Агомелатин в терапии большого депрессивного расстройства
Потенциальная клиническая Эффективность

Sidney H. Kennedy , Sakina J. Rizvi

---

| |

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица I. Исследования агомелатина с плацебо-контролем и активными препаратами сравнения

Исследование, г	Число пациентов	Доза агомелатина (мг/сут)	Препарат сравнения	Активный контроль	Длительность	Выборка	Главный показатель эффективности	Критерий эффективности	Общий результат
Эффективность при кратковременной терапии в сравнении с плацебо
Loo et al.,[40] 2002 (исследование 1)	711	1, 5 и 25	Плацебо	Пароксетин 20мг/сут	8 недель	БДР и биполярное расстройство II типа	HAMD-17	HAMD-17	Позитивный
Olie и Kasper,[41] 2007 (исследование 2)	238	25-50	Плацебо	Нет	6 недель 46 недель дополнение	БДР	HAMD-17	HAMD-17	Позитивный
Kennedy и Emsley,[42] 2006 (исследование 3)	212	25-50	Плацебо	Нет	6 недель 46 недель дополнение	БДР	HAMD-17	HAMD-17	Позитивный
EPAR,[43] 20 08 (CL3-022)	419	25	Плацебо	Флуоксетин 20мг/сут	6 недель 18 недель дополнение	БДР	HAMD-17	HAMD-17	Негативный
EPAR,[43] 2008 (CL3-023)	418	25	Плацебо	Пароксетин 20мг/сут	6 недель 18 недель дополнение	БДР	HAMD-17	HAMD-17	Неудачноеa
EPAR,[43] 2008 (CL3-024)	607	25	Плацебо	Флуоксетин 20мг/сут	6 недель 18 недель дополнение	БДР	HAMD-17	HAMD-17	Неудачноеa
Профилактика рецидивов
EPAR,[43] 2008 (CL3-021)	367	25	Плацебо	Нет	34 недели 18 недель дополнение	БДР	HAMD-17	HAMD-17	Негативный
Goodwin et al.,[44 2009 (исследование 4)	339	25-50	Плацебо	Нет	32-34 недели 20 недель дополнение	БДР	HAMD-17	HAMD-17	Позитивный
Эффективность при кратковременной терапии в сравнении с активными препаратами сравнения
Lemoine и Guilleminault,[45] 2007 (исследование 5)	334b	25-50	Венлафаксин 75-150 мг/сут	Нет	6 недель 18 недель дополнение	БДР	LSEQ	Кратковременная терапия: HAMD-17; длительная терапия: CGI	Позитивный
Kasperetal.,[46] 2010 (исследование 6)	313	25-50	Сертралин 50-100 мг/сут	Нет	6 недель 18 недель дополнение	БДР	Circadian rest-activity cycle	HAMD-17	Позитивный
Kennedy etal.,[47] 2008 (исследование7)	277	50	Венлафаксин XR 150 мг/сут	Нет	12 недель 12 недель дополнение	БДР	SEXFX	MADRS	Позитивный
Симптомы отмены
Montgomery et al.,[48] 2004 (исследование 8)	335	25	Плацебо Пароксетин 20 мг/сут	Нет	12 недель followed by 2 недель плацебо substitution period	БДР	DESS	MADRS	Позитивный
Переносимость в контексте половой функции у здоровых добровольцев
Montejo et al.,[49] 2008 (исследование 9)	92	25-50	Плацебо	Пароксетин 20 мг/сут	8недель	Здоровые добровольцы	PRSEXDQ	Неприемлемо	Позитивный
Эффективность при кратковременной терапии ГТР в сравнении с плацебо
Stein et al.,[50] 2009	121	25-50	Плацебо	Нет	12 недель	ГТР	HAMA	Неприемлемо	Позитивный

^a Без различий между активным контролем и плацебо.
^b Два пациента не были включены в анализ эффективности.
CGI = Шкала общего клинического впечатления; DESS = Симптомы и признаки отмены; EPAR = Европейский отчет общественной оценки (European Public Assessment Report); ГТР = Генерализованное тревожное расстройство; HAMА = Шкала тревоги Гамильтона;
HAMD-17 = 17-пунктовая Шкала депрессии Гамильтона; LSEQ = Вопросник для оценки сна Leeds; MADRS = Шкала депрессии Монтгомери-Асберг; БДР = большое депрессивное расстройство; PRSEXDQ = Вопросник для оценки связанных с психотропными средствами половых дисфункций; SEXFX = Вопросник для оценки половых эффектов; XR = замедленного высвобождения.

Таблица II. Демографические и стартовые характеристики пациентов в общих выборках основных исследований

CL3-022[43]a

CL3-023[43]a

CL3-024[43]a

CL3-021[43]b рецидив профилактика

Исследование 1[40]a

Исследование 2[41]a

Исследование 3[42]a

Исследование 4[44]b,o профилактика рецидивов

Исследование 5[45]a

Исследование 6[46]a

Исследование 7[47]a

Исследование 8 [48]a

Число пациентов

409

415

604

367

697

235

211

339

332

307

276

335

Возраст, лет

42.5±10.2

40.9±10.6

41.0±10.9

45.7±10.3

42.3±11.0

45.0±11.3

42.5±12.3

43.3±10.6

40.1 ±10.5

43.8±10.2

40.9±10.2

42.4± 13.4

Женщины, %

69.0

74.0

72.6

77.9

66.7

73.2

60.2

74.3

71.1

70.0

71.8

68.1

Рекуррентный эпизод, %

69.0

71.0

69.3

100

67.0

77.0

76.8

100

56.0

70.7

70.4

68.4

Число эпизодов1

3.0 ±2.6

3.0 ±3.7

4.4±3.5

3.7±2.7

2.7±1.7

2.6±1.6

3.6±2.1

2.2±1.9

2.9±2.8

2.4±1.4

2.5±1.8

Стартовый суммарный балл

25.9±2.8

26.6±3.3

26.2±2.9

27.4±3.0

27.3±2.7

26.6±2.9

26.8±2.6

26.0±3.3

26.3±2.9

27.9±4.3 (MADRS)

23.0±2.4 (MADRS)

HAMD-17/ MADRS CGI-S

5.0±0.6

4.6±0.6

4.7±0.7

4.8±0.7

4.9±0.7

4.9±0.7

4.8±0.7

4.9±0.7

NA

4.7±0.7

4.5±0.6

4.1 ±0.7

^a Общая выборка.
^b Выборка рандомизации. ^c Рандомизированное исследование профилактики рецидивов.
^d Включая текущий эпизод.
CGI-S = Шкала общего клинического впечатления - Тяжесть; HAMD-17 = 17-пунктовая Шкала депрессии Гамильтона; MADRS = Шкала депрессии Монтгомери-Асберг; NA= неприемлемо.

Таблица III. Эффективность агомелатина и активного препарата сравнения пароксетина в сопоставлении с плацебо по суммарным баллам 17-пунктовой Шкалы депрессии Гамильтона

Исследование, терапевтическая группа (n)	Стартовое   значение	Финальное  значение	Различие в сравнении с плацебо	95% CI	p-Value
Исследование 1[40] (8 недель)
Агомелатин 25 мг/сут (135)	27.4 - 2.7	12.8-8.2	2.57	0.15, 4.99	0.034
Плацебо (136)	27.4 - 3.1	15.3-8.9
Пароксетин 20мг/сут (144)	27.3 - 3.4	13.1 -8.4	2.25	0.22, 4.28	0.030
Исследование 2[41] (6 недель)
Агомелатин 25-50 мг/сут (116)	27.4-2.7	13.7-0.8	3.44	1.63, 5.26	0.001
Плацебо (119)	27.2-2.7	17.1 -0.8
Исследование 3[42](6 недель)
Агомелатин 25-50 мг/сут (106)	26.5 - 2.8	14.1 -7.7	2.30	0.28, 4.31	0.026
Плацебо (105)	26.7-3.0	16.5-7.4

Таблица IV. Эффективность агомелатина при кратковременной и длительной терапии в сравнении с активными препаратами сравнения: доли респондеров и пациентов в ремиссии в соответствии с суммарными баллами 17-пунктовой Шкалы депрессии Гамильтона (HAMD-17) и баллами Шкалы общего клинического впечатления улучшение (CGI-I)

	Исследование 5[45]   агомелатин 25-50 мг/сут (n = 165)	Исследование 6[46]
		венлафаксин 75-150 мг/сут (n = 167)	агомелатин    25-50 мг/сут (n = 150)	сертралин 50-100 мг/сут (n = 156)
HAMD-17 % респондеры (редукция стартового балла >50%)
6 недель	76.4	70.6	70.0	61.5
Различие	5.8		8.5
6 месяцев			76.0	63.5
Различие			12.5*
CGI-I % респондеров (балл = 1 или 2)
6 недель	87.9	77.8	83.3	76.9
Различие	10.0*		6.4
6 месяцев	83.0	74.9	78.0	71.2
Различие	8.2		6.9
HAMD-17 % пациентов в ремиссии (балл < 7)
6 недель	33.3	29.4	32.7	28.8
Различие	3.9		3.8
6 месяцев			55.3	51.3
Различие			4.1
CGI-I % пациентов в ремиссии (балл = 1)
6 недель	49.1		46.7	37.8
Различие	3.6		8.9
6 месяцев	60.0	50.3	56.7	56.4
Различие	9.7		0.3
* p<0.05.

Таблица V. Частота (%): пациенты, обнаруживавшие связанные с терапией нежелательные явления (СТНЯ) в двойных-слепых, плацебо-контролируемых исследованиях агомелатина длительностью 6-месяцев (неопубликованные данные on file)

	Плацебо (n =998)	Агомелатин 25-50 мг/сут (n = 1120)
Все СТНЯ	56.4	58.1
Тяжелые EAEa	9.7	8.8
Серьезные EAEb	3.5	4.2
СТНЯ, ставшие причиной отмены терапии	7.4	8.5
Наиболее частые СТНЯ (>1 % в группе агомелатина)
Головная боль	16.7	17.0
Тошнота	7.3	8.2
Головокружение	3.5	5.9
Диарея	3.0	3.8
Инсомния	2.8	3.4
Сонливость	2.4	3.1
Запор	2.3	2.3
Слабость	2.2	2.9
Абдоминальная боль, верхние отделы	1.5	2.7
Боль в спине	2.2	2.7
Тревога	1.6	2.6
Гипергидроз	0.9	1.3
Мигрень	0.5	1.3

^a Тяжелые СТНЯ.
^b Любые медицинские явления, приведшие к смерти, угрожающие жизни, требующие госпитализации или продления текущей госпитализации, приводящие к стойкой или выраженной дезадаптации/инвалидизации или представляющие собой врожденную аномалию/дефект.

Таблица VI. Частота (%): пациенты, обнаруживавшие связанные с терапией нежелательные явления (СТНЯ) и с отменой терапии вследствие нежелательных явлений в исследованиях агомелатина и активными препаратами сравнения

	Исследование 5[45]		Исследование 6[46]		Исследование 7[47]
	агомелатин    25-50 мг/сут (n = 166)	венлафаксин 75-150 мг/сут (n = 168)	агомелатин    25-50 мг/сут (n = 152)	сертралин 50-100 мг/сут (n = 159)	агомелатин    50 мг/сут (n = 137)	венлафаксин 150 мг/сут (n = 139)
Все СТНЯ	67.5	67.9	58.6	56.6	66.4	81.3
Тяжелые СТНЯ	3.6	10.7	10.5	7.6	7.3	8.6
Серьезные СТНЯ	3.6	0.6	2.0	2.5	3.7	2.9
Отмена вследствие СТНЯ	4.2	14.9	6.7	12.6	3.7	10.8

Таблица VII. Частота (%): пациенты, обнаруживавшие гастроинтестинальные связанные с терапией нежелательные явления (СТНЯ) и нежелательные явления, послужившие причиной отмены терапии: интегративный анализ безопасности за 6 месяцев (неопубликованные данные on file)

	Плацебо (n = 826)		Агомелатин (n = 3792)		СИОЗСa (n = 892)		ИОЗСНb (n = 307)
	СТНЯ	ОТСТНЯ	СТНЯ	ОТСТНЯ	СТНЯ	ОТСТНЯ	СТНЯ	ОТСТНЯ
Тошнота	8.1	1.0	6.7	0.6	12.4	1.7	20.2	3.9
Рвота	1.3	0.4	1.2	0.1	2.6	0.7	4.6	0.7
Диарея	3.0	0.1	3.2	0.1	6.6	0.5	2.9
Запор	2.7	0.1	2.3	0.1	2.2	0.2	5.5

^a Анализ объединенных данных пациентов, получавших пароксетин 20 мг/сут, флуоксетин 20 мг/сут и сертралин 50-100 мг/сут.
^b Венлафаксин 75-150 мг/сут.
ИОЗСН = ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина; СИОЗС = селективный ингибитор обратного захвата серотонина; ОТСТНЯ = СТНЯ, ставшее причиной отмены терапии.

Таблица VIII. Частота (%): ухудшение (редукция стартового значения на >1 балл в каждой категории) половой функции в соответствии с показателями Вопросника для оценки половых эффектов у пациентов с сохранной половой активностью на момент включения в исследовании 7[47]

Категория	Агомелатин 50 мг/сут    (n =103)	Венлафаксин 150 мг/сут    (n =90)	Значение p
Влечение	6.6	16.4	<0.0001
Возбуждение	9.2	11.4	0.322
Оргазм	9.1	18.5	0.001
Общее удовлетворение	4.9	12.8	0.005
Суммарный балл	8.2	15.2	<0.0001

Рисунок. 1. Время до рецидива у пациентов, получавших агомелатин (n = 165) и плацебо (n = 174) за 6 месяцев двойной-слепой терапии. Расчет выживаемости Kaplan-Meier, исследование 4.[44]

Рисунок. 2. Эффективность агомелатина при кратковременной терапии в сопоставлении с активными препаратами сравнения венлафаксином и сертралином в соответствии с суммарными баллами 17-пунктовой Шкалы депрессии Гамильтона (HAMD) и баллами Шкалы общего клинического впечатления - Улучшение (CGI-I). В исследовании 5[45] агомелатин (n = 165) сравнивался с венлафаксином (n = 167); в исследовании 6[46] агомелатин (n = 150) сравнивался с сертралином (n = 156).

Рисунок. 3. Улучшение субъективных показателей сна при терапии агомелатином (n = 165) в сравнении с венлафаксином (n = 167) по показателям Вопросника для оценки сна Leeds (LSEQ) в исследовании 5.[45] Н = неделя.

Рисунок. 4. Эффективность агомелатина в сравнении с плацебо у пациентов с «тяжелой депрессией» (стартовый суммарный балл 17-пунктовой Шкалы депрессии Гамильтона >25) в трех рандомизированных исследованиях: 1 (p = 0.024); 2(p<0.001); и 3 (p = 0.024).[40-42]

| |