Сравнение агомелатина и эсциталопрама по показателям ночного сна и состояния в дневное время и эффективности у пациентов с большим депрессивным расстройством

Comparison of agomelatine and escitalopram on night sleep and day condition and efficacy in major depressive disorder patients

Maria-Antonia Quera-Salva ^a, GoeranHajak ^d, Pierre Philip ^b, Jaques Montplaisir ^e, Sophie Keufer-Le Gall ^c, Judith Laredo ^c, Christian Guilleminault ^f

International Clinical Psychopharmacology 2011, 26:252-262
^a AP-HP Сон Unit, Raymond Poincare Hospital, Garches, ^b GENPPHASS , Explorations fonctionnelles du SNC, CHU Pellegrin-Tripode, Bordeaux, ^c IRIS, Division Therapeutique de Neuropsychiatrie, Courbevoie, France, ^d Department of Psychiatry Psychosomatics и Psychotherapy, University of Regensburg, Regensburg, Germany, ^e Department of Psychiatry и Canadian Research Chair in Сон Medicine, Universite de Montreal, Montreal, Quebec, Canada и ^f Stanford University, Сон Medicine Program, Stanford, California, USA
Адрес для корреспонденции: Dr Maria-Antonia Quera-Salva, Department of Physiology, Сон Unit, Raymond Poincare Hospital, Garches 92380

Агомелатин является антидепрессантом, который действует как агонист MT₁/MT₂ рецепторов и антагонист 5-HT_2C рецепторов и оказывает благоприятные эффекты на субъективные параметры сна у пациентов с большим депрессивным расстройством. В данном международном мультицентровом, рандомизированном, двойном-слепом исследовании сравнивались эффекты агомелатина (25-50 мг/сут) и эсциталопрама (10-20 мг/сут) на полисомнографические параметры сна у пациентов с большим депрессивным расстройством, получавших терапию до 24 недель. Всего 138 амбулаторных пациентов методом рандомизации распределялись для терапии агомелатином (n=71) или эсциталопрамом (n=67). Терапия агомелатином сопровождалась редукцией латентности сна, начиная со 2-й недели терапии. Различия между препаратами были достоверными на всех этапах оценки. Латентность парадоксального сна увеличивалась на фоне эсциталопрама в сравнении с агомелатином с достоверными различиями между группами на каждом визите. Агомелатин не влиял на количество циклов сна, которые уменьшались при терапии эсциталопрам с достоверными различиями между группами на каждом визите. Результаты оценок по визуальным аналоговым шкалам свидетельствуют, что терапия агомелатином улучшает утреннее состояние и редуцирует сонливость в дневное время в сравнении с эсциталопрамом.

Суммарный балл 17-пунктовой Шкалы депрессии Гамильтона снизился в обеих группах, агомелатин был статистически сопоставим с эсциталопрамом на 6-й неделе. Переносимость обоих препаратов была хорошей. Результаты исследования свидетельствуют, что клинические эффекты агомелатина на показатели сна и бодрствования отличаются от таковых для эсциталопрама.

Ключевые слова: агомелатин, антидепрессант, эсциталопрам, полисомнография, сон

Введение

Нарушения цикла сон-бодрствование относятся к наиболее типичным жалобам пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР) и примерно 70% амбулаторных пациентов с БДР сообщают о затрудненном засыпании и прерывистом сне, а также о ранних утренних пробуждениях (Riemann et al., 2001; Ohayon и Roth, 2003). Furthermore, инсомния may be an independent risk factor для both депрессия itself и the development of a new БДР эпизод (Judd et al., 1998; Cho et al., 2008).

Большинство антидепрессантов влияет на засыпание, непрерывность сна и архитектуру сна. Хотя кломипрамин и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) вызывают нарушения сна в начале терапии, антагонисты 5-HT_2C рецепторов, такие как амитриптилин, тразодон и миртазапин, улучшают сон, но могут вызывать сонливость в дневное время. Что касается архитектуры сна, то трициклические антидепрессанты и СИОЗС подавляют парадоксальный (REM) сон, оказывая мене выраженное влияние на непарадоксальный сон (Wilson и Argyropoulos, 2005).

Агомелатин является новым антидепрессантом с инновационным фармакологическим профилем. Агомелатин действует как агонист мелатонинергических MT1 и MT2 рецепторов и антагонист 5-HT_2C рецепторов. Главной инновацией агомелатина является его хронобиотический эффект на циркадианный процесс (Redman et al., 1995; Martinet et al., 1996; Krauchi et al., 1997). Агомелатин эффективен в терапии БДР в дозе 25 мг/сут (Loo et al., 2002; Kennedy и Emsley, 2006; Olie и Kasper, 2007). Кроме того, агомелатин оказывает благоприятные эффекты на субъективные параметры сна и функционирования в дневное время начиная с первой недели терапии (Lemoine et al.,2

Эффект агомелатина 25 мг/сут на архитектуру сна оценивался в открытом предварительном исследовании у 15 пациентов с текущим эпизодом БДР, обратившихся в клинику сна (Quera Salva et al., 2007). Было показано, что агомелатин улучшает непрерывность сна (НС) и качество сна, нормализует распределение медленноволнового сна (SWS), дельта активность и REM сон в циклах сна без подавления REM сна.

В этой статье мы представляем исследование, направленное на уточнение эффектов агомелатина на параметры сна и бодрствования, сравнивая его эффекты с СИОЗС эсциталопрамом в большой выборке пациентов с депрессией, которые отирались врачами независимо от жалоб на сон.

Методы

Дизайн исследования

Рандомизированное, двойное-слепое, с параллельными группами исследование проводилось с мая 2007 по октябрь 2008 г. в 24-х центрах сна 8-ми стран (Australia, Austria, Brazil, Finland, France, Germany, Spain и Taiwan) с участием 30 психиатров у пациентов с БДР. Исследование проводилось в соответствии с принципами Качественной Клинической Практики Международной конференции по гармонизации (CPMP/ICH/135/95) и Хельсинской декларацией, Финляндия, 1964 (пересмотр в Токио, 2004). Исследование было одобрено соответствующими этическими комитетами. В исследовании участвовали только пациенты, давшие письменное информированное согласие.

Дизайн исследования представлен на рисунке 1. После вводного периода без терапии не более 10 дней пациенты методом рандомизации распределялись для терапии агомелатином 25 мг/сут или эсциталопрамом 10 мг/сут в течение 2-х недель. Централизованная сбалансированная рандомизация стратифицировалась по центру и возрасту ( < 40 против > 40 лет) с помощью интерактивной голосовой системы. По завершении этих 2-х недель терапии доза могла повышаться до 50 мг/сут для агомелатина или до 20 мг/сут для эсциталопрама при недостаточной редукции депрессивных симптомов. Пациенты и исследователи не были осведомлены о повышении дозы, которое проводилось централизованно через интерактивную голосовую систему в соответствии с предусмотренными критериями. Пациенты с > 4 баллов по Шкале общего клинического впечатления-улучшение (CGI-I) через 6 недель терапии не допускались для участия в дополнительном периоде исследования. В ходе исследования все пациенты получали одну капсулу в сутки вечером, примерно в 20.00. Все капсулы имели одинаковый внешний вид и вкус на протяжении всего исследования для всех пациентов. Упаковки и маркировки были идентичными. Психиатры несли ответственность за отбор пациентов, наблюдение за динамикой депрессии и оценки безопасности, а также направление пациентов в предусмотренную лабораторию сна для полисомнографического исследования (ПСГ), тестов психомоторной бдительности и оценок по визуальным аналоговым шкалам (VAS). Депрессия оценивалась на визитах отбора и включения, затем каждые 2 недели до 6-й недели, далее каждые 4 недели до 18 недели, затем каждые 3 недели до 24 недели (рисунок 1). Записи ПСГ проводились в течение вводного периода, за 1 день до визитов на 2 и 6 неделе и за 1 неделю до последнего визита на 24 неделе.

В конце исследования (на неделе 6 или 24) доза эсциталопрама постепенно снижалась в течение 1 недели (эсциталопрам 10 мг/сут в течение 3 дней и 5 мг/сут в течение 4 дней), чтобы избежать синдрома отмены, тогда как доза агомелатина оставалась прежней дополнительную неделю. До начала исследования психиатры прошли обучение заполнению 17-пунктовой Шкалы депрессии Гамильтона (HAM-D₁₇) с помощью видеозаписей интервью пациентов для согласованности оценок. Лаборатории сна могли участвовать в исследовании только при наличии выданного центральным оценщиком сертификата о соответствии протоколу ПСГ исследования.

Пациенты

Отбор пациентов осуществлялся независимо от жалоб на нарушения сна. В исследовании могли участвовать амбулаторные пациенты мужского и женского пола в возрасте 18-60 лет с диагнозом БДР (единичный или рекуррентный эпизод), умеренный или тяжелый в соответствии с критериями Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам-IV (American Psychiatric Association, 2000), подтвержденным Кратким международным нейропсихическим интервью (Mini-International Neuropsychiatry Interview; Sheehan et al., 1998), без сезонного профиля, связи с послеродовым периодом, признаков психоза или кататонии и с суммарным баллом HAM-D не менее 22. Критерии исключения: отчетливый суицидальный риск (балл по пункту 3 HAM-D > 2); резистентная депрессия - отсутствие эффекта от двух разных курсов терапии антидепрессантами длительностью минимум 4 недели в адекватных дозах; электросудорожная терапия текущего эпизода; депривация сна или светотерапия в течение 2 недель до отбора; биполярное расстройство, злоупотребление или зависимость от психоактивных веществ. В исследование также не допускались пациенты, занятые на сменной работе или недавно совершившие путешествие с пересечением нескольких часовых поясов. Пациенты с тяжелым или неконтролируемым соматическим заболеванием, а также женщины, не использующие эффективных методов контрацепции, также исключались из исследования. После первой ПСГ пациенты с более 10 эпизодами апноэ-гипопноэ в час во время сна или более 10 периодическими движениями ног в час во время сна с пробуждением исключались из исследования. Для пациентов, принимающих психотропные препараты, был обязательным период отмывки длительностью не менее 5 периодов полужизни до первой записи ПСГ. Во время исследования не разрешалась сопутствующая терапия психотропными средствами. Не допускалось применения гипнотиков на протяжении всего исследования, образцы мочи брались перед каждой записью ПСГ для верификации того, что пациент не принимал гипнотиков.

Полисомнографические записи

Все записи ПСГ выполнялись в лаборатории сна по стандартной процедуре. Запись проводилась в течение 8 часов от выключения до включения света. Запись начиналась в интервале от 22.00 до 24.00 часов в зависимости от привычного для пациента времени засыпания. Во время вводного периода проводились две записи ПСГ в две предпочтительно непоследовательные ночи (интервал не более 7 дней): одна ночь для адаптации к условиям лаборатории сна и оценки соответствия критериям исключения - апноэ сна и периодические движения ног; вторая ночь -для определения стартовых показателей. Записи ПСГ проводились через 2, 6 и 24 недели терапии. Оценки на 24 неделе выполнялись в две предпочтительно непоследовательные ночи записи ПСГ (с интервалом не более 7 дней), первая ночь использовалась для адаптации.

ПСГ включала 4 канала для электроэнцефалограммы (ЭЭГ) (C4-A1, C3-A2, O1-A2 и O2-A1), два канала для электрокоагулограммы (ROC-A1 и LOC-A2), два канала для электромиограммы подбородка и один канал для электрокардиограммы (V2 отведение). В первую ночь добавлялся канал для оценки потока в воздухопроводящих путях, два канала для регистрации абдоминальных и торакальных движений и два канала для электромиограммы в области правой и левой большеберцовой мышцы с целью верификации критериев исключения. Импенданс электродов поддерживался на уровне минимум 5 KQ. Сигналы ЭЭГ подвергались фильтрации высокого порядка с константой времени 1.0 сек и фильтрации низкого порядка на уровне 35 Гц. Записи во время сна анализировались визуально в последовательных 30-секундных интервалах в соответствии с опубликованными правилами балльной оценки (Rechtschaffen и Kales, 1968). Баллы выставлялись централизованно в слепых условиях (Alix Consulting, Garches, France) для минимизации вариабельности между оценщиками. Согласованность интерпретации поддерживалась на уровне свыше 85%, все оценки выполнялись независимо от клинических оценок. Оценивались следующие параметры: латентность сна - время между выключением света и началом сна; общее время сна (ОВС) t- время от начала сна до окончательного пробуждения минус пробуждения после начала сна (ППНС); общий период сна общий период сна (ОПС) -время от начала сна до завершения сна; индекс непрерывности сна (НС) [НС%, рассчитывался как (ОВС/ОПС) x 100]; индекс эффективности сна [ЭС%, рассчитывался как (ОВС/время в постели) x 100]; время начала сна (Kupfer et al., 1994); время начала REM сна; REM латентность -время от начала сна до первого эпизода REM сна; число циклов сна; длительность ОПС в минутах и процентах в каждой стадии сна (REM, стадия 1, стадия 2 и стадии 3-4 или SWS).

Психомоторная бдительность

Психомоторная бдительность тестировалась в лаборатории сна утром после записи ПСГ (через 30 - 60 минут после включения света) с помощью устройства для теста психомоторной бдительности (PVT) (10-минутные сессии). Показатели PVT включали среднее время реакции (мсек), среднее время самой медленной 10% реакции (мсек) и число ошибок (Dinges и Powell, 1985).

Визуальные аналоговые шкалы

После сессии PVT пациентов просили заполнить шкалы VAS для оценки их состояния после пробуждения, а именно - чувство сонливости/полноту пробуждения и чувство спутанности/ясности мышления. Отдельная шкала VAS использовалась для оценки сонливости в дневное время за прошедшую неделю.

Эффективность при депрессии

Эффективность терапии исследования оценивалась на каждом визите с помощью шкалы HAM-D₁₇ и Шкал общего клинического впечатления - тяжесть (CGI-S) и улучшение (CGI-I). Рассчитывались доли респондеров - пациентов с редукцией стартового суммарного балла HAM-D₁₇ на > 50%, и пациентов в ремиссии - суммарный балл HAM-D₁₇ меньше 7.

Показатели безопасности

Нежелательные явления, выявленные по сообщениям пациентов или результатам обследования, регистрировались регистрировались на каждом визите. Исследователи должны были оценивать каждое явление в категориях тяжести, связи с препаратом исследования и серьезности. Частота сердечных сокращений, артериальное давление и индекс массы тела регистрировались при включении, затем на 6 и 24 неделе. Биохимические и гематологические анализы крови проводились при включении, далее на 6 и 24 неделе. Электрокардиограмма в 12-ти отведениях проводилась при включении и на последнем визите.

Статистический анализ

Было сформировано две выборки для анализа эффективности. Полная выборка анализа (FAS) формировалась по принципу общей выборки терапии (intention-to-treat principle): все, включенные и рандомизированном пациенты, принявшие минимум одну дозу терапии исследования, у которых была записана стартовая и минимум одна послестартовая пригодная для интерпретации ПСГ между началом и 6 неделей терапии. Выборку ПСГ составили пациенты из выборки FAS без любой сопутствующей и предыдущей (в случае некорректного проведения отмывки) терапии, которая могла бы повлиять на параметры ПСГ (в выборку ПСГ вошло 89% пациентов из выборки FAS).

Главной целью анализа была оценка изменений стартовых параметров сна через 2 недели терапии. Объем выборки рассчитывался на основании изменений стартовых значений индекса эффективности сна через 2 недели для определения различий между агомелатином и эсциталопрамом в FAS с помощью двустороннего t-теста Student для независимых выборок при 5% ошибке I типа (билатеральная ситуация).

Как обычно в исследованиях сна проводилась всесторонняя оценка множества дополнительных показателей. Для этих дополнительных показателей не предусматривалось никакой статистической поправки.

Дескриптивная статистика с расчетом среднего ± SD, медианы, первого и третьего квартилей использовалась для анализа ПСГ параметров, VAS и PVT критериев в выборке ПСГ. Учитывая, что для многих из этих критериев распределение отклонялось от нормального, интерпретация результатов была сосредоточена на квартилях, непараметрические методы статистики использовались для сравнений между группами и внутри групп. Выполнялись расчеты различий между группами агомелатина и эсциталопрама в изменениях стартовых показателей на каждом послестартовом визите и связанных 95% двусторонних доверительных интервалов (CI) для этих расчетов методом Hodges-Lehmann. различия между группами анализировались с помощью теста Mann-Whitney.

Изменения стартовых показателей внутри групп оценивались на каждом послестартовом визите от Д0 до Н24 с помощью Sign теста.

Дескриптивная статистика использовалась для анализа суммарных баллов HAM-D₁₇ и баллов CGI у пациентов в выборке FAS. Различия между группами агомелатина и эсциталопрама в изменениях стартовых суммарных баллов HAM-D₁₇ на последней послестартовой оценке между неделями 0 и 6 (метод замещения недостающего значения предыдущим) оценивались с помощью двустороннего ковариационного анализа с факторами терапии как фиксированного эффекта и центра как случайного эффекта, суммарного балла HAM-D₁₇ на неделе 0 как коварианты, без взаимодействия. Такие же межгрупповые различия также оценивались у пациентов в выборке FAS, страдавших тяжелой депрессией по критерию стартового суммарного балла HAM-D₁₇ не менее 25. Гипотеза о том, что агомелатин не уступает эсциталопраму, тестировалась на уровне + 1.5. Тест χ² использовался для анализа эффекта терапии (респондеры) с учетом суммарного балла HAM-D₁₇ на последней послестартовой оценке между неделями 0 и 6 (метод замещения недостающего значения предыдущим).

В выборку безопасности вошли все включенные пациенты, принявшие минимум одну дозу терапии исследования. Терапевтические группы сравнивались по процентам пациентов с минимум одним нежелательным явлением с помощью теста χ².

Результаты

Пациенты

Распределение пациентов в ходе исследования показано на рисуноке 2. Всего 138 пациентов были рандомизированы для терапии агомелатином (n = 71) или эсциталопрамом (n = 67). Частота повышения дозы на второй неделе была одинаковой в обеих группах: 13 пациентов в группе агомелатина (19%) получали дозу 50 мг/сут и 12 пациентов в группе эсциталопрама (19%) получали дозу 20 мг/сут. Частота исключения из исследования в первые 6 недель терапии составила 9% в группе агомелатина и 12% в группе эсциталопрама. Различия были преимущественно обусловлены нежелательными явлениями, которые реже отмечались при терапии агомелатином (3%) в сравнении с эсциталопрамом (8%). Частота исключений из-за недостаточной эффективности составила 3% в каждой терапевтической группе. Всего 112 пациентов (81.2% из всех рандомизированных пациентов) было включено в дополнительный период: 58 (81.7%) в группе агомелатина и 54 (80.6%) в группе эсциталопрама. Не обнаружено различий в долях рандомизированных пациентов, завершивших все 24 недели исследования.

Возраст пациентов варьировал от 19 до 60 лет (Таблица 1). Значимых различий между терапевтическими группами по демографическим и клиническим стартовым показателям не выявлено (Таблица 1), за исключением процента пациентов с тяжелым депрессивным эпизодом и частоты меланхолических депрессий - оба показателя были выше в группе агомелатина, чем в группе эсциталопрама.

Стартовые характеристики выборки FAS (n = 68 агомелатин и n= 61 эсциталопрам) и выборке ПСГ (n=62 агомелатин и n= 53 эсциталопрам) были такими же, как у рандомизированных пациентов.

Результаты оценки полисомнографии

Параметры ПСГ и значения P, связанные с тестом различий между терапевтическими группами по изменениям стартовых значений на каждом этапе оценки представлены в таблице 2. Терапия агомелатином сопровождалась редукцией латентности сна, начиная с 2 недели и далее, тогда как в группе эсциталопрама такой динамики не наблюдалось. Различия между препаратами были достоверными на всех этапах оценки. Расчетное различие (E) составило -19 мин на неделе 2 (95% CI: от -30 до -9 мин); E составило -14 мин на неделе 6, (95% CI: от -24 до -5 мин, P = 0.03) и Е равнялось -18 мин на неделе 24 (95% CI: от -33 до -3 мин). Значения при каждом измерении представлены на рисунке 3.

Значение TST повышалось при терапии агомелатином со 2 недели и далее и снижалось при терапии эсциталопрамом. Различия между препаратами были достоверными на неделе 2 (E = + 25 мин, 95% CI: 4-46 мин). Эсциталопрам повышал ППНС и снижал НС на неделе 2 в сравнении с агомелатином. Эффективность сна была стабильной на неделе 2 в группе агомелатина, но снижалась при терапии эсциталопрамом с достоверными различиями между препаратами (E = 5.7%, 95% CI: 1.3-10.0%). Дальнейшее повышение эффективности сна отмечалось на неделе 6 и 24 при терапии агомелатином, но снижалось у пациентов, получавших эсциталопрам. Эти различия не были достоверными, но обнаруживали тенденцию к достоверности на неделе 6 (E = 4.0%, 95% CI: -0.4 to 9.2%).

Число циклов сна оставалось неизменным в группе агомелатина и уменьшалось при терапии эсциталопрамом с достоверными различиями между препаратами на всех этапах оценки (E = 2, 95% CI: 1-2 на неделе 2; E = 2, 95% CI: 1-2 на неделе 6; и E = 1, 95% CI: 1-2 на неделе 24). Значения каждого измерения представлены на рисунке 4.

Что касается архитектуры сна, то эсциталопрам значительно подавлял REM сон и увеличивал REM латентность в сравнении с агомелатином. Эффект препаратов на REM латентность достоверно различался на всех визитах (E = -66 мин, 95% CI: с -95 до -38 мин) на неделе 2; E = -53 мин; 95% CI: от -77 до -33 мин на неделе 6 и E = -47 мин, 95% CI: от -70 до -21 мин на неделе 24). Процентная доля REM сна в течение ночи также сокращалась при терапии эсциталопрамом в сравнении с агомелатином.

Эффекты препаратов достоверно различались на неделе 2 (E = 5.2%, 95% CI: 2.8%-7.5%) и неделе 6 (E = 2.3%, 95% CI: 0.1-4.8%). На неделе 6 показатели SWS оставались неизменными при терапии агомелатином, но уменьшались при терапии эсциталопрамом с достоверными различиями между препаратами для показателя длительности (E, 11 мин; 95% CI: 2-21 мин) и тенденцией к достоверности для процентного показателя (E = 1.9%; 95% CI: -0.3 to 4.2%). Также установлены достоверные различия между препаратами в эффектах на стадию 1 сна на неделе 6 (E = -1.2%; 95% CI: от -2.3 до -0.1%).

Психомоторная бдительность

Число пациентов с доступными для интерпретации стартовыми показателями PVT и средним временем реакции менее 500 мсек составило 59 в группе агомелатина и 49 в группе эсциталопрама. Стартовые значения среднего времени реакции равнялись 280 ± 48 и 284 ± 43 мсек для пациентов, получавшие терапию агомелатином и эсциталопрам, соответственно. Средний 10% показатель времени наиболее медленной реакции составил 429 ± 124 и 474 ± 171 мсек, и среднее число ошибок - 1.8 ± 3.2 и 2.2 ± 3.8 для пациентов, получавших терапию агомелатином и эсциталопрамом, соответственно. За весь период исследования не обнаружено достоверных различий между препаратами ни по одному из PVT параметров.

Субъективные оценки пациентов своего состояния в дневное время

Пациенты, получавшие терапию агомелатином, отмечали улучшение состояния утром, тогда как в группе эсциталопрама достоверных изменений этого показателя не отмечалось (рисунок 5). Пациенты, получавшие терапию агомелатином, сообщали, что чувствуют более "полное пробуждение" на неделе 6 (P = 0.005) и неделе 24 (P = 0.003), а также более "ясное мышление" на неделе 6 ( P = 0.003) в сравнении со стартовыми показателями.

Что касается показателей сонливости в дневное время на прошедшую неделю (рисунок 6), в группе агомелатина было больше пациентов, отмечавших уменьшение сонливости в дневное время через 2 недели терапии, чем в группе эсциталопрама (E = -12.0 мм, 95% CI: от -24.0 до 0.0 мм), и эти различия в пользу агомелатина обнаруживали тенденцию к достоверности на неделе 24 (E, -13 мм; 95% CI: от -24 до 1 мм).

Эффективность терапии депрессии

Через 6 недель терапии средний суммарный балл HAM-D₁₇ снизился в обеих группах. Агомелатин был статистически сопоставим с эсциталопрамом, различие между группами составило -1.46 балла (95% CI: от -3.50 до -0.58) при границе сопоставимости (не хуже) +1.5 (таблица 3). Процент респондеров через 6 недель (последнее послестартовое значение) составил 65% при терапии агомелатином и 59% при терапии эсциталопрамом. Через 24 недели среднее снижение стартовых суммарных баллов HAM-D₁₇ (последнее послестартовое значение) было одинаковым в обеих группах, среднее последнее значение равнялось 9.2 ± 7.8 для агомелатина и 9.8 ± 7.6 для эсциталопрама. Доли респондеров составили 77% и 74%, доли пациентов в ремиссии - 48% и 42% при терапии агомелатином и эсциталопрамом, соответственно.

В подгруппе пациентов с тяжелой депрессией, у которых стартовый суммарный балл HAM-D₁₇ был не менее 25 (65% выборки FAS), агомелатин был статистически сопоставим эсциталопрамом, различия между группами составили -1.55 балла (95% CI: от -4.15 до 1.05). Через 6 недель терапии средние баллы CGI-S и CGI-I снизились в обеих группах без значимых различий между группами на последней послестартовой оценке. Стартовый CGI-S балл 4.7 ± 0.6 и 4.7 ±0.7 снизился до 2.8 ± 1.2 и 2.9 ± 1.1 в группах агомелатина и эсциталопрама, соответственно. Балл CGI-I, который на 2-й неделе равнялся 2.9 ± 0.9 и 2.8 ± 0.9, снизился до 2-1.9 ± 0.8 и 2.1 ± 1.2 при терапии агомелатином и эсциталопрамом, соответственно. Сходные результаты были получены через 24 недель.

Безопасность

В выборку безопасности вошли все рандомизированные пациенты, кроме одного пациента из группы эсциталопрама, который не принял ни одной дозы препарата. Ни в одной из терапевтических групп не зафиксировано значимых изменений в лабораторных параметрах, артериальном давлении, частоте сердечных сокращений или индексе массы тела. Процент пациентов с минимум одним НЯ за 24 недели терапии был достоверно ниже в группе агомелатина в сравнении с группой эсциталопрама (66% против 82%, P=0.038). Процент пациентов с минимум одним НЯ, связанным с препаратом исследования по оценке исследователя, также был достоверно ниже при терапии агомелатином в сравнении с эсциталопрамом (25% против 56%, P < 0.001). Наиболее частые НЯ в обеих группах представлены в таблице 4. НЯ, связанные с половыми дисфункциями, отмечались только в группе эсциталопрама (один пациент со снижением либидо и один пациент с расстройством эякуляции). В периоде терапии у одного пациента из группы агомелатина и одного пациента из группы эсциталопрама отмечалось серьезное НЯ (гастрит и пневмония, соответственно). Ни в одном из этих случаев НЯ не расценивалось как связанное с терапией исследования, оба НЯ полностью разрешились.

Обсуждение

В данной работе проводилось масштабное полисомнографическое исследование у пациентов с БДР, которые отбирались психиатрами независимо от жалоб на расстройства сна. Исследование было направлено на сравнительную оценку нового антидепрессанта с хронобиотическими свойствами, агомелатина, и широко используемого СИОЗС, эсциталопрама, при длительной терапии. Полученные результаты свидетельствуют о различиях в эффектах агомелатина и эсциталопрама на сон и состояние бодрствования у пациентов с депрессией. Терапия агомелатином, в отличие от лечения эсциталопрамом, сопровождалась ранней и стойкой редукцией латентности сна с самой первой оценки без влияния на REM сон. Эсциталопрам подавлял REM сон и циклы сна на протяжении всех 6 месяцев исследования. Агомелатин обеспечивал улучшение состояния в дневное время, чего не наблюдалось в группе эсциталопрама. В исследовании также получены дополнительные доказательства антидепрессивной эффективности агомелатина. Обнаруженное снижение латентности сна при терапии агомелатином согласуется с результатами предыдущего сравнительного исследования агомелатина и сертралина с использованием актиметрии (Kasper et al., 2010) и сравнительного исследования агомелатина и венлафаксина с применением субъективных оценок сна (Lemoine et al., 2007). Кроме того, эффективность сна -показатель, который определяется латентностью сна, ночными пробуждениями и ранними утренними пробуждениями (три основных нарушения сна у пациентов с депрессией) - улучшалась при терапии агомелатином, в отличие от эсциталопрама, начиная с первой оценки и далее на протяжении всего периода исследования.

Эсциталопрам подавлял REM сон с достоверными снижением REM латентности, что приводило к сокращению циклов сна, начиная с первой оценки, как это свойственно СИОЗС (Wilson и Argyropoulos, 2005). Агомелатин, напротив, сохранял физиологическую организацию циклов сна с первой оценки и до завершения исследования. Агомелатин не влиял ни на REM сон, ни на число циклов сна, как это было показано ранее в предварительном ПСГ исследовании, выполненном в нашей клинике (Quera Salva et al., 2007). Эти данные можно объяснить тем, что агомелатин не вызывает изменений внеклеточных концентраций серотонина (Millan et al., 2005). Ранее предполагалось, что подавление REM сна связано с антидепрессивным эффектом. Однако в дальнейших исследованиях антидепрессантов со свойствами 5-HT₂ антагонистов, таких как миртазапин, было показано, что подавление REM сна не является облигатным компонентом антидепрессивного эффекта (Winokur et al., 2000 и Winokur et al., 2003). В нашем исследовании антидепрессивный эффект агомелатина стойко сохранялся до 6 месяцев без каких либо изменений показателей REM сна, в отличие от эсциталопрама. Эти данные дополнительно подтверждают, что подавление REM сна не обязательно сопутствует антидепрессивному действию. Другие антидепрессанты со свойствами антагонистов 5-HT₂ рецепторов, такие как миансерин и миртазапин, улучшают сон, но при этом могут вызывать сонливость в дневное время. Агомелатин, напротив, не только не обнаруживает эффекта дневного последействия, но даже редуцирует сонливость в дневное время, повышая субъективную ясность мышления, как было показано и в предыдущем сравнительном исследовании агомелатина и венлафаксина (Lemoine et al., 2007).

Нами не обнаружено достоверных неблагоприятных изменений в стартовых параметрах PVT ни в группе агомелатина, ни в группе эсциталопрама, т.е. ни один из этих препаратов не вызывал нарушений стойкости внимания или уровня бдительности. Эти результаты согласуются с данными литературы по эсциталопраму (Wingen et al., 2005).

Увеличение SWS сна при терапии агомелатином было менее выраженным, чем в предыдущем предварительном исследовании (Quera Salva et al., 2007). Это может быть обусловлено методологическими различиями между двумя исследованиями: запись сна в стационаре против амбулаторной регистрации сна, отбор пациентов с депрессией независимо от жалоб на расстройства сна против отбора пациентов с депрессией, обратившихся с такими жалобами. Важно отметить, что в ходе отбора в данное исследования не было искусственного накопления пациентов с нарушениями сна, что потенциально могло бы работать в пользу агомелатина. Соответственно было выполнено более справедливое сравнение, что повышает ценность полученных результатов.

Что касается депрессивных симптомов, то различие в финальных суммарных баллах HAM-D₁₇ через 6 недель терапии составило 1.46 балла [стандартная ошибка (ЭС): 1.03] в пользу агомелатина и не было статистически достоверным. В двух предыдущих рандомизированных, двойных-слепых, с параллельными группами сравнительных исследованиях эффективности получены сопоставимые с нашими различия в пользу агомелатина (Hale et al., 2010; Kasper et al., 2010). В этих исследованиях разница показатель E составил 1.49 (ЭС: 0.66, P= 0.024) при сравнении агомелатина и флуоксетина (Hale et al., 2010) и 1.68 (ЭС: 0.77, P = 0.031) при сравнении агомелатина и сертралина (Kasper et al., 2010). В исследовании Hale et al. (2010) превосходство агомелатина над флуоксетином даже ослабевало (P = 0.055) после удаления пунктов сна из расчета суммарного балла HAMD-17. В нашем исследовании участвовало значительно меньше пациентов, что снижает его мощность для констатации превосходства одного препарата над другим. Тем не менее выборка была похожа на выборку исследования Hale [стартовый балл HAM-D минимум 25: различие 1.55 (ЭС: 1.31)].

Сопоставимость с эсциталопрамом может иметь клинический интерес, так как ранее показано, что эсциталопрам значимо отличается по эффективности от других антидепрессантов, особенно у пациентов с тяжелой депрессией (Montgomery и Moller, 2009).

В нашем исследования получены дополнительные доказательства хорошего профиля переносимости агомелатина, что согласуется с другими исследованиями агомелатина (Loo et al., 2002; Kennedy и Emsley, 2006; Lemoine et al., 2007; Olie и Kasper, 2007; Goodwin et al., 2009; Kasper et al., 2010; Kennedy и Rizvi, 2010). В нашем исследовании процент пациентов с минимум одним НЯ за 24 недели терапии был достоверно ниже в группе агомелатина в сравнении с эсциталопрамом. Более низкая частота нежелательных явлений, таких как головные боли, слабость, головокружение и сонливость, может быть связана с улучшением состояния в утренние часы и уменьшением сонливости в дневное время у пациентов, получавших агомелатин.

Исследование имело следующие ограничения:

Аномальные изменения на ЭЭГ, типичные для пациентов с БДР, такие как снижение REM латентности или уменьшение SWS сна, не были столь распространены в нашей выборке амбулаторных пациентов с умеренной-тяжелой депрессией, которые к тому же обнаруживали значительную вариабельность параметров сна. Такая вариабельность может быть связана с тем, что пациенты отбирались независимо от жалоб на нарушения сна или состояния бодрствования (инсомния, сонливость в дневное время, или их отсутствие). Еще одним важным фактором вариабельности в ПСГ исследованиях является возраст. В недавно выполненном исследовании Djik et al. (2010) выявлены различия в ПСГ параметрах у молодых, среднего возраста и пожилых здоровых добровольцев. В нашем исследовании для уменьшения гетерогенности между терапевтическими группами предусматривалась стратификация рандомизации по возрасту (< 40 лет против > 40 лет). Тем не менее, всегда непросто сравнивать стартовые показатели разных ПСГ исследования из-за различий в методологии. Контрольная группа из здоровых добровольцев соответствующего возраста и пола могла бы быть полезной для верификации отличий от пациентов с депрессией. Однако целью нашего исследования была сравнительная оценка эффектов двух антидепрессантов у пациентов с депрессией.

Еще одно типично для ПСГ исследований ограничение - вариабельность между центрами и индивидуальная вариабельность. Для минимизации вариабельности предусматривались строгие процедуры протокола, а также централизация расшифровки данных. Малый объем выборки также может рассматриваться как ограничение для исследования, как и отсутствие поправок для множественных сравнений дополнительных переменных. Очевидно, что более масштабные ПСГ исследования были бы интересны в контексте подтверждения полученных данных. Результаты нашей работы согласованы относительно критериев и времени, что подтверждает обоснованность заключений, и, насколько нам известно, это самое большое из проведенных на сегодня исследований эффектов антидепрессантов на сон у пациентов с БДР. Таким образом, результаты исследования подчеркивают различия в механизмах действия нового антидепрессанта агомелатина и СИОЗС в контексте влияния на ночной сон и бодрствование в дневное время у пациентов с депрессией, отобранных независимо от жалоб на расстройства сна. Агомелатин улучшал латентность сна, начиная со 2-й недели терапии, и не влиял ни на REM сон, ни на циклы сна. Кроме того, пациенты, получавшие агомелатин, отмечали субъективное улучшение состояния в дневное время и повышение ясности мышления.

Выражение благодарности

Мы с благодарностью представляем исследователей каждого из центров данного исследования: Австралия (4 пациента): A. Desai; I. Hickie; Австрия (17 пациентов): S. Kasper, B. Saletu, M. Schmitz; Бразилия (10 пациентов): M.F. Mello, S. Tufik; Финляндия (27 пациентов): A. Ahokas, M.-L. Junnila, O. Polo, M. Partinen; Франция (10 пациентов): B. Boutges, X. Drouot, M. Leboyer, P. Philip, M.-A. Quera-Salva; Германия (44 пациента): B. Bergtholdt, L. Blecher, A. Bosse-Henck, H-J. Gertz, G. Hajak, D. Kunz, T. Lukowski, K.-U. Oehler, M. Rothermundt, S. Scarel, J. Thomsen, R. Warmuth, M. Wiegand, M.L. Wittmann, P. Young; Испания (10 пациентов): E. Alvarez Martinez, M.J. Barbanoj, J. de Pablo, A.-L. Montejo, J.L.F. Sanchez, J. Santamaria; Тайвань (16 пациентов): Y.-S. Huang, N.-H. Chen. Авторы также выражают благодарность Rebecca Sauvagnac за централизованную обработку данных полисомнографии.

Конфликты интересов

Авторы получали гонорары и/или исследовательские гранты от Servier. Авторы не имеют других значимых отношений или общих финансовых интересов ни с одной из организаций, конфликтующих с предметом или материалами, представленными в данной публикации, кроме указанных ниже.

Конфликт интересов с другими фармацевтическими компаниями

Доктор M.A. Quera Salva: Член экспертного совета Ferrer International (Барселона, Испания). Профессор Goeran Hajak: лекции и доклады, консультативная деятельность, членство в экспертных советах, авторские гонорары или финансирование исследований в сотрудничестве со следующими фармацевтическими компаниями: Actelion, Affectis, Astra-Zeneca, Bayerische Motor-enwerke, Bayer Vital, Brain Lab, Bristol-Myers, Cephalon, Daimler Benz, Elsevier, EuMeCom, Essex, Georg Thieme, Gerson Lerman Group Council Healthcare Advisors, GlaxoSmithKline, Janssen-Cilag, Lilly, Lund-beck, McKinsey, Merck, Merz, Network of Cilag, Lilly, Lundbeck, Mc Kinsey, Merck, Merz, Network of Advisors, Neurim, Neurocrine, Novartis, Organon, Orphan, Pfizern Pharmacia, Proctor and Gamble, Purdue, Sanofi-Aventis, Schering-Ploungh, Sepracor, Springer, Takeda, Transcept, Urban Fischer, Volkswagen, Wyeth. Данное исследование спонсировалось компанией Servier.

Рисунок 1. Дизайн исследования. ^aПолисомнография (ПСГ) проводилась дважды (одна ночь - адаптация, одна ночь - измерения). ^bПСГ проводилась за день до психиатрического обследования. ^cПСГ проводилась за неделю до психиатрического обследования.

Рисунок 2. Распределение пациентов в ходе исследования.

Рисунок 3. Латентность сна через 2, 6 и 24 недели терапии.

*P<0.001, **P=0.013, ***P<0.001 (тест Mann-Whitney).

Рисунок 4. Число циклов сна 2, 6 и 24 недель терапии.

***P<0.0001 (Mann-Whitney test).

Рисунок 5. Субъективные оценки пациентами своего состояния в дневное время. Состояние в утренние часы через 2, 6 и 24 недели терапии.

*P=0.005 и **P=0.003 в сравнении со стартовыми значениями (Sign тест). Не сравнимые стартовые показатели: сравнения внутри групп. Непараметрический анализ: Sign тест. Значения P: *P=0.005; **P=0.003 в сравнении со стартовыми значениями.

Рисунок 6. Измерения сонливости по Визуальным аналоговым шкалам. Сонливость в дневное время через 2, 6 и 24 недели терапии.

*P =0.047 и #P =0.069 агомелатин в сравнении с эсциталопрамом (тест Mann-Whitney).

Таблица 1. Стартовые демографические и клинические характеристики рандомизированных пациенты

	Агомелатин (n = 71)	Эсциталопрам    (n =67)	Все (n = 138)
Демографические характеристики
Возраст, лет	41.3±12.4	41.4±10.7	41.4± 11.5
< 40 лет	29 (41%)	27 (40%)	56 (41%)
> 40 лет	42 (59%)	40 (60%)	82 (60%)
Женщины	48 (68%)	41 (61%)	89 (65%)
Характеристики депрессии
Число предыдущих эпизодов a	2.9±2.2	2.7±1.7	2.8±1.9
Длительность заболевания, лет	9.6±10.5	7.4±7.8	8.6±9.3
Рекуррентный эпизод	55 (78%)	51 (76%)	106 (77%)
Длительность текущего эпизода, месяцы	6.6±5.2	5.7±4.9	6.2±5.1
Классификация тяжести по DSM
Умеренная	45 (63%)	47 (70%)	92 (67%)
Тяжелая без психотических признаков	26 (37%)	20 (30%)	46 (33%)
Меланхолические признаки	54 (76%)	41 (61%)	95 (69%)
HAM-D17 суммарный балл	26.1±2.3	26.0±2.9	26.1±2.7
CGI-S	4.7±0.6	4.7±0.7	4.7±0.6
Предыдущая психофармакотерапия	49 (69%)	46 (69%)	95 (69%)

Статистика: среднее ±SD или n (%).

CGI-S, Общее клиническое впечатление-Тяжесть; DSM, Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам; HAM-D₁₇, 17-пунктовая Шкала депрессии Гамильтона. ^a Включая текущий эпизод.

Таблица 2. Эффекты агомелатина и эсциталопрам на полисомнографические (ПСГ) параметры

			Изменение стартовых значений
	Стартовые показателиa		Неделя 2a			Неделя 6a			Неделя 24a
	Агомелатин (n = 61)	Эсциталопрам    (n = 53)	Агомелатин (n=61)	Эсциталопрам (n=53)	Значение Pb	Агомелатин   (n=58)	Эсциталопрам (n=48)	Значение Pb	Агомелатин   (n=45)	Эсциталопрам (n=37)	Значение Pb
Латентность сна  ( мин)	4±54 26 (14, 49)	37 ± 37 25 (13, 43)	-8 (-22, 3)	+10 (-5, 25)	<0.001	-13 (-30, 1)	+3 (-14, 14)	0.003	-9 (-35, 4)	0(-35, 4)	0.023
ОВС мин)	373 ±71 396 (339, 421)	381 ±63 398 (348, 418)	+ 2 (-24, 30)	-19 (-74, 4)	0.023	+7 (-24, 28)	-8 (-56, 28)	0.175	+15 (-22, 52)	-5 (-43, 44)	0.396
ППНС (% ОПС)	13.3 ±9.9 11.2 (6.1, 16.2)	12.8 ±9.3 11.7 (5.9, 18.0)	-0.2 (-3.7, 5.6)	+2.8 (0.5, 7.4)	0.064	+0.6 (-4.1, 4.7)	+ 1.2 (-3.5, 9.8)	0.242	-0.2 (-4.0, 2.7)	-1.4 (-6.2, 2.5)	0.682
НС (%)	86.7±9.9 88.8 (83.8, 93.9)	87.2 ±9.3 88.3 (82.0, 94.1)	+0.3 (-5.6, 3.7)	-2.7 (-7.4, -0.5)	0.063	-0.6 (-4.8, 4.1)	-1.3 (-9.8, 3.4)	0.242	+0.2 (-2.7, 4.0)	+ 1.4 (-2 5, 6 2)	0.678
ЭС (%)	77.3 ±14.8 82 3 (70.6, 87.5)	79.6± 13.1 82.5 (74.2, 87.3)	+0.8 (-5.7, 6.5)	-4.5 (-15.4, 0.6)	0.012	+ 1.6 (-5.0, 7.0)	-1.6 (-11.0, 5.9)	0.070	+2.7 (-3.3, 11.1)	-0.9 (-8.8, 6.6)	0.263
Число циклов сна	4±1.4 (3, 4)	4±1.4 (3, 5)	0 (-1, 1)	-2 (-2, -1)	<0.0001	0 (-1, 1)	-1 (-2, -1)	<0.0001	0 (-1, 1)	-1 (-2, -1)	<0.0001
REM латентность (мин)	81±51 67 (51, 97)	77±53 65 (52, 80)	+11 (-9, 40)	+68 (29, 132)	<0.0001	+5 (-15, 19)	+52 (28, 98)	<0.0001	+6 (-11, 31)	+56 (-1, 79)	<0.001
REM (% ОПС)	21.0±5.2 20.9 (17.6, 25.1)	19.8±5.9 19.8 (15.9, 24.0)	-2.1 (-5.2, 2.3)	-6.0 (-11.3, -2.7)	<0.0001	-1.8 (-5.0, 3.0)	-3.6 (-7.6, 0.3)	0.049	-1.0 (-6.4, 2.3)	-2.1 (-10.3, 3.5)	0.389
Стадия 1 (% ОПС)	6.4±3.6 5.9 (3.8, 8.4)	6.3±4.0 5.2 (3.6, 8.5)	+0.3 (-1.8, 2.6)	+0.6 (-2.7, 3.2)	0.601	-0.4 (-1.6, 1.6)	+0.9 (-0.6, 3.5)	0.040	-0.3 (-1.9, 2.1)	+0.6 (-1.0, 3.6)	0.189
Стадия 2 (% ОПС)	41.6 ±9.9 42.6 (38.2, 47.1)	42.7 ±9. 44.5 (36.7, 50.1)6	+0.1 (-4.6, 6.0)	+4.1 (-5.1, 11.2)	0.224	+2.7 (-3.0, 6.7)	+0. (-5.9, 8.4)3	0.473	+3.6 (-2.1, 10.4)	+3.6 (-2.5, 11.0)	0.963
SWS (% ОПС)	16.8 ±6.5 17.0 (12.7, 21.4)	17.7 ±6.1 16.8 (13.8, 21.0)	+0.3 (-3.2, 2.6)	0.0 (-5.0, 2.7)	0.772	+0.2 (-3.1, 3.5)	-2.9 (-5.3, 2.5)	0.086	-0.8 (-4.4, 1.9)	-2.5 (-5.4, 3.3)	0.713
SWS ( мин)	71 ±27 68 (51, 93)	77±28 72 (61, 90)	+3 (-11, 11)	-3 (-21, 10)	0.257	+1 (-13, 21)	-10 (-27, 6)	0.023	-2 (-17, 13)	-9 (-23, 7)	0.442

REM, парадоксальный сон; НС, непрерывность сна; ЭС, эффективность сна; SWS, медленноволновый сон; ОПС, общий период сна;
ОВС, общее время сна; ППНС, пробуждение после начала сна.
^a Статистика: медиана (первый квартиль, третий квартиль) стартовых показателей и изменений стартовых показателей на неделе 2, 6 и 24 в выборке ПСГ. ^b Тест Mann-Whitney.

Таблица 3. Эффекты агомелатина и эсциталопрам на депрессивные симптомы: изменение стартовых значение на 6 неделе (выборка полного анализа)

HAM-D17 суммарный балл	Агомелатин (n=68)	Эсциталопрам (n=61)
Стартовый, среднее ± SD	26.1±2.3	26.0±2.9
Последнее послестартовое значение, среднее±SD	11.4±5.9	12.7±6.7
Последнее послестартовое значение - стартовые показатели, среднее ± SD	-14.6±6.1	-13.3±7.0
E (ЭС), (95% CI)a	-1.46 (1.03), (-3.50; 0.58)
Значение P (не хуже)b	P=0.002
Значение P (различия)	P=0.159
Респондеры, n (%) по последним послестартовым оценкам	44 (65%)	36 (59%)
E (ЭС), (95% CI)c	5.7 (8.6), (-11.1; 22.5)
Значение P (различия)	P=0.506

HAM-D₁₇, 17-пунктовая Шкала депрессии Гамильтона.
^aE (ЭС), расчетные (стандартная ошибка) различия между адаптированными средними значениями в терапевтических группах (агомелатин минус эсциталопрам); 95% CI, двусторонний 95% доверительный интервал расчетных различий. ^b Граница сопоставимости (не хуже) + 1.5. ^cE (ЭС), расчетные (стандартная ошибка) различия между процентными показателями в терапевтических группах (агомелатин минус эсциталопрам); 95% CI, двусторонний 95% доверительный интервал расчетных различий.

Таблица 4. Наиболее частые нежелательные явления за 24 недели в выборке безопасности (> 5% пациентов в любой терапевтической группе).

Нежелательные явления	Агомелатин    (n=71)	Эсциталопрам (n =66)
Все	66.2%	81.8%
Головная боль	14.1%	25.8%
Назофарингит	11.3%	16.7%
Тошнота	9.9%	15.2%
Диарея	5.6%	3.0%
Бронхит	5.6%	-
Гипергидроз	2.8%	6.1%
Слабость	1.4%	7.6%
Головокружение	1.4%	6.1%
Сонливость	-	6.1%

Список использованной литературы

1. American Psychiatric Association (2000). Diagnostic and statistical manual of mental disorders. Washington, DC: American Psychiatric Association.
2. Cho HJ, Lavretsky H, Olmstead R, Levin MJ, Oxman MN, Irwin MR (2008). Sleep disturbance and depression recurrence in community-dwelling older adults: a prospective study. Am J Psychiatry 165:1543-1550.
3. Dinges DF, Powell JW (1985). Microcomputer analyses of performance on a portable, simple visual RT task during sustained operations. Behav Res Methods Instrum Comput 17:652-655.
4. Djik DJ, Groeger JA, Stanley N, Deacon S (2010). Age-related reduction in daytime sleep propensity and nocturnal slow wave sleep. Sleep 33:211-223.
5. Goodwin GM, Emsley R, Rembry S, Rouillon F (2009). Agomelatine prevents relapse in patients with major depressive disorder, without evidence of discontinuation syndrome. J Clin Psychiatry 70:11281137.
6. Hale S, Corral RM, Mencacci C, Ruiz JS, Albarran Severo C, Gentil V, et al. (2010). Superior antidepressant efficacy results of agomelatine versus fluoxetine in severe MDD patients: a randomized, double-blind study. Int Clin Psychopharmacol 25:305-314.
7. Judd LL, Akiskal HS, Maser JD, Zeller PJ, Endicott J, Coryell W, et al. (1998). A prospective 12-year study of subsyndromal and syndromal depressive symptoms in unipolar major depressive disorders. Arch Gen Psychiatry 55:694-700.
8. Kasper S, Hajak G, Wulff K, Hoogendijk WI, Montejo AL, Smeraldi E, et al. (2010). Efficacy of the novel antidepressant agomelatine on the circadian rest-activity cycle, depressive and anxiety symptoms in patients with major depressive disorder. A randomized, double-blind comparison with sertraline. J Clin Psychiatry 71 :109-120.
9. Kennedy SH, Emsley R (2006). Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol 16:93-100.
10. Kennedy SH, Rizvi SJ. Agomelatine in the treatment of major depressive disorder: potential for clinical effectiveness. CNSDrugs 2010; 24:479-499.
11. Krauchi K, Cajochen C, Mori D, Graw P, Wirz-Justice A (1997). Early evening melatonin and S-20098 advance circadian phase and nocturnal regulation of core body temperature. Am J Physiol 272:R1178-R1188.
12. Kupfer DJ, Ehlers CL, Frank E, Grochocinski VJ, McEachran AB, Buhari A (1994). Persistent effects of antidepressants: EEG sleep studies in depressed patients during maintenance treatment. Biol Psychiatry 35:781-793.
13. Lemoine P, Guilleminault C, Alvarez E (2007). Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double-blind comparison with venlafaxine. J Clin Psychiatry 68:1723-1732.
14. Loo H, Hale A, D'haenen H (2002). Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5-HT(2C) antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. Int Clin Psychopharmacol 17:239-247.
15. Martinet L, Guardiola Lemaitre B, Mocaer E (1996). Entrainment of circadian rhythms by S-20098, a melatonin agonist, is dose and plasma concentration dependent. Pharmacol Biochem Behav 54:713718.
16. Millan MJ, Brocco M, Gobert A, Dekeyne A (2005). Anxiolytic properties of agomelatine, an antidepressant with melatoninergic and serotonergic properties: role of 5-HT2C receptor blockade. Psychopharmacology (Berl) 177:448-458.
17. Montgomery SA, Moller HJ (2009). Is the significance of escitalopram compared with other antidepressants clinically relevant? Int Clin Psychopharmacol 24:111-118.
18. Ohayon MM, Roth T (2003). Place of chronic insomnia in the course of depressive and anxiety disorders. JPsychiatr Res 37:9-15.
19. Olie JP, Kasper S (2007). Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 10:661-673.
20. Quera Salva MA, Vanier B, Laredo J, Hartlety S, Chapotot F, Moulin C, et al. (2007). Major depressive disorder, sleep EEG, and agomelatine: an open-label study. Int J Neuropsychopharmacol 10:691-696.
21. Rechtschaffen A, Kales A (1968). A manual of standardized terminology, techniques, and scoring system for sleep stages of human subjects. Los Angeles: UCLA Brain Information Service/Brain Research Institute.
22. Redman JR, Guardiola-Lemaitre B, Brown M, Delagrange P, Armstrong SM (1995). Dose dependent effects of S-20098, a melatonin agonist, on direction of re-entrainment of rat circadian activity rhythms. Psychopharmacology(Berl) 118:385-390.
23. Riemann D, Berger M, Voderholzer U (2001). Sleep and depression - results from psychobiological studies: an overview. Biol Psychol 57:67-103.
24. Sheehan DV, Lecrubier Y, Harnett Sheehan K, Janavs J, Weiller E, Hergueta T, et al. (1998). The Mini-International Neuropsychiatry Interview (M.I.N.I.): the development and validation of a structured diagnostic psychiatric interview for DSM-IV and ICD-10. J Clin Psychiatry 59 (Suppl 20):22-33.
25. Wilson S, Argyropoulos S (2005). Antidepressants and sleep: a qualitative review of the literature. Drugs 65:927-947.
26. Wingen M, Bothmer J, Langer S, Ramaekers JG (2005). Actual driving performance and psychomotor function in healthy subjects after acute and subchronic treatment with escitalopram, mirtazapine, and placebo: a crossover trial. J Clin Psychiatry 66:436-443.
>Winokur A, Sateia MJ, Hayes JB, Bayles-Dazet W, MacDonald MM, Gary KA (2000). Acute effects of Mirtazapine on sleep continuity and sleep architecture in depressed patients: a pilot study. Biol Psychiatry 48:75-78.
27. Winokur A, DeMartinis NA, McNally DP, Gary EM, Cormier JL, Gary KA (2003). Comparative effects of mirtazapine and fluoxetine on sleep physiology measures in patients with major depression and insomnia. J Clin Psychiatry 64:1224-1229.