Опубликовано в журнале:
«Кардиология», 2008, №7, с. 10-13

Возможность применения ивабрадина в комплексной терапии острого коронарного синдрома

С.Н. Терещенко, И.В. Косицына, А.В. Голубев
ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет, 127473 Москва, ул. Делегатская, 20/1; городская клиническая больница № 68, Москва

Possibilities of the Use of Ivabradine in Complex Therapy Acute Coronary Syndrome

S.N. Tereschenko, I.V. Kositsina, A.V. Golubev
Moscow State Medical Dental University, ul. Delegatskaya 20/1, 127473 Moscow, Russia

Данные эпидемиологических исследований указывают на то, что одним из факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и предиктором сердечно-сосудистой и общей смертности является высокая частота сердечных сокращений (ЧСС) [1, 2]. Увеличение ЧСС сопряжено с более высоким риском смерти и у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) [3].

Это обосновывает необходимость использования препаратов, способных снижать ЧСС, у пациентов с ОИМ. Основной группой лекарственных средств, урежающих ЧСС, являются β-адреноблокаторы. Однако, несмотря на доказанную безопасность и эффективность, назначение препаратов этой группы в ряде случаев ограничивается их побочными эффектами. В связи с этим достаточно давно проводился поиск препарата, способного избирательно влиять на ЧСС, не изменяя других электрофизиологических параметров миокарда.

Ивабрадин стал первым лекарственным средством, специфически снижающим ЧСС. Его механизм действия заключается в ингибировании ионных токов If и уменьшении скорости медленной спонтанной диастолической деполяризации в специализированных клетках сердца, обладающих свойствами водителя ритма [4]. Снижая ЧСС, ивабрадин уменьшает потребность миокарда в кислороде, а увеличение длительности диастолы повышает доставку кислорода к кардиомиоцитам. Кроме того, селективность действия на ЧСС и отсутствие отрицательного инотропного влияния ивабрадина позволяют сохранить сократимость миокарда. Наконец, известно, что высокая ЧСС является одним из факторов развития коронарного атеросклероза, и ее снижение благоприятно влияет на этот процесс [5, 6].

Эффективность и безопасность применения ивабрадина у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) изучалась в нескольких исследованиях, по результатам которых было показано достоверное уменьшение частоты приступов стенокардии и потребности в нитратах по сравнению с таковыми в группе плацебо. Единственными зафиксированными побочными эффектами препарата были зрительные симптомы, однако при них не требовалась отмена терапии и они купировались самостоятельно [7—9].

До сих пор крупные исследования по оценке эффективности применения ивабрадина у больных с ОИМ не проводились. Вместе с тем у пациентов данной группы не всегда удается добиться адекватного урежения ЧСС на фоне терапии β-адреноблокаторами. В исследованиях, выполненных на животных с моделированным ОИМ, была показана эффективность применения препарата. Так, в 2003 г. были опубликованы данные J.P. Vilaine, J.P. Bidouard и соавт., которые сравнивали эффективность ивабрадина и пропроналола при экспериментальном инфаркте миокарда (ИМ) у свиней. Было показано, что оба препарата достоверно снижали ЧСС, при этом на фоне терапии ивабрадином не было отмечено снижения сократительной функции миокарда [10]. В исследовании M.R. Langenbach и соавт. сравнивалась эффективность метопролола и ивабрадина при ОИМ в эксперименте у кроликов. Полученные данные свидетельствовали об одинаковой эффективности обоих препаратов в отношении снижения ЧСС, влияния на течение ИМ и смертность [11].

В связи с изложенным актуально изучение возможности применения ивабрадина в комплексной терапии острого коронарного синдрома (ОКС).

Материал и методы

В исследование были включены 30 пациентов с ОКС (у 18 — ОИМ, у 12 — нестабильная стенокардия, средний возраст 66,6 года, 70% женщины). ИМ в анамнезе был у 36,7% пациентов, у 50% — хроническая сердечная недостаточность, у 26,7% — хроническая обструктивная болезнь легких, 33,3% страдали сахарным диабетом 2-го типа. Все пациенты получали стандартную терапию по поводу ОКС, включая антиагреганты, антикоагулянты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, нитраты, тромболитическую терапию (ТЛТ) по показаниям.

Показаниями к назначению ивабрадина являлись невозможность назначения β-адреноблокаторов (выраженный бронхообструктивный синдром, облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей) или недостаточное урежение ЧСС на фоне максимальной оптимально переносимой дозы этих препаратов.

Основания для назначения препарата представлены в таблице.

Таблица. Причина назначения ивабрадина

Причина назначения ивабрадина	Число больных (n=30)
	абс.	%
Недостаточный эффект β-адреноблокаторов	21	70
Противопоказания к назначению β-адреноблокаторов	9	30
бронхообструктивный синдром	7
облитерирующий атеросклероз	2

Пациенты, получавшие β-адреноблокаторы, распределились следующим образом: 10 (47,6%) получали метопролола тартрат (средняя доза 143 мг); 8 (38%) — бисопролол (средняя доза 8,5 мг), 3 (14,3%) — карведилол (средняя доза 50 мг). Максимальные терапевтические дозы достигнуты не были связи с тем, что дальнейшее увеличение дозы β-адреноблокаторов приводило к прогрессированию сердечной недостаточности (СН), развитию гипотонии либо обострению бронхообструктивного синдрома.

Для проведения исследования использовали ивабрадин (кораксан, лаборатория Сервье, Франция) по 5 и 7,5 мг в 2 приема. На проведение исследования 28.06.07 было получено разрешение местного этического комитета МГМСУ. Лечение ивабрадином начинали с начальной дозы 10 мг/сут, затем, в отсутствие побочных явлений и в случае, если адекватная ЧСС не достигалась, дозу увеличивали до 15 мг/сут. Период наблюдения составил 30 дней. Изучали следующие параметры: урежение ЧСС на фоне терапии ивабрадином, наличие побочных и нежелательных явлений.

Результаты и обсуждение

Не вызывает сомнения, что β-адреноблокаторы наиболее эффективны при лечении ОКС по сравнению с другими группами препаратов, урежающих ЧСС. Их эффективность обусловлена не только снижением ЧСС, но и антиангинальным эффектом. Вместе с тем существует определенная категория пациентов, у которых добиться снижения ЧСС на адекватных дозах β-адреноблокаторов не удается. Одной из возможных причин этого может быть генетически обусловленное изменение чувствительности β-адренорецепторов к β-адрено-блокаторам. В нашей работе среди исследуемой выборки у 21 (70%) пациента на фоне лечения β-адреноблока-торами не удалось достичь урежения ЧСС, в связи с чем был назначен ивабрадин.

На момент включения в исследование у всех пациентов наблюдалась тахикардия (средняя ЧСС 87±7,8 уд/мин). Через 24 ч от момента приема первой дозы ивабрадина было достигнуто достоверное снижение ЧСС по сравнению с исходным уровнем (p<0,0001). Важно отметить, что аналогичная динамика наблюдалась и в последующие дни, и, что более значимо, сохранялась при выписке пациента из стационара. Средняя доза ивабрадина составила 13,25 мг/сут. Динамика снижения ЧСС представлена на рис. 1.

Рис. 1. Динамика снижения ЧСС на фоне терапии ивабрадином.

ЧСС — частота сердечных сокращений. * — p<0,0001 по сравнению с точкой 0.

Таким образом, на фоне терапии ивабрадином удалось добиться достоверного снижения ЧСС у пациентов с ОКС. Достоверного снижения АД не отмечено.

Достигнутый нами терапевтический эффект в отношении снижения ЧСС вполне ожидаем. Полученные данные сопоставимы с результатами предыдущих испытаний.

Представляются гораздо более важными данные по безопасности применения ивабрадина у больных с ОКС. Для оценки этого показателя в течение периода наблюдения мы изучали частоту развития постинфарктной стенокардии, прогрессирования сердечной недостаточности, смертность.

За период наблюдения летальных исходов не было. При анализе частоты развития других осложнений было выявлено, что ни у одного пациента не отмечалось рецидивов ИМ и прогрессирования сердечной недостаточности. У одного пациента отмечалось развитие постинфарктной стенокардии (на 9-е сутки от начала заболевания рецидивировал болевой синдром, обусловивший необходимость дополнительного назначения нитратов). Других нежелательных явлений и побочных эффектов за время наблюдения зафиксировано не было.

Приводим клинический пример применения ивабрадина у больной ОИМ.

Пациентка Ш. 71 года, поступила в блок интенсивной терапии ГКБ № 68 с жалобами на чувство тяжести, дискомфорта за грудиной.

Из анамнеза: в течение 3 лет страдает гипертонической болезнью. Ранее боли в грудной клетке не беспокоили. Наследственность по ИБС не отягощена. Не курит.

Ухудшение состояния развилось за 3 ч до поступления, когда впервые возникли интенсивные давящие боли за грудиной. На догоспитальном этапе проводилась терапия фентанилом 0,05 мг внутривенно, морфином 10 мг внутривенно, ТЛТ алтеплазой 100 мг, аспирином в дозе 250 мг.

При осмотре: масса тела 78 кг, рост 164 см. Состояние тяжелое. Сознание ясное. Кожные покровы обычной окраски, теплые. Отеков нет. Яремные вены не пульсируют.

При аускультации легких дыхание симметричное, ослабленное, в нижних отделах выслушиваются единичные влажные хрипы, частота дыханий 18 в минуту. По данным перкуссии сердца, границы в пределах нормы. При аускультации определяются ритмичные приглушенные тоны сердца, ЧСС 90 уд/мин. Патологические тоны и шумы не выслушиваются. Пульс правильный, удовлетворительного наполнения. АД 90/60 мм рт.ст.

Живот безболезненный, мягкий. Печень не увеличена, безболезненная. Селезенка без особенностей. Дизурические явления отсутствуют. Менингеальные симптомы, очаговая неврологическая симптоматика отсутствуют.

Электрокардиограмма при поступлении: ритм синусовый. ЧСС 90 уд/мин. Вольтаж без особенностей. Нормальное положение электрической оси сердца. Очаговые изменения переднебоковых отделов: острофазовая элевация сегмента ST в отведениях I, avL, V2—3—5, реципрокная депрессия сегмента STвотведениях II, III, avF (рис. 2).

Рис. 2. ЭКГ Пациентки Ш. 71 года. ЭКГ — электрокардиограмма.

На основании жалоб, анамнеза, результатов объективного обследования и данных ЭКГ был поставлен диагноз: ИБС: острый распространенный передний Q-ИМ левого желудочка. СН II (Killip).

Больной начата следующая терапия: морфин 10 мг внутривенно, нитроглицерин 50 мг внутривенно капельно, аспирин 250 мг (с последующим переводом на 100 мг один раз в день), клопидогрел 300 мг (с последующим переводом на 75 мг один раз в день), бисопролол 2,5 мг. Пероральные нитраты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента были назначены на 5-е сутки от момента госпитализации, так как до 5-х суток заболевания сохранялась артериальная гипотония (АД 90/50 мм рт.ст.). В течение 3 дней пациентка получала указанную терапию. На фоне лечения состояние оставалось тяжелым, что обусловливалось рецидивированием болевого синдрома, сохраняющимися явлениями СН. На 4-е сутки заболевания с учетом тахикардии (ЧСС 100 уд/мин) было принято решение о назначении пациентке ивабрадина в дозе 10 мг/сут. Дозы бисопролола не увеличивали в связи с сохраняющейся левожелудочковой недостаточностью и относительно нестабильной гемодинамикой (АД 90/60 мм рт.ст.).

Через сутки после назначения ивабрадина отмечена положительная динамика в состоянии пациентки: стабилизация гемодинамики (АД 110/70 мм рт.ст.), урежение ЧСС до 85 уд/мин. Нарастания признаков СН, рецидивирования болевого синдрома не отмечено. В течение последующих суток состояние оставалось стабильным, осложнения ОИМ не наблюдались, достигнута ЧСС 80 уд/мин в покое. Явления левожелудочковой недостаточности купированы, болевой синдром не рецидивировал, АД удерживалось на уровне 120/80 мм рт.ст.

На 15-е сутки заболевания доза бисопролола была увеличена до 5 мг/сут. Таким образом, пациентка получала клопидогрел 75 мг/сут, аспирин 100 мг/сут, бисопролол 5 мг/сут, ивабрадин 10 мг/сут, нитросорбида динитрат 40 мг/сут, фозиноприл 2,5 мг/сут. Данную терапию пациентка получала на протяжении всего периода стационарного лечения. В дальнейшем осложнения ОИМ не наблюдались, на 27-е сутки заболевания пациентка была выписана домой в стабильном состоянии.

На данном примере продемонстрировано позитивное влияние на течение заболевания ивабрадина в комплексной терапии ОИМ.

Заключение

Применение ивабрадина (кораксана) в комплексной терапии острого коронарного синдрома приводит к достоверному снижению частоты сердечных сокращений в отсутствие нежелательных побочных эффектов, что обусловливает наибольшую эффективность применения этого препарата у пациентов с острым коронарным синдромом.

Однако необходимо отметить, что, поскольку выборка пациентов в работе была невелика, результаты невозможно экстраполировать на всю популяцию пациентов с острым коронарным синдромом. Для подтверждения полученных нами данных необходимо проведение многоцентровых исследований у больных с острым коронарным синдромом.

ЛИТЕРАТУРА
1. Goldberg R., Larson M., Levy D. Factors associated with survival to 75 years of age in middle-aged men and women: the Framingham Study. Arch Intern Med 1996;156:505–509.
2. Kannel W.B. Office assessment of coronary candidates and risk fac¬tor insights from the Framingham study. J Hypertension 1991;9(Suppl): 13–19.
3. Disegni E., Goldbourt U., Reicher-Reiss H. et al. The predictive value of admission heart rate on mortality in patients with acute myocardial infarction. SPRINT Study Group. Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial. J Clin Epidemiol 1995;48:10:1197–1205.
4. Borer J.S. Drag Insight: if inhibitors as specific heart-rate-reducing agents. Nature Clin Pract Cardiovasc Med 2004;1:103–109.
5. DiFrancesco D., Camm A. Heart rate Lowering by Specific and Selective If Current Inhibition with Ivabradin. Drugs 2004;64:16:1757–1765.
6. Benetos A., Thomas F., Bean K. et al. Resting heart rate in older people: a redictor of survival to 85. J Am Geriart Soc 2003;51:284–285.
7. Borer J.S., Fox K., Jaillon P. et al. Antianginal and antiischemic effects of ivabradin, an If inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation 2003;107:817–823.
8. Tardif J.C., Ford I., Tendera M. et al. On behalf of INITIATIVE study investigators group. Antianginal and anti-ischemic effects of the If current inhibitor ivabradine compared to atenolol as monotherapies in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 2003;24:Abstract 186.
9. Ruzyllo W. , Ford I., Tendera M. et al. Antianginal and anti-ischemic effects of If current inhibitor ivabradine compared to amlodipine as monotherapies in patients with chronic stable angina: a 3-month randomized, controlled, double-blind, multicenter trial. Eur Heart J 2004;25:138:A878.
10. Vilaine J.P., Bidouard J.P., Lesage L. et al. Anti-ischemic effects of ivabradine, a selective heart rate-reducing agent, in exercise-indu¬ced myocardial ischemia in pigs. J Cardiovasc Pharmacol 2003;42:5:688–696.
11. Langenbach M.R., Schmitz-Spanke S., Brockert M. Et al. Comparison of a beta-blocker and an If current inhibitor in rabbits with myocardial infarction. J Cardiovasc Surg (Torino) 2006;47:6:719–725.