того или иного препарата в условиях обычной клинической практики. При этом наряду с психометрическими шкалами используют так называемые шкалы общего клинического впечатления. Последние предоставляют лечащему врачу значительную свободу в оценке практического значения проводимой терапии на основании совокупности изменений клинического статуса пациента. Применение шкал общего клинического впечатления является общепринятым в мировой практике методом и настоятельно рекомендуется как экспертами в области когнитивной неврологии, так и официальными контролирующими органами здравоохранения разных стран мира [23, 26].

Базой исследования «ПРОМЕТЕЙ» была обычная клиническая практика российских неврологов амбулаторного звена из разных городов Российской Федерации (более 50 городов разных регионов). Результаты данного исследования получены на большом клиническом материале: в рамках программы «ПРОМЕТЕЙ» терапию пирибедилом прошли более 2500 пациентов. Полученные данные подтвердили результаты ранее проведенных более ограниченных исследований: пирибедил оказывает положительный статистически и клинически значимый эффект при сосудистых КН, не достигающих стадии деменции.

В I части исследования «ПРОМЕТЕЙ» положительный эффект пирибедила при легких и умеренных КН был продемонстрирован с помощью основных неиропсихологических шкал, таких как краткая шкала оценки психического статуса и тест рисования часов. Указанные шкалы являются базовыми в клинической практике для объективизации и оценки выраженности КН. Положительный эффект, зафиксированный с помощью данных методов исследования, свидетельствует об объективном регрессе выраженности когнитивных расстройств у пролеченных пациентов [5].

Во II части исследования «ПРОМЕТЕЙ» положительный ноотропный эффект пирибедила был подтвержден с помощью шкал общего клинического впечатления. Данный факт свидетельствует о клинической значимости изменений когнитивного статуса на фоне терапии, так как основным методическим подходом шкалы клинического впечатления является оценка влияния терапии на повседневную жизнь пациентов. На 12-й неделе лечения в 85% случаев зафиксировано улучшение (у 2 5% пациентов - выраженное, у 40% - умеренное и у 20% - небольшое), что свидетельствует о значимом для повседневной жизни регрессе выраженности КН у подавляющего большинства пациентов.

Таким образом, опыт практического применения пирибедила в условиях повседневной амбулаторной неврологической практики согласуется с результатами клинических исследований. Положительный эффект терапии пирибедилом показан у пациентов с недементными (легкими или умеренными) КН. Это имеет особенное значение, так как в настоящее время отсутствует единый общепринятый протокол ведения пациентов с недементными когнитивными расстройствами [7, 10-12, 19-21]. В то же время распространенность недементных КН улиц пожилого возраста значительно превышает распространенность деменции [5, 16, 18]. Менее тяжелые КН также снижают качество жизни пациентов и их ближайших родственников, наносят социально-экономический ущерб обществу в целом, представляют собой значимый фактор риска развития деменции в ближайшем будущем [25].

Дофаминергическая терапия может проводиться как самостоятельный вид лечения недементных КН или в комплексе с более традиционно используемыми сосудистыми и изотропными препаратами. Как показывает практический опыт применения пирибедила, проанализированный в рамках программы «ПРОМЕТЕЙ», данный препарат сочетается с другими изотропными и сосудистыми препаратами и может использоваться как составная часть комбинированной терапии КН. В то же время различии в ноотропном эффекте при применении монотерапии пирибедилом и комбинации данного препарата с другими сосудистыми и ноотропными лекарственными средствами не зарегистрировано. Поэтому представляется, что комбинированная терапия не имеет преимуществ в отношении редукции когнитивных расстройств.

В рамках программы «ПРОМЕТЕЙ» были проанализированы данные о переносимости пирибедила, полученные от 2632 пациентов. Следует подчеркнуть, что включенные в исследование пациенты были старше 50 лет, большинство из них имели одно или несколько сопутствующих заболеваний. Полученные результаты убедительно свидетельствует о хорошей переносимости препарата пожилыми людьми. Нежелательные явления отмечались у небольшой части пациентов, не угрожали их жизни, не наносили непоправимого вреда здоровью, крайне редко требовали отмены проводимого лечения.

Таким образом, Проноран оказывает положительный ноотропный эффект при недементных (легких и умеренных) КН сосудистой этиологии. Данный эффект не только фиксируется с помощью психометрических шкал, но и по оценке лечащих врачей существенно меняет клинический статус пациентов. Эффективность в отношении когнитивных расстройств, а также удовлетворительные профили переносимости и безопасности у пациентов пожилого возраста позволяют рекомендовать пирибедил для широкого клинического применения при дисциркуляторной энцефалопатии I и II стадии.

ЛИТЕРАТУРА
1. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М.: Изд-во «Пульс», 2003.
2. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. Под ред. Н.Н.Яхно. М., 2002.
3. Дамулин И.В., Преображенская И.С., Мхитарян Э.А. Влияние мемантина на когнитивные функции у пациентов с болезнью Альцгеймера, смешанной альцгеймеровско-сосудистой деменцией и деменцией с тельцами Леви. Неврологич. журн. 2005; 11 (Прил. 1): 37–41.
4. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. М.: ГеотарМед, 2003.
5. Захаров В.В. Всероссийская программа исследований эпидемиологии и терапии когнитивных расстройств в пожилом возрасте («Прометей»). Неврологич. журн. 2006; 11:2 7-32.
6. Захаров В.В., Локшина А.В. Применение препаратапроноран (пирибедил) при легких когнитивных расстройствах у пожилых больных с дисциркуляторной энцефалопатией. Неврологич. журн. 2004; 2:30-5.
7. Локшина А.В., Захаров В.В. Легкие иумеренные когнитивные нарушенияпри дисциркуляторной энцефалопатии. Неврологич. журн. 2 005; 11 (Прил. 1): 57-63.
8. Преображенская И.С. Экселон в терапии ней-роде генеративных деменций. Неврологич. журн 2005; И (Прил. 1): 42-6.
9. Яхно Н.И., Преображенская И.С. Проноран в лечении больных с ранними стадиями болезни Паркинсона. Неврологич. журн. 2004; 9 (6): 34-8 Ю.ЯхноНН, Захаров ВВ. Легкие когнитивные нарушения в пожилом возрасте. Неврологии, журн. 2004; 1:4-8.
11. Яхно Н.Н., Локшина А.В., Захаров В.В. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии. Клинич. геронтол. 2005; 11:38-9.
12. Яхно НИ. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. Неврологич. журн. 2005; 11 (Приложение Г): 4-12.
13. BКckman L, Ginovart N, Dixon R et al. Age-related cognitive deficits mediated by changes in the striatal dopamine system. Am J Psychiat 2000; 157: 635–7.
14. Bartoli G, Wichrowska E. Controlled clinical trial of piribedil in the treatment of cerebrovascular insufficiency. La Clin Ter 1976; 78 (2): 141–51.
15. Bille J, Bukiwsky JV, De Ferron A et al Decline cerebral et therapeutique: une etude clinique multicenrique de Trivastal 50 retard en Neuro-Geriatrie. Psych Med 1986; 18: 609–26.
16. DiCarlo A, Baldereschi M, Amaducci L et al. Cognitive impairment without dementia in older people: prevalence, vascular risk factors, impact on disability. The Italian Longitudinal Study on Aging. J Am Ger Soc 2000; 48: 775–82.
17. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. Mini-Mental State: a practical guidefor grading the mental state of patients for the clinician. J Psych Res 1975; 12: 189–98.
18. Graham JE, Rockwood K, Beattie EL et al Prevalence and severity of cognitive impairment with and without dementia in an elderly population. Lancet 1997; 349: 1793–6.
19. Knopman DS. Current treatment of mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Curr Neurol Nerosci Rep 2006; 6 (5): 365–71.
20. Kurshner HS. Mild cognitive impairment: to treat or not to treat? Curr Neurol Neurosci Rep 2005; 5 (6): 455–7.
21. Jelic V, Kivipelto M, Winblad B. Clinical trials in mild cognitive impairment: lessons for the future. J Neurology Neurosurgery Psychiat 2006; 77 (7): 892.
22. Lovenstone S, Gauthier S. Management of dementia. London: Martin Dunitz, 2001.
23. McLendon BM, Doraiswang PM. Defining meaningful changes in AD trials: the donepizil experience. J Ger Psych Neurol 1999; 12 (1): 39–48.
24. Nagaraia D, Jayashree S. Randomised study of the dopamine receptor agonist piribedil in the treatment of mild cognitive impairment. Am J Psychiat 2001; 158 (9): 1517–9.
25. Petersen RS, Smith GE, Waring SC et al Aging, memory and mild cognitive impairment. Int Psychogeriatr 1997; 9: 37–43.
26. Reisberg B. Global measures: utility in defining and measuring treatment response in dementia. Int Psychoger 2007; 19 (3): 421–56.
27. Scholing WE. Controlled trial of trivasal retard 50 and comparision with trivasal 20 in the treatment of clinical and mental signs of neurovascular disease. Scienc Med 1977; 4: 4–8.
28. Scholing WE. A double-blind study using psychometric tests Trivastal versus a reference compound. Temp Medical 1982; 114.
29. Volkow N, Wang G, Fowler J et al. Parallel loss of presynaptic and postsynaptic dopamine markers in normal aging. Ann Neurol 1998; 44 (1): 143–7.