Влияние Пронорана на когнитивные и аффективные нарушения при болезни Паркинсона

А.А. Пилипович , В.Л. Голубев
Кафедра нервных болезней факультета постдипломного профессионального образования Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Пронораном лечили 60 пациентов с разными формами болезни Паркинсона (БП) в стадии 2,3 ±0,08 по шкале Хен и Яра. Оценивали влияние препарата на двигательные, когнитивные и аффективные нарушения, выраженность которых определяли по соответствующим шкалам и психологическим тестам. Проноран оказался эффективным при всех перечисленных расстройствах. Его положительное действие на когнитивные функции заключалось в улучшении мышления, памяти и внимания. Влияние пронорана на когнитивные функции было более выраженным в ранних стадиях болезни и при небольшой выраженности когнитивного дефекта у больных с ригидно-дрожательной формой БП. Выявлен умеренный антидепрессивный эффект препарата, более выраженный в тяжелых стадиях БП. На эмоциональные нарушения проноран лучше действовал в комбинации с мадопаром, на когнитивные расстройства — в режиме монотерапии.
Ключевые слова: болезнь Паркинсона, лечение, проноран.

An Impact Of Pronoran On Cognitive And Affective Disorders In Parkinson's Disease

A.A. Pilipovich , V.L. Golubev

Sixty patients with different types of Parkinson's disease (PD), the disease stage 2,3±0,08 according to Hoehn&Yahr scale, were treated with Pronoran. Impact of the drug on movement, cognitive and affective disorders assessed by corresponding scales and psychological tests has been studied. Pronoran exerted a positive effect on all the disorders. It improved cognitive function, i.e. reasoning, memory and attention. A more pronounced influence on cognitive function was detected in earlier stages of the disease and for less severity cases of rigid-tremor PD type. A moderate antidepressive effect of Pronoran was found, being more pronounced in the severe PD stages. Emotional disorders were better treated, when Pronoran was used in combination with madopar, and cognitive dysfunction — in case of monotherapy.
Key words: Parkinson's disease, treatment, pronoran.

Болезнь Паркинсона (БП) занимает среди нейродегенеративных заболеваний второе по частоте место после болезни Альцгеймера [27]. Она характерна в основном для зрелого и пожилого возраста, и в связи с наблюдаемым во всем мире постарением населения ее распространенность постепенно увеличивается [3]. С целью коррекции моторных симптомов паркинсонизма в настоящее время используется ряд препаратов, эффективность которых в этом плане не вызывает сомнений. В то же время терапия когнитивных расстройств при БП, существенно снижающих качество жизни больных и соответственно усугубляющих их социальную дезадаптацию, не столь эффективна.

Сегодня оптимальной тактикой ведения пациентов в ранних стадиях БП считается монотерапия агонистами дофаминовых рецепторов, а в развернутых стадиях — их сочетание с препаратами леводопы. У агонистов дофаминовых рецепторов, эффективно влияющих на моторные нарушения, предполагается ноотропное и нейропротективное действие [4, 5]. Среди таких препаратов многие исследователи выделяют проноран, как наиболее безопасный и эффективный препарат этой группы [5]. Проноран имеет ряд особенностей механизма действия, которые выгодно отличают его от других агонистов дофаминовых рецепторов. Являясь агонистом постсинаптических Д2-рецепторов, Д3-рецепторов стриатума, лимбической области и лобных долей, он может действовать не только на моторные, но и на когнитивные и аффективные нарушения [14, 19, 30]. Дополнительным механизмом влияния на когнитивные нарушения может являться его способность блокировать пресинаптические α2c и α2c-адренорецепторы и облегчать норадренергическую передачу в головном мозге [13, 22].

В некоторых работах показано, что у больных с умеренными когнитивными нарушениями проноран улучшает кратковременную и долговременную память и внимание [20, 23, 26], положительно влияет на такие параметры мышления, как осмысление, рассуждение, разработка стратегий и решение проблем [24]. Например, установлено, что терапия пронораном по 1 таблетке в сутки в течение 3 мес улучшает когнитивные функции и прежде всего память на 33% и повышает уровень бодрствования на 34% [15]. Доказано также, что монотерапия пронораном снижает выраженность депрессии и тревоги у пациентов с БП [13, 28, 30]. Слабее изучено влияние этого препарата на нейропсихологические функции пациентов в развернутых стадиях заболевания. Требует уточнения его эффективность в коррекции когнитивных нарушений при разной степени тяжести и разныгх формах заболевания как в условиях монотерапии, так и при комплексном использовании с препаратами леводопы. Сказанное определяет целесообразность более углубленного исследования возможностей применения пронорана для терапии когнитивных расстройств у больных с БП.

Целью настоящей работы и явилась оценка эффективности пронорана при разных формах БП в зависимости от ее стадии, тяжести когнитивного дефекта и аффективных нарушений.

Материал и методы
Обследованы 60 человек с БП (30 мужчин и 30 женщин) в возрасте от 44 до 78 лет (в среднем 65± 1,2 года). Высшее образование имели 43 пациента, среднее специальное — 17.

По формам заболевания больные разделились следующим образом: 5 — ригидная, 18 — ригидно-дрожательная, 2 — дрожательная, 11 — дрожательно-ригидная, 24 — смешанная. Стадия заболевания по шкале Хен и Яра в среднем составила 2,3±0,08 (стадия 1 у 2 пациентов, стадия 1,5 у 9, стадия 2 у 19, стадия 2,5 у 16, стадия 3 у 11, стадия 4 у 1). Продолжительность заболевания быша от 1 до 19 лет (в среднем 4,7±0,46 года). Балл по шкале качества жизни Шваба и Ингланда составлял от 50 до 90% (в среднем 74,5%).

Препараты леводопы получали 32 (53,3%) пациента (средняя доза 251,75±37,21 мг), селегелин — 5, амантадин — 22. Психотические эпизоды с галлюцинациями отмечались у 4 пациентов, из них у 3 галлюцинации были дневными. Деменция легкой степени выраженности в соответствии с критериями DSM-IV определялась у 12 пациентов.

Для оценки эффективности пронорана в зависимости от стадии заболевания были выделены следующие группы: 1-я — 18 пациентов с БП 1—2 стадии — монотерапия пронораном; 2-я — 10 со стадией 2,5—4 — монотерапия пронораном; 3-я — 12 со стадией 1—2 — сочетанная терапия пронораном и мадопаром; 4-я — 20 со стадией 2,5—4 — сочетанная терапия пронораном и мадопаром. Исходно эти группы достоверно не различались по полу и возрасту, форме болезни, числу пациентов с выраженными когнитивными расстройствами. Достоверных различий в стадии БП между 1-й и 3-й, а также 2-й и 4-й группами не было.

С целью исследования эффективности пронорана при разных формах БП были выбраны пациенты с явным преобладанием ригидности (ригидная и ригидно-дрожательная форма) — 23 и с преобладанием дрожания (дрожательная и дрожательно-ригидная форма) — 13. В соответствии с этим выделили следующие группы сравнения: I — 6 пациентов с дрожательно-ригидной формой, монотерапия пронораном; II — 12 с ригидно-дрожательной формой, монотерапия пронораном; III — 6 с дрожательно-ригидной формой, сочетанная терапия пронораном и мадопаром; IV — 12 с ригидно-дрожательной формой, сочетанная терапия пронораном и мадопаром. Достоверных различий и между этими группами по полу и возрасту пациентов, стадии заболевания, числу больных с выраженными когнитивными расстройствами не определялось.

С учетом тяжести когнитивного дефекта были сформированы также 4 группы сравнения: 1-я — 16 пациентов с легкими нарушениями, монотерапия пронораном; 2-я — 12 с выраженными нарушениями, монотерапия пронораном; 3-я — 12 с легкими нарушениями, сочетанная терапия пронораном и мадопаром; 4-я — 20 с выраженными нарушениями, сочетанная терапия пронораном и мадопаром. Исходно эти группы достоверно не различались по полу и возрасту, преобладанию какой-либо формы заболевания, а 3-я и 4-я — дозой принимаемого мадопара. Что касается стадии заболевания, то в 4-й группе она была более тяжелой, чем в 1-й и 3-й.

К группам с легкими когнитивными нарушениями были отнесены пациенты, активно не предъявлявшие жалоб на нарушения памяти, независимые в повседневной жизни в отношении когнитивных функций, набравшие более 27 баллов по краткой шкале оценки психического статуса, не имевшие значимых нарушений гнозиса и праксиса. В группы с грубыми когнитивными нарушениями вошли пациенты (активно жаловавшиеся на нарушения памяти), дезадаптированные в плане когнитивных функций в быту, набравшие менее 27 баллов по краткой шкале оценки психического статуса и имевшие нарушения гнозиса и/или праксиса.

Контрольную группу составили 10 пациентов (6 женщин и 4 мужчины) в возрасте от 54 до 72 лет (в среднем 62,4±1,8 года), не страдающие психическими заболеваниями, заболеваниями ЦНС, артериальной гипертонией и не предъявляющие жалоб на снижение памяти или умственной работоспособности.

Каждый пациент проходил неврологическое, нейропсихологическое и анкетное исследование.

Клиническое неврологическое обследование включало установление диагноза БП в соответствии с критериями неврологического общества Великобритании (UK Brain Bank) и критериями A. Haghes и соавт. Для количественной оценки двигательных нарушений использовалась унифицированная шкала болезни Паркинсона Фана и Элтона (UPDRS), оценка стадии заболевания проводилась по шкале Хен и Яра, оценка повседневной активности — по шкале Шваба и Ингланда [11].

Комплексное нейропсихологическое исследование включало качественный и количественный анализ когнитивных нарушений с использованием краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) [18], шкалы деменции Маттиса [25], шкалы оценки функции лобных долей [17], таблиц Шульте, пробы на вербальные ассоциации (любые слова, названия растений, глаголы, слова, начинающиеся на букву С) [8]. Для оценки слухоречевой памяти применялся тест на запоминание 10 слов [12, 17] с учетом количества слов при немедленном (1-м) и отсроченном воспроизведении, среднего и максимального количества запоминавшихся слов, флюктуации внимания (разброс между максимальным и 1-м воспроизведением), общее количество персевераций и вплетений. Применялся тест семантического кодирования [21], учитывалось количество слов при немедленном и отсроченном воспроизведении, количество слов, воспроизведенных с подсказкой, и количество верно распознанных слов, а также количество персевераций и вплетений. Зрительно-пространственная память оценивалась с помощью тестов на узнавание предметов [1] (количество узнанных картинок и абстрактных фигур при немедленном и отсроченном узнавании) и на запоминание и воспроизведение фигур [1] (количество нарисованных фигур при немедленном и отсроченном воспроизведении).

Аффективные расстройства оценивались по шкалам Гамильтона и Бека [2]. Наличие депрессии устанавливалось при 14 баллах и более по шкале Гамильтона и 10 баллах и более по шкале Бека (10—15 баллов — мягкая степень, 16— 19 — умеренная, 20—29 — выраженная, 30—63 — тяжелая).

Для статистической обработки данных использовался факторный и корреляционный анализ с применением пакета SPPS 10.

Терапия пронораном проводилась всем пациентам с БП. Средняя доза препарата составила 200 мг (от 150 до 250 мг) в сутки. Препарат назначали по такой схеме:1-я неделя — по 50 мг/сут, 2-я — по 100 мг/сут, 3—4-я — по 150 мг/сут, далее в зависимости от клинического эффекта и переносимости препарата: 5-я — по 200 мг/сут, 6-я — по 250 мг/сут. После подбора дозы прием пронорана продолжался еще 4,5 мес (всего 6 мес). Назначенная ранее антипаркинсоническая терапия оставалась неизменной до конца исследования.

Результаты и обсуждение
Двигательные нарушения у пациентов проявлялись гипокинезией (100%) в комбинации с ригидностью (97%) и/или тремором покоя (92%) и постуральной неустойчивостью (50%). Тремор действия встречался реже (40%) и был менее выражен, чем тремор покоя. Кроме того, у большинства (55%) обследованных пациентов наблюдались нарушения походки разной степени. Снижение качества жизни и моторные нарушения были более выражены при тяжелых когнитивных расстройствах.

Результаты 6-месячной терапии пронораном в дозе 150—250 мг показали его выраженную эффективность в отношении двигательных функций как при монотерапии, так и при комбинации с мадопаром. Улучшение качества жизни через 1,5 мес терапии составило в среднем 7% по шкале Шваба и Ингланда и 50% по шкале повседневной активности UPDRS II, и эффект сохранялся на протяжении всех 6 мес терапии. Регресс двигательных нарушений проявлялся в стабильном уменьшении тремора покоя на 53% и тремора действия на 55%, ригидности на 49%, брадикинезии на 27%, постуральных нарушений на 37%, походки на 22% и выявлялся в основном уже через 1,5 мес лечения. Общий балл по моторной шкале UPDRS III в общей группе пациентов достоверно улучшился на 10% уже через 1,5 мес, и улучшение сохранялось на протяжении всего периода лечения (табл. 1).

Таблица 1.

Показатель	Фон	1,5 мес лечения	6 мес лечения
Общий балл по UPDRS II:	13,4	6,7*	6,4*
тремор покоя	3,95	1,85*	2,04*
тремор действия	1,75	0,79*	0,87*
ригидность	5,61	2,85*	3,00*
постуральная устойчивость	0,68	0,43*	0,50*
гипокинезия	2,00	1,47*	1,39*
походка	1,36	1,06*	0,96*
Общий балл по UPDRS III	30,06	17,19*	17,07*
Шкала Шваба и Ингланда	75%	82%*	82%*

Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3: * — достоверные различия с фоном (р≤0,05).

У пациентов с более поздними стадиями заболевания отмечено более значительное улучшение качества жизни и моторных нарушений (дрожания, ригидности и гипокинезии), чем при начальных стадиях БП. Постуральные нарушения уменьшились преимущественно в случаях их максимальной выраженности — у пациентов с тяжелой стадией заболевания и у лиц с выраженным когнитивным дефектом. Кроме того, при постуральных нарушениях более эффективной оказалась комбинированная терапия пронораном и мадопаром.

Нужно отметить, что у пациентов с дрожательно-ригидной формой качество жизни и моторные показатели улучшились в большей степени, чем при ригидно-дрожательной форме, — свидетельство более выраженного эффекта пронорана в отношении дрожательных форм. Эта особенность действия исследованного препарата имеет большое клиническое значение, если учесть трудную курабельность больных с дрожательной формой БП.

Когнитивные нарушения. Сравнение групп пациентов с БП и здоровых, достоверно не отличающихся по полу и возрасту, обнаружило у больных наличие до лечения нарушения мышления, внимания и памяти. Достоверное снижение общих показателей интеллекта выявлялось по шкале MMSE, шкале деменции Маттиса, батарее лобных тестов (табл. 2).

Таблица 2.

Когнитивные показатели у пациентов с БП и в группе возрастной нормы, средние значения

Шкалы и тесты	Норма	БП
Шкала Маттиса:
внимание	36,50	35,35*
инициация	37,00	36,06*
конструктивный праксис	6,00	5,93
концептуализация	38,50	36,17*
память	24,10	21,20*
общий балл	142,10	134,94*
MMSE	28,50	27,33*
Счет	4,80	4,38*
Батарея лобных тестов:
обобщение	3,00	2,57*
беглость речи (слова на букву С)	17,40	12,37*
динамический праксис	3,00	1,85*
простая реакция выбора	3,00	2,75
сложная реакция выбора	3,00	2,21*
хватательный рефлекс	3,00	3,00
общий балл	18,00	15,17*
Беглость речи:
глаголы	31,00	17,96*
любые слова	29,70	24,70
Таблица Шульте:
1-я	40,75	54,81*
2-я	40,00	53,15*
3-я	39,25	49,44*
среднее время	40,0	52,4*
Зрительная память, воспроизведение:
1-е	4,00	3,98
2-е	3,30	2,62
3-е	3,90	3,45
отсроченное	4,00	3,09*
Зрительная предметная память, узнавание:
1-е	5,80	5,67
2-е	5,50	5,65
Зрительная абстрактная память, узнавание:
1-е	5,80	4,89*
2-е	5,30	4,76
Семантический тест, воспроизведение:
1-е	7,40	6,48
отсроченное	6,80	5,02*
с подсказкой	9,90	9,15*
узнавание	10,00	9,83
10 слов, воспроизведение:
1-е	5,90	4,24*
максимальное	8,50	8,00
отсроченное	7,10	5,56*
среднее	7,10	6,18*
флюктуации	2,60	3,78*
Общее количество персевераций	1,80	3,20*
Общее количество включений	1,70	2,13

Ведущими механизмами когнитивных расстройств являлись нарушение регуляции произвольной деятельности, связанное с дисфункцией лобных долей, и нейродинамические расстройства, обусловленные патологией глубинных отделов.

Лобная дисфункция проявлялась уменьшением числа глаголов и слов на букву С в пробе «ассоциации» при сохранной семантической памяти (называние растений), нарушением усвоения моторных серий в пробе на динамический праксис («кулак — ребро — ладонь»), персеверациями. О наличии лобной дисфункции свидетельствовали также особенности нарушений памяти: снижение результативности 1-го воспроизведения, положительное влияние организующих методик (число слов при немедленном воспроизведении в семантическом тесте было достоверно меньшим количества слов при воспроизведении с подсказкой: 6,4 и 9,1). Отметим, что семантический тест, имеющий в своей основе организующую запоминание методику, выполнялся пациентами достоверно лучше, чем тест запоминания 10 слов (при немедленном воспроизведении в семантическом тесте пациенты запоминали в среднем 6,5 слов, а в тесте «10 слов» — 4,2, т.е. на 23% меньше). Кроме того, категориальная подсказка значительно увеличивала количество воспроизводимых слов, что указывает на нарушение регуляторных механизмов, т.е. на вторичный характер нарушений памяти, вследствие недостаточности активного поиска и воспроизведения следов памяти при сохранности первичных механизмов запоминания и хранения информации, что подтверждается данными литературы [6—8].

В структуре лобной дисфункции преобладали нарушения, связанные с дорсолатеральными отделами, что проявлялось инактивностью и инертностью психической деятельности. У пациентов с БП выявлялись достоверное снижение балла по разделу «инициация и персеверации» шкалы Маттиса и повышение общего количества персевераций при выполнении заданий.

Дисфункция медиобазальных отделов была менее выражена и проявлялась в нарушении функции обобщения за счет лобной импульсивности [8]. Пациенты делали ошибки, объединяя слова не по категориям (фрукты, мебель, одежда и т.п.), а по описательным признакам (сладкие, из дерева, из шерсти и пр.), или давали импульсивные ответы (разделы «концептуализация» в шкале Маттиса и «семантическое обобщение» в батарее лобных тестов).

Нейродинамические расстройства у больных проявлялись повышенной чувствительностью к интерферирующим воздействиям в виде уменьшения объема отсроченного воспроизведения, увеличения колебаний внимания и увеличением времени выполнения таблиц Шульте, т.е. нарушением произвольных форм внимания и увеличением реакции на все стимулы (повышением отвлекаемости) [10].

Кроме дисфункции лобных и глубинных отделов, у пациентов с БП выявлялись дисфункция правого полушария, проявлявшаяся нарушением запоминания абстрактных зрительно-пространственных образов при сохранном предметном гнозисе, что также подтверждается данными литературы [8, 16]. Такие нарушения были более характерны для пациентов с поздними стадиями БП, что свидетельствует о постепенном распространении нейродегенеративного процесса при прогрессировании моторных нарушений.

О связи когнитивных и двигательных расстройств и общности их патогенетических механизмов свидетельствовали более грубые нарушения интеллекта по MMSE, счета и зрительной памяти у пациентов с тяжелыми стадиями БП, чем при легких. Поскольку считается, что шкала MMSE наиболее чувствительна к поражению задних отделов коры, то выявлявшееся у пациентов с развернутыми стадиями БП снижение суммарного балла по MMSE с 28,07 (в начальных стадиях) до 26,6 (в тяжелых) свидетельствует о распространении дегенеративного процесса на задние отделы коры головного мозга в развернутых стадиях болезни.

Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало благоприятное влияние терапии пронораном на когнитивные функции при БП.

В общей группе больных лечение пронораном улучшило интегральные показатели интеллекта по шкале деменции Маттиса на 1,7% через 1,5 мес и на 2,1% через 6 мес от исходного балла и по батарее лобных тестов — соответственно на 7,6 и 8,8% (табл. 3). Достоверное улучшение лобных функций определялось по всем пунктам батареи лобных тестов: увеличение функции семантического обобщения на 10,5 и 11,3%, беглости речи в задании на литеральные ассоциации на 13,6%, динамического праксиса на 21 и 27,6%, простой и сложной реакции выбора на 7,3 и 18—21,7%. Выявлялось увеличение беглости речи в задании на свободные ассоциации, улучшение показателей внимания по шкале Маттиса на 1,6 и 2,2% (см. табл. 3) и по таблицам Шульте. Улучшение памяти по шкале Маттиса составило 5,6 и 7,6%. В зрительной модальности улучшилось немедленное (на 7 и 11,8%) и отсроченное (на 8,2 и 12,7%) узнавание и немедленное (на 20,6 и 19,5%) и отсроченное (на 14 и 19%) воспроизведение абстрактных фигур. В слуховой модальности увеличились немедленное (на 7,2%) и отсроченное (на 16,7 и 19,5%) воспроизведение и воспроизведение слов с подсказкой (на 3,6%) — в тесте семантического кодирования и немедленное (на 14 и 24%) и отсроченное (на 17,4 и 21%) воспроизведения, а также максимальный (на 7,6%) и средний (на 7,6 и 13,9%) объем воспринимаемой информации — в тесте на запоминание 10 слов (см. табл. 3).

Таблица 3

Шкалы и тесты	Фон	1,5 мес лечения	6 мес лечения
Шкала Маттиса:
внимание	35,35	35,92*	36,12*
инициация	36,06	36,33	36,40
конструктивный праксис	5,93	5,98	5,95
концептуализация	36,17	36,65*	36,64*
память	21,20	22,39*	22,81*
общий балл	134,94	137,20*	137,83*
MMSE	27,33	27,82	27,76
Счет	4,38	4,67	4,52
Батарея лобных тестов:
обобщение	2,57	2,84*	2,86*
беглость речи (слова на букву С)	12,49	13,22	14,19*
динамический праксис	1,85	2,24*	2,36*
простая реакция выбора	2,75	2,86	2,95*
сложная реакция выбора	2,21	2,61*	2,69*
хватательный рефлекс	15,17	16,33*	16,50*
общий балл	24,70	25,55	28,49*
Беглость речи:
глаголы	17,56	17,38	18,53
любые слова	17,96	17,76	19,53
Таблицы Шульте:
1-я	54,81	53,60	55,90
2-я	53,15	53,08*	54,45
3-я	49,44	53,48	51,14
среднее время	52,4	53,02	54,12
Зрительная память, воспроизведение:
1-е	2,62	3,16*	3,13*
2-е	3,09	3,52*	3,68*
3-е	4,89	5,29*	5,51*
отсроченное	4,76	5,10*	5,32*
Зрительная предметная память, узнавание:
1-е	5,67	5,82	5,78
2-е	5,65	5,82	5,78
Зрительная абстрактная память, узнавание:
1-е	6,48	6,82	6,95*
2-е	5,02	5,86*	6,00*
Семантический тест, воспроизведение:
1-е	9,15	9,48*	9,38
отсроченное	9,83	9,84	9,86
с подсказкой	4,24	4,84*	5,26*
узнавание	8,00	8,33	8,60*
10 слов, воспроизведение:
1-е	5,56	6,53*	6,74*
максимальное	6,18	6,65*	7,04*
отсроченное	3,20	2,48	2,68
среднее	2,13	1,74	1,48
флюктуации	52,4	53,02	54,12
Общее количество персевераций	2,62	3,16*	3,13*
Общее количество включений	3,09	3,52*	3,68*

По нашим данным, улучшение мышления, памяти и внимания происходило в основном за счет повышения активности психических процессов и улучшения их нейродинамических характеристик. О повышении активности психических процессов свидетельствует увеличение объема непосредственного воспроизведения в тестах на память и улучшение динамического праксиса. Об улучшении нейродинамики когнитивных процессов может говорить уменьшение времени выполнения проб Шульте и увеличение объема отсроченного воспроизведения слов. Последнее объясняется уменьшением тормозимости следа памяти интерферирующими воздействиями. Кроме того, у пациентов определялось улучшение механизмов целостного восприятия рисунка, т.е. функции правого полушария, о чем свидетельствует положительная динамика в тестах на узнавание абстрактных фигур. Наиболее устойчивым было влияние пронорана в сфере регуляции произвольной деятельности, на что указывает длительное (на протяжении 6 мес) повышение всех показателей батареи лобных тестов. Улучшение нейродинамики было менее стойким, что видно из пробы Шульте. Положительная динамика по этому показателю фиксировалась только через 1,5 мес терапии, дальнейшие различия с исходными данными не достигали уровня статистической значимости. Отсутствие значительного улучшения по шкале MMSE, улучшения счета, конструктивного праксиса свидетельствует о минимальном влиянии пронорана на функцию задних отделов коры.

При анализе эффекта пронорана в зависимости от стадии заболевания оказалось, что улучшение наибольшего числа показателей имело место у пациентов с ранними стадиями БП, получавших монотерапию пронораном (1-я группа). У них наиболее выраженно улучшались регуляторные функции, на что указывают позитивные изменения динамического праксиса, сложной реакции выбора, общего балла по батарее лобных тестов, уменьшение частоты персевераций, увеличение случаев непосредственного воспроизведения слов. Все это свидетельствует о повышении активности психических процессов и уменьшении дисфункции передних отделов коры мозга. Снижение частоты включения постороннего материала свидетельствует о снижении импульсивности, т.е. о нормализации под влиянием пронорана работы медиобазальных отделов лобных долей. Кроме того, в этой группе отмечалось значительное улучшение нейродинамики, о чем говорит увеличение беглости речи, уменьшение времени выполнения проб Шульте, улучшение отсроченного воспроизведения фигур и слов, т.е. уменьшение влияния интерферирующих воздействий на сохранность следов памяти. Только в этой группе зафиксировано улучшение узнавания абстрактных фигур, а значит, улучшение функции правого полушария.

При БП легкой стадии в условиях терапии пронораном в сочетании с мадопаром (3-я группа) также обнаруживалось значительное улучшение регуляторных функций и нейродинамики, однако оно было менее отчетливым, чем у таких же пациентов при монотерапии пронораном. Положительная динамика в тестах на зрительную и слухоречевую память была менее выраженной, не изменились интегральные показатели интеллекта по Маттису, не фиксировалось улучшения в пробе Шульте. Вероятно, это объясняется большей тяжестью заболевания в данной группе, что и послужило основанием для назначения терапии препаратами леводопы.

В тяжелых стадиях БП на дисфункцию лобных отделов наслаивались симптомы дисфункции задних отделов коры головного мозга. Эти пациенты отреагировали на монотерапию пронораном (2-я группа) увеличением общего балла как по шкале FAB, так и по MMSE. Однако динамика регуляторных функций в этой группе была менее значимой, чем у пациентов с легкими стадиями болезни. Выявлялся меньший процент достоверных изменений по батарее лобных тестов. Из проб на запоминание улучшилось только непосредственное воспроизведение фигур, т.е. несколько повысилась активность психических процессов, тогда как в слухоречевой модальности положительной динамики не наблюдалось. Достоверных изменений нейродинамики в этой группе не отмечалось, поскольку показатели таблиц Шульте, беглости речи, отсроченного узнавания и воспроизведения остались прежними.

Наименее отчетливая динамика констатирована у пациентов с тяжелой стадией заболевания, получавших сочетанную терапию пронораном и мадопаром (4-я группа). В этой группе в основном улучшились интегральные показатели интеллекта. Улучшение памяти зарегистрировано только при непосредственном воспроизведении образов и при воспроизведении слов с подсказкой. Достоверных изменений нейродинамики в этой группе также не отмечалось.

В целом можно сказать, что при легких стадиях БП под влиянием лечения пронораном улучшались регуляторные функции лобных долей и нейродинамические показатели — свидетельство улучшения функции глубинных срединных структур, а также правополушарные механизмы холистатического восприятия. В то же время у пациентов с тяжелыми стадиями заболевания улучшение произошло только в сфере регуляции произвольной деятельности. Таким образом, терапия пронораном дала более значимый положительный эффект в отношении когнитивных функций в ранних стадиях БП, чем в более поздних. Нужно отметить также, что у пациентов, получавших монотерапию пронораном, обнаруживалось более значимое улучшение когнитивных функций, чем при комплексной терапии пронораном и мадопаром, объясняемое, возможно, более тяжелым исходным состоянием пациентов, принимавших мадопар.

При оценке влияния пронорана в зависимости от формы заболевания было установлено, что у пациентов с преобладанием ригидности происходило более выраженное улучшение когнитивных функций, чем у больных с преобладанием дрожания. Так, у пациентов с дрожательно-ригидной формой БП при монотерапии пронораном (1-я группа) выявлялось улучшение интегральных показателей интеллекта и лобных функций, а также улучшение холистатического узнавания. В случае же преобладания ригидности (2-я группа), помимо этого, улучшались функции задних отделов коры (о чем свидетельствовало увеличение показателя MMSE) и нейродинамика (тесты на зрительную и слухоречевую память).

При комплексной терапии пронораном и мадопаром пациенты с преобладанием ригидности также лучше реагировали на проноран, чем в случае преобладания дрожания. Пациенты, лечившиеся пронораном в сочетании с мадопаром, у которых преобладала ригидность (4-я группа), демонстрировали отчетливое улучшение регуляторных функций и некоторое улучшение нейродинамики в пробе на отсроченное воспроизведение фигур, в то время как у пациентов с превалированием дрожания (3-я группа) улучшение нейродинамики отсутствовало. Следует отметить также, что для пациентов с дрожательно-ригидной формой БП, получавших комплексную терапию, в отличие от находившихся на монотерапии пронораном были характерны менее стойкие и менее выраженные изменения регуляторных функций и отсутствие улучшения нейродинамики.

При исследовании эффекта пронорана в зависимости от выраженности когнитивных расстройств улучшение по большему числу показателей произошло у пациентов с легкими когнитивными нарушениями, получавших монотерапию этим препаратом (1-я группа). У них констатировано улучшение регуляторных функций и нейродинамики. В то же время у лечившихся только пронораном пациентов с тяжелыми нарушениями (2-я группа) улучшение тех же функций определялось по меньшему числу показателей. В 3-й группе — при легких когнитивных нарушениях и комплексном лечении — улучшение было менее выраженным, чем у пациентов, получавших монотерапию. Наименьшая положительная динамика установлена у больных с выраженными когнитивными расстройствами, получавших комплексную терапию (4-я группа). В этой группе улучшения были минимальны и кратковременны. В целом можно сказать, что наиболее выраженная динамика отмечалась у наименее тяжелых пациентов.

Аффективные нарушения. Депрессия по шкалам Гамильтона и Бека обнаружилась у 42 (70%) пациентов. По шкале Гамильтона она обнаруживалась только у 12 пациентов (14 баллов и более). Поэтому средний балл по этой шкале в целом по группе составил 9,6±0,7. По шкале Бека депрессия определялась у 42 пациентов (легкая у 15, средняя у 11, выраженная у 10, тяжелая у 6). Средний балл по шкале Бека составил 16,91±1,3, следовательно, шкала оказалась более чувствительной.

У принимавших мадопар пациентов с тяжелыми стадиями БП и с выраженными когнитивными нарушениями депрессия была более выражена, чем у не принимавших мадопар, в начальных стадиях БП при отсутствии когнитивных нарушений. Форма заболевания на выраженность депрессии не влияла.

При лечении пронораном произошло достоверное снижение среднего балла по шкале Бека: через 1,5 мес он уменьшился с 16,9 до 13,00 (на 22%) и через 6 мес достоверно не изменился — 13,7 (17%). Аналогичные изменения отмечены и по шкале Гамильтона в случаях, когда показатель депрессии превышал 14 баллов.

Согласно данным литературы, монотерапия пронораном способствует уменьшению выраженности депрессии у пациентов с БП, что связывают с его дофаминергическими влияниями на мезолимбическую систему, а также с норадренергическими эффектами [9]. В наших исследованиях проноран снижал уровень депрессии у пациентов с любой стадией и формой БП вне зависимости от наличия или отсутствия когнитивных нарушений. При этом наибольшая эффективность отмечена у пациентов, принимавших мадопар, с тяжелыми стадиями БП и с выраженными когнитивными нарушениями, что, вероятно, объясняется исходно большей выраженностью у них депрессии.

Таким образом, проноран при БП эффективен в коррекции не только двигательных, но также когнитивных и аффективных нарушений. Его положительное действие на когнитивные функции пациентов выражалось в улучшении мышления, памяти и внимания. Качественный нейропсихологический анализ свидетельствует о том, что в основе положительного когнитивного эффекта препарата лежит повышение активности психических процессов и улучшение нейродинамики. В отношении когнитивных функций терапия пронораном оказалась более эффективной в ранних стадиях БП при небольшой выраженности этих расстройств и при ригидно-дрожательной форме заболевания. Проноран оказывает умеренное антидепрессивное действие, наиболее выраженное при тяжелых стадиях БП и у пациентов со значительными когнитивными нарушениями. Эффект комбинированной терапии пронораном и мадопаром при сравнении с монотерапией пронораном более выражен в отношении эмоциональных расстройств.

ЛИТЕРАТУРА

1. Блейхер В.М., Крук И.В., Боков С.Н. Практическая патопсихология. Руководство для врачей и медицинских психологов. Ростов-на-Дону 1996.
2. Вейн А.М., Вознесенская Т.Г., Голубев В.Л. и др. Депрессия в неврологической практике (клиника, диагностика, лечение). М 1998.
3. Гехт А.Б. Применение агонистов дофамина в лечении болезни Паркинсона. Журн неврол и психиат 2002; 102: 9: 54—58.
4. Гехт А.Б. Применение аналогов дофамина при болезни Паркинсона. Журн неврол и психиат 2002; 102: 12: 53—55.
5. Голубев В.Л., Садеков Р.А., Пилипович А.А. Проноран в лечении болезни Паркинсона. Лечение нервных болезней 2002; 2: 13—17.
6. Захаров В.В., Дамулин И.В. Диагностика и лечение нарушений памяти и других высших мозговых функций у пожилых. Методические рекомендации. Под ред. Н.Н. Яхно. М 1997.
7. Захаров В.В., Ахутина Е.В., Яхно Н.Н. Нарушение памяти при болезни Паркинсона. Журн неврол и психиат 1999; 99: 4: 17—22.
8. Захаров В.В. Нарушения когнитивных функций при болезни Паркинсона и симптоматическом паркинсонизме: Дис. ... д-ра мед. наук. М 2003.
9. Левин О.С., Федорова Н.В., Смоленцева И.Г. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона. Рус мед журн 2000; 15—16: 643—646.
10. Лурия А.Р. Мозг человека и психические процессы. М: Педагогика 1970; 2: 496.
11. Преображенская И.С. Изменение проницаемости гематоэнцефалического барьера при деменции альцгеймеровского типа и паркинсонизме с когнитивными нарушениями: Дис. ... канд. мед. наук. М 1999.
12. Тмуров В.А. Клинико-психологическое исследование. Иркутск 1988.
13. Федорова Н.В., Артемьева Е.Г. Применение пронорана — современного агониста дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона (информационное письмо). М 2003; 20.
14. Cagnotto A., Parotti L., Mennini T. In vitro affinity of piribedil for dopamine D3 receptor subtypes, an autoradiographic study. Eur J Pharmacol 1996; 10: 63—67.
15. Corradino et al. Trivastal retard 50 in everyday medical practice. Its value in the treatment of dizziness, tinnitus and memory disorders. Trib Med 1988; 3: 39—42.
16. Cummings J.L. Depression and Parcinson disease: a review. Am J Psychiat 1992; 149: 443—454.
17. Dubois B., Pillon B. Dementia in Parkinson’s disease. Mental disfunction in Parkinson’s Disease II. Current issues in neurodegenerative diseases. Academic Pharmaceutical Productions. Utrecht (Netherlands) 1999; 165—176.
18. Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. Mini-mental state: a practical guidefor grading the mental state of patients for the clinician. J Psych Res 1975; 12: 189—198.
19. Jenner P. Piribedil induces low levels of dyskinesia in MPTP — treated common marmoset. Abstract of 52 Annual Meeting of the American Academy of Neurology. San Diego 2000.
20. Kahvecioglu U., Ozkaynak S., Zadikoglu A. et al. Efficacy of piribedil on age — related cognitive decline. Med J Akdeniz University Cilt 1995; 12: 1—3: 1300 — 1779.
21. Knopman D. Long-term retention of implicitly acquired learning in patients with Alzheimer’s disease. J Clin Exp Neuropsychol 1991; 6: 880—894.
22. Millan M.J., Cussac D., Milligan G. et al. Antiparkinsonian agent piribedil displays antagonist properties at native, rat, and cloned, human alpha(2)-adrenoceptors: cellular and functional characterization. J Pharmacol Exp Ther 2001; 297: 3: 876—887.
23. Nagaraja D., Jayashree S. Randomized study of the dopamine receptor agonist piribedil in the treatment of mild cognitive impairment. Am J Psychiat 2001; 9: 1517—1519.
24. Ollat H. Dopaminergic insufficiency reflecting cerebral ageing: value of a dopaminergic agonist, piribedil. J Neurol 1992; S13—16.
25. Perry R., McKeith J., Perry E. Dementia with lewy bodies. Clinical, pathological and treatment issues. Cambridge 1996.
26. Smith L.A., Jackson M.G., Bonhomme C. et al. Transdermal administration of piribedil reverses MPTP-induced motor deficits in the common marmoset. Clin Neuropharmacol 2000; 23: 133—142.
27. Tolosa E. Dopamine levodopa-induced dyskinesias and fluctuations in Parkinson’s disease. Barselona 1999.
28. Watts R.L. The role of dopamine agonists in early Parkinson’s disease. Neurology 1997; 49: 34—48.
29. Ziegler M., Rondot P. Activity of piribedil in Parkinson’s diseas: a multicenter study. Presse Med 1999; 28: 1414—1418.
30. Ziegler M., Caldas A., Del Signore et al. Efficacy of piribedil in acinetichypertonic Parcinsonian patients after 4-month combination treatment with L-Dopa. Parkinsonism and related disorders 2001; 7: 75.