Обоснование, дизайн и исходные характеристики исследования SIGNIFY с оценкой выгод ингибитора If-каналов ивабрадина в отношении заболеваемости и смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца: рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируемое исследование ивабрадина у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца без клинической сердечной недостаточности

Ким Фокс, MD^a,i, Ян Форд, PhD^b,i, Филипп Габриэль Стег, MD^c,d,e,i, Жан-Клод Тардиф, MD^f,l, Михаль Тендера, MD,^g,i Роберто Феррари, MD^h,i // Kim Fox, MD^a,i, Ian Ford, PhD^b,i, Philippe Gabriel Steg, MD^c,d,e,i, Jean-Claude Tardif, MD^f,l, Michal Tendera, MD^g,i, Roberto Ferrari, MD^h,i
Лондон и Глазго, Великобритания; Париж, Франция; Квебек, Канада; Катовице, Польша и Лумеццане, Италия
^a Национальный институт исследований сердца и легких (NHLI), Имперский колледж Лондона и Королевский госпиталь Бромптона, Лондон, Великобритания; ^b Центр биостатистики Робертсона, Университет Глазго, Глазго, Великобритания; ^c Госпиталь Биша, Дирекция государственных больничных учреждений в Париже и Марселе, Париж, Франция; ^d Институт INSERM U-698, Париж, Франция; ^e Парижский университет им. Дени Дидро, Париж, Франция; ^f Монреальский институт сердца, Монреальский университет, Монреаль, Квебек, Канада; ^g Отделение кардиологии №3, Силезский медицинский университет, Катовице, Польша; ^h Отделение кардиологии и центр LTTA, Университетский госпиталь Феррары и Фонд Сальваторе Могери, Институт IRCCS, Лумеццане, Италия. ⁱ От имени организационного комитета исследования SIGNIFY и исследователей.

Полный список членов организационного комитета и исследователей см. в Приложении онлайн.
Номер РКИ: ISRCTN61576291.
Статья получена 12 апреля 2013 г., принята к печати 30 июня 2013 г.

---

Актуальность. Высокая частота сердечных сокращений (ЧСС) при стабильной ишемической болезни сердца (ИБС) ассоциируется с более неблагоприятными исходами, в частности, с повышенным риском развития инфаркта миокарда (ИМ). Уменьшение ЧСС с помощью ингибитора If-каналов ивабрадина приносит симптоматическую выгоду при стенокардии и снижает частоту коронарных осложнений у пациентов со стабильной ИБС, систолической дисфункцией левого желудочка (СДЛЖ) и исходной ЧСС в покое ≥70 ударов в минуту. В исследовании SIGNIFY проверяется гипотеза о том, что у пациентов со стабильной ИБС, не имеющих клинических симптомов сердечной недостаточности, уменьшение ЧСС с помощью ивабрадина приводит к снижению смертности и частоты сердечно-сосудистых событий.

Методы. Исследование SIGNIFY – это рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируемое и управляемое событиями исследование в параллельных группах пациентов со стабильной ИБС (1 139 центров, 51 страна). В нем участвуют пациенты в возрасте 55 лет и старше, имеющие стабильную ИБС, фракцию выброса ЛЖ >40%, синусовый ритм сердца с исходной ЧСС в покое ≥70 уд/мин, а также как минимум 1 дополнительный фактор сердечно-сосудистого риска. При включении в исследование пациентам назначили ивабрадин 7,5 мг 2 р/сут или соответствующее плацебо, с последующей коррекцией дозы на каждом визите для достижения целевой ЧСС 60 уд/мин. Изначально участники должны были получать наилучшее возможное базовое лечение по поводу стабильной ИБС. Первичной конечной точкой является составной исход, включающий сердечно-сосудистую смерть или нефатальный инфаркт миокарда.

Результаты. Отбор в исследование проводили с октября 2009 по апрель 2012 года. Всего в исследование SIGNIFY включено 19 102 пациента (средний возраст 65,0 ± 7,2 лет, ЧСС в покое 77.2 ± 7,0 уд/мин, 72% мужчин) без признаков дисфункции левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса 56,5% ± 8,6%).

Заключение. Исследование SIGNIFY позволит прояснить значение снижения ЧСС с помощью ивабрадина у пациентов со стабильной ИБС, не имеющих систолической сердечной недостаточности. Завершение исследования ожидается в конце 2014 г. (Am Heart J 2013;0:l-8.e6.)

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) – крайне широко распространенное заболевание, которым страдает от четверти до трети лиц в возрасте старше 60 лет в общей популяции.¹ Несмотря на значительные достижения в лечении за последние четыре десятилетия, которые внесли вклад в существенное снижение как заболеваемости, так и смертности, прогноз у пациентов со стабильной ИБС все еще остается неблагоприятным, возможно в связи с негативными тенденциями распространенности ряда факторов риска в популяции, в частности, с увеличением числа лиц с ожирением и сахарным диабетом,² а также ростом распространенности курения среди молодых женщин. Было показано, что высокая ЧСС является одним из маркеров риска в общей популяции, а также у пациентов с сердечно-сосудистым заболеванием,^3-6 и на данный момент она считается одним из модифицируемых факторов риска при сердечной недостаточности.⁷ В современных руководствах рекомендуется с целью профилактики ишемии и стенокардии у пациентов с хронической стабильной стенокардией стремиться к снижению ЧСС в покое до уровня 55-60 уд/мин.⁸ Проводимое в настоящее время исследование SIGNIFY было спланировано для проверки гипотезы о том, что у пациентов со стабильной ИБС уменьшение ЧСС с помощью ивабрадина приводит к снижению уровней сердечно-сосудистых событий. В этой статье мы представляем обоснование и дизайн исследования SIGNIFY, а также приводим исходные характеристики популяции.

Обоснование

Высокая ЧСС в покое связана с целым рядом отрицательных патофизиологических последствий при стабильной ИБС, все из которых вносят вклад в развитие и прогрессирование заболевания.^3,4 Высокая ЧСС сопровождается дисбалансом между поступлением кислорода к миокарду и потребностью в нем, в связи с ростом потребления кислорода и укорочением периода перфузии миокарда. Эти эффекты могут привести к ишемии миокарда, которая проявляется в виде стенокардии или инфаркта миокарда (ИМ). Помимо индукции ишемии миокарда, высокая ЧСС может оказывать прямое воздействие на стенку артерии в результате появления локальных гемодинамических сил, неблагоприятного влияющих на эндотелий в связи с циклическим напряжением. Это увеличивает ригидность артерий и способствует прогрессированию атеросклероза. Кроме того, установлена связь между высокой ЧСС в покое и повышенным риском разрыва коронарной бляшки,⁹ что может объясняться тем, что высокая ЧСС усиливает воздействие низкого напряжения сдвига, которое является мощным локальным стимулом в развитии стабильной атеросклеротической бляшки и ее прогрессировании в нестабильную бляшку с высоким риском разрыва. Стойкое изменение напряжения сдвига может привести к протяженному ремоделированию сосудистой стенки и прогрессированию бляшки с выраженным накоплением в ней липидов, воспалением и истончением фиброзной капсулы. Напряжение сдвига в эндотелии играет первостепенную роль в атерогенном процессе, что подтверждается недавним сообщением об изменениях в коронарной бляшке и ремоделировании артерий у пациентов с острым коронарным синдромом.¹⁰ Это сообщение особенно впечатляет в связи с тем, что результаты были получены у пациентов с ИБС, наблюдавшихся клинически в течение 1 года после острого коронарного синдрома, когда они получали интенсивное лечение вазопротекторами. Наконец, поскольку движение стенки наибольшее при высоких уровнях ЧСС, возрастает пагубное влияние этих напряжений сдвига на нестабильную бляшку, что еще больше повышает вероятность разрыва бляшки в коронарной артерии.⁹ В совокупности, эти факторы увеличивают риск неблагоприятных клинических исходов при ИБС.

Зависимость между высокой ЧСС и риском осложнений при стабильной ИБС наиболее очевидна в отношении развития ИМ, что было впервые подтверждено в исследовании BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUaTion of the It inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left-ventricULar dysfunction) у пациентов с ИБС и дисфункцией левого желудочка (ЛЖ).¹¹ В этом исследовании у пациентов с ЧСС ≥70 уд/мин в группе плацебо риск фатального и нефатального ИМ был на 46% выше (p=0,0066), а риск сердечно-сосудистой смерти – на 34% выше (p=0,0041), чем у пациентов с ЧСС <70 уд/мин. В исследовании BEAUTIFUL было показано, что ЧСС 70 уд/мин является потенциальным пороговым значением, при превышении которого пациенты со стабильной ИБС подвергаются более высокому риску развития сердечно-сосудистых осложнений.

Таким образом, можно ожидать, что у пациентов со стабильной ИБС уменьшение ЧСС приведет к снижению смертности и уровней сердечно-сосудистых событий.^5-7,9-13 Однако до настоящего времени продемонстрировать это не представлялось возможным, частично в связи с тем, что большинство препаратов, снижающих ЧСС, таких как β-адреноблокаторы и антагонисты кальция недигидропиридинового ряда, также проявляют другие сердечно-сосудистые эффекты, которые могут стать вмешивающимися факторами. Ингибитор If-каналов ивабрадин уменьшает ЧСС посредством специфической модуляции активности клеток водителя ритма в синоатриальном узле¹⁴ и не оказывает прямого воздействия на другие параметры сердца, в частности, на сократимость миокарда,¹⁵ сердечный выброс¹⁶ и коронарную гемодинамику.¹⁷ В клинических условиях снижение ЧСС с помощью ивабрадина приводит к улучшению симптоматики у пациентов со стенокардией, при монотерапии и в комбинации с β-адреноблокатором,^18,19 а также улучшает прогноз при хронической систолической сердечной недостаточности²⁰ и систолической дисфункции ЛЖ.²¹

Что касается прогноза при стабильной ИБС, хотя лечение ивабрадином в целом не повлияло на риск достижения первичной конечной точки в исследовании BEAUTIFUL, оно снизило частоту коронарных осложнений в предопределенной подгруппе пациентов со стабильной ИБС, систолической дисфункцией ЛЖ и повышенной ЧСС (≥70 уд/мин).²² снижение частоты коронарных осложнений с помощью ивабрадина было особенно выраженным при ретроспективном анализе пациентов из исследования BEAUTIFUL, имевших лимитирующие симптомы стенокардии на исходном этапе (эквивалент класса II-IV по классификации Канадского сердечно-сосудистого общества [CCS]).²³ С другой стороны, клинические выгоды ивабрадина у пациентов с ИБС без систолической дисфункции ЛЖ формально пока не были проверены. Исследование SIGNIFY было спланировано, исходя из гипотезы о том, что уменьшение ЧСС с помощью ивабрадина позволяет снизить смертность и частоту сердечно-сосудистых осложнений у пациентов со стабильной ИБС, не имеющих клинических проявлений сердечной недостаточности.

Дизайн исследования

Исследование SIGNIFY – это международное, многоцентровое, двойное слепое, плацебо контролируемое и управляемое событиями исследование в параллельных группах пациентов со стабильной ИБС. В настоящее время исследование проводится в 1 139 центрах 51 страны. Оно основывается на принципах, изложенных в Хельсинской Декларации (1964 г. с пересмотрами), и во всех участвующих странах было получено одобрение этических комитетов на его проведение. Исследование SIGNIFY зарегистрировано на сайте www.controlled-trials.com (TSRCTN61576291).

Основные критерии включения и исключения представлены в Таблице 1. В исследовании участвовали пациенты в возрасте 55 лет и старше, имеющие документально подтвержденную стабильную ИБС, но без клинических проявлений сердечной недостаточности. Для включения, у пациентов должен был быть синусовый ритм сердца с ЧСС в покое ≥70 уд/мин, при оценке с помощью стандартной электрокардиографии (ЭКГ) в 12 отведениях при двух последовательных записях с интервалом >5 минут. Кроме того, у них должен был быть как минимум 1 большой или 2 малых фактора сердечно-сосудистого риска (Таблица 1). Пациентов исключали из исследования в конце пилотного периода, если у них имелось нестабильное состояние сердечно-сосудистой системы, была низкой приверженность к приему препарата (плацебо) (<70% в пилотном периоде), либо они не подходили по критериям отбора. Все участники предоставили письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Таблица 1. Основные критерии включения и исключения в исследовании SIGNIFY.

Критерии включения Мужчина или женщина в возрасте ≥55 лет Доказательства ИБС Перенесенный ИМ (давностью >3 мес.); или Доказательства многососудистого поражения коронарного русла, независимо от статуса реваскуляризации (последняя реваскуляризация миокарда давностью >3 мес., если проводилась), или Доказательства однососудистого поражения без реваскуляризации, с положительным результатом неинвазивной нагрузочной пробы, либо выписка из стационара с документально подтвержденной нестабильной стенокардией давностью от 1 до 12 мес. При наличии синусового ритма с ЧСС в покое ≥70 уд/мин (при оценке с помощью стандартной ЭКГ в 12 отведениях) Без систолической дисфункции ЛЖ (фракция выброса ЛЖ >40%) Амбулаторные пациенты в стабильном состоянии, что касается стенокардии (давность ≥1 мес.) и адекватными и стабильными дозами общепринятых сердечно-сосудистых препаратов (≥1 мес.) Дополнительные факторы сердечно-сосудистого риска Как минимум 1 основной фактор сердечно-сосудистого риска: Стенокардия класса II или выше по классификации CCS (давностью ≥1 мес.); или Объективные признаки ишемии миокарда с умеренным или выраженным дефицитом перфузии при неинвазивной нагрузочной пробе (≤ 12 мес.) у пациентов без реваскуляризации миокарда в анамнезе, или Выписка из стационара после основного коронарного осложнения ≤ 12 мес. (острый ИМ >3 мес. или нестабильная стенокардия >1 мес.) Или как минимум 2 малых фактора сердечно-сосудистого риска: Низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности [ХС ЛВП] (<40 мг/дл) и/или высокий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности [ХС ЛНП] (>160 мг/дл, несмотря на гиполипидемическую терапию); или Сахарный диабет 1 или 2 типа, или Заболевание периферических артерий, или Курение в настоящее время (≥10 сигарет в сутки); или Возраст ≥70 лет. Информированное согласие пациента

Критерии исключения Недавно перенесенный ИМ, реваскуляризация миокарда, инсульт или транзиторная ишемическая атака (давностью ≤3 мес.), или трансплантация сердца в анамнезе, имплантация водителя ритма, имплантация кардиовертера-дефибриллятора, или сердечная ресинхронизирующая терапия Запланированная реваскуляризация миокарда или высокая вероятность потребности в хирургическом вмешательстве в связи с клапанным пороком Постоянная форма мерцания или трепетания предсердий Синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, врожденный синдром удлиненного интервала QT, атриовентрикулярная блокада II степени или полная Тяжелая или неконтролируемая артериальная гипертензия или гипотензия Сердечная недостаточность (класс II или выше по классификации NYHA, или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью давностью ≤12 мес.) Потребность в лечении, запрещенном на время исследования Текущее лечение ивабрадином, либо известная гиперчувствительность к ивабрадину Патологически повышенный уровень креатинина сыворотки (>200 мкмоль/л), трансаминаз (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы) или гемоглобина (у мужчин <110 г/л, у женщин <100 г/л)

После простого слепого пилотного периода длительностью от 14 до 30 дней с приемом плацебо, подходящих пациентов рандомизировали в группы с назначением ивабрадина или плацебо. Рандомизацию проводили с помощью интерактивной системы с автоответчиком (голосовым или через Интернет). Предполагается, что двойной слепой период будет длиться от 18 до 48 месяцев. В исследовании запланированы визиты пациентов через 1, 2, 3 и 6 месяцев и далее через каждые 6 месяцев (Рисунок).

Рисунок.

Ивабрадин 7,5 мг 2 р/сут* в течение 1 месяца, затем в дозе 5, 7,5 или 10 мг 2 р/сут Пилотный период с плацебо, 2-4 недели / 19 102 пациента рандомизировано Соответствующее плацебо Отбор / M0 Включение / M1 / M2 / M3 / M6 / Контрольные визиты каждые 6 месяцев / M48 или конец исследования Первичная составная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть или нефатальный инфаркт миокарда

План исследования На каждом визите: Клиническое обследование, сопутствующие препараты и приверженность к лечению ЧСС в покое, класс по CCS, класс по NYHA, АД в положении лежа на спине Нежелательные явления На исходном этапе Медицинский анамнез, фракция выброса левого желудочка (эхокардиография) С годовыми интервалами Привычка курения На исходном этапе, через 3 и 12 месяцев, а затем с годовыми интервалами: Лабораторные параметры (анализ крови)

Дизайн исследования. *У пациентов в возрасте 75 лет или старше лечение начинали с дозы 5 мг 2 раза в сутки.

На момент включения пациенты получали ивабрадин 7,5 мг 2 раза в сутки или соответствующее плацебо, кроме пациентов в возрасте 75 лет и старше, у которых начальная доза составляла 5 мг 2 раза в сутки. На каждом последующем визите проводят оценку ЧСС в покое с помощью ЭКГ в 12 отведениях (2 последовательных измерения с интервалом >5 минут) и корректируют изучаемое лечение в соответствии с целевой ЧСС 60 уд/мин. Так, пациентам с ЧСС >60 уд/мин назначают следующую более высокую дозу препарата (максимум 10 мг 2 раза в сутки) или соответствующего плацебо; пациенты с ЧСС от 50 до 60 уд/мин остаются на той же дозе; а пациенты с ЧСС <50 уд/мин или с симптомами брадикардии получают следующую более низкую дозу препарата (минимум 5 мг 2 раза сутки) или соответствующего плацебо. У пациентов, уже получающих дозу 5 мг 2 раза в сутки, при ЧСС <45 уд/мин или наличии симптомов брадикардии изучаемый препарат отменяют. Пациенты с ЧСС от 45 до 50 уд/мин на дозе 5 мг 2 раза в сутки и без симптомов брадикардии приглашаются на контрольный визит в течение 1 недели, и если ЧСС все еще остается <50 уд/мин, то изучаемый препарат отменяют. Пациенты и исследователи ослеплены в отношении распределения на группы лечения, а изучаемый препарат и плацебо внешне идентичны, хотя реальная доза ивабрадина или соответствующего плацебо не скрывается.

Все участники, как предполагалось, должны были исходно получать лечение базовыми сердечно-сосудистыми препаратами в соответствии с рекомендациями. Перед включением в исследование требовалось оптимизировать дозы базовых препаратов (в частности, β-адреноблокаторов). Кроме того, исследователям рекомендуется любыми способами стремиться сохранить лечение без изменений на всем протяжении исследования. К запрещенным препаратам относятся мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4, такие как некоторые макролидные антибиотики, антиретровирусные средства, системные азольные противогрибковые средства и нефазодон. Препараты с известной способностью удлинять интервал QT, не рекомендуется принимать вместе с ивабрадином, а если пациенты нуждаются в их приеме, то они должны были находиться под тщательным наблюдением. Другие брадикардитические средства (такие как β-адреноблокаторы и не-дигидропиридиновые антагонисты кальция) разрешены к применению, но введение такого препарата в терапию после начала исследования не приветствуется при отсутствии клинического показания.

Схема исследования приводится на Рисунке. На исходном этапе проверяли соответствие пациента критериям включения, уточняли медицинский анамнез, проводили клиническое обследование, регистрировали прием сопутствующих препаратов и привычки курения, а также оценивали функции сердца (ЧСС в покое, класс по CCS, класс по классификации Нью-йоркской кардиологической ассоциации [New York Heart Association, NYHA], АД в положении лежа на спине, фракция выброса ЛЖ при эхокардиографии). Кроме того, оценивали лабораторные показатели и регистрировали нежелательные явления. Все эти параметры также измеряли на каждом последующем визите, за исключением фракции выброса ЛЖ (которую определяли только на исходном этапе), лабораторных показателей (через 3 и 12 месяцев и далее ежегодно) и привычек курения (с ежегодными интервалами). Приверженность к лечению определяли на каждом визите после исходного этапа путем подсчета таблеток.

Первичной конечной точкой исследования SIGNIFY является составной исход, включающий сердечно-сосудистую смерть или нефатальный ИМ. Вторичные конечные точки включают следующие исходы: смерть от любой причины, сердечно-сосудистая смерть, смерть от ИБС, нефатальный ИМ, реваскуляризация миокарда, плановая реваскуляризация миокарда и впервые выявленная или прогрессирующая сердечная недостаточность. Также изучаются 6 вторичных составных конечных точек: фатальный или нефатальный ИМ; фатальный или нефатальный ИМ или реваскуляризация миокарда; фатальный или нефатальный ИМ или реваскуляризация миокарда или нестабильная стенокардия; сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ или нефатальный инсульт; смерть от ИБС или нефатальный ИМ; и нефатальный ИМ, реваскуляризация миокарда или нестабильная стенокардия. Эти исходы будут анализироваться на основании оценки времени до первого события. Все конечные точки будут проверяться независимым Комитетом по валидизации конечных точек (определения конечных точек, используемые экспертами, приводятся в Приложении С онлайн).

Организация исследования

Исполнительный комитет ответственен за разработку протокола и его поправок/дополнений, а также научное и клиническое обеспечение проведения исследования. Организационный комитет представляет исследователей, участвующих в исследовании, и состоит из национальных координаторов исследования. Они утверждают протокол и поправки/дополнения к нему.

Комитет по валидизации конечных точек проверяет и одобряет все предустановленные конечные точки, используя ослепленные данные, в соответствии с определениями, изложенными в документации. Независимый комитет по мониторингу данных оценивает неослепленные данные по эффективности и безопасности в ходе исследования. Члены комитетов перечислены в Приложении А онлайн.

Статистические аспекты

Рандомизацию стратифицировали по центру и статусу стенокардии (в зависимости от того, имелась ли у пациентов стенокардия II класса и выше, или нет). Для выявления достоверного различия по времени до первичной конечной точки между группами плацебо и ивабрадина всего требуется накопить 1070 первичных событий, при условии ошибки I типа 5%, мощности исследования 90% и ожидаемого снижения относительного риска 18%. Размеры выборки 11 330 пациентов изначально считали достаточными для достижения этой цели, при условии частоты возникновения первичной составной конечной точки 4,5% в группе плацебо и среднего периода наблюдения 2,5 года. Ослепленная промежуточная оценка в июне 2011 года показала, что частота достижения первичной составной конечной точки составила около 2,5% (т.е., по расчетам, 2,7% в группе плацебо, исходя из предположения о снижении относительного риска на 18%). На основании этой пересмотренной частоты и расширенного периода отбора (2,5 года вместо 2-х лет), размер выборки был пересмотрен и составил 16 850 пациентов, при среднем периоде наблюдения 2,75 лет. Этот размер выборки принимает во внимание несердечно-сосудистые летальные исходы и отзывы согласий на участие в исследовании (общая ежегодная частота 1% для каждого события). Длительность периода наблюдения может быть увеличена или уменьшена для достижения запланированного числа событий.

Основной анализ будет проводиться в зависимости от назначенного лечения, и по показателям времени до первого события. Превосходство ивабрадина над плацебо будет проверяться в отношении первичной составной конечной точки с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, с поправкой на наличие стенокардии на исходном этапе (класс II или выше по классификации CCS). Для всех статистических тестов ошибка I типа будет принята равной 5% (2-х сторонняя). Также будут проводиться расчеты относительных рисков (ОР) и 95%-ных доверительных интервалов. Множество конечных точек будет контролироваться путем использования последовательного метода без поправки на ошибку I типа. Похожие анализы будут проводиться по отдельным компонентам первичной составной конечной точки и вторичным конечным точкам. Анализы также планируются в подгруппе популяции со стенокардией на исходном этапе (стенокардия II класса или выше по классификации CCS).

Исходные характеристики суммарно приводятся в виде средних значений (стандартных отклонений) для непрерывных переменных и чисел (процентов) для качественных переменных. Все анализы будут проводиться с использованием проверенных конечных точек. Статистические анализы будут проводиться независимым Центром биостатистики Робертсона при Университете Глазго, Великобритания.

В дополнение к проверке данных по эффективности и безопасности, Комитет по мониторингу данных проведет два формальных промежуточных анализа для установления того, имеются ли исчерпывающие доказательства пользы или вреда, которые могут потребовать преждевременного прекращения исследования. Эти анализы будут проводиться по достижении 35% и 60% от ожидаемого числа событий первичной конечной точки. Исследование будет рекомендовано преждевременно прекратить на основании выявления существенной пользы, если ивабрадин окажется лучше, чем плацебо, в отношении первичной конечной точки (при 2-х стороннем тесте и p<0,001).

Дополнительные исследования

В рамках основного исследовании SIGNIFY запланировано 3 дополнительных исследования:

• Дополнительное исследование качества жизни, с целью оценки изменений по Сиэттлскому опроснику для больных стенокардией (Seattle Angina Questionnaire) у 4500 пациентов со стенокардией на исходном этапе (класс II или выше по классификации CCS), в зависимости от доступности валидизированного перевода вопросника.
• Дополнительное исследование биомаркеров, с целью выявления изменений уровня циркулирующего фактора Виллебранда, а также высокочувствительного тропонина Т и других биомаркеров прогрессирования ИБС и эндотелиальной функции, в группе из 380 пациентов на исходном этапе и через 3 и 12 месяцев в центрах, удовлетворяющих техническим требованиям.
• Дополнительное исследование по фармакогеномике, с анализом того, связаны ли генетические вариации кандидатных генов в целом геноме с клиническими исходами примерно у 5 тыс. пациентов в странах, в которых такие исследования получают одобрение этических и надзорных органов.

Исходные характеристики

Отбор в исследование SIGNIFY начался в октябре 2009 года, и последний пациент был рандомизирован в апреле 2012 года. Исходные характеристики 19 102 рандомизированных пациентов, включенных в исследование, представлены в Таблице 2. Средний возраст в рандомизированной популяции составил 65,0 ± 7,2 лет. Средняя частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое составила 77,2 ± 7,0 уд/мин (медиана 75 уд/мин, межквартильный диапазон: 72,5-80,0 уд/мин), и 72% участников были мужского пола. Что касается факторов сердечно-сосудистого риска, у значительной пропорции лиц в популяции имелась стенокардия (класса II или выше по CCS; 63%) или инфаркт миокарда в анамнезе (73%). Приблизительно половина лиц популяции курит в настоящее время (24%). У значительной доли участников также имелись другие факторы сердечно-сосудистого риска, в частности, артериальная гипертония (86%), дислипидемия (71%) или сахарный диабет (43%). В соответствии с критериями включения, значительная часть популяции накопила факторы риска; к примеру, у 22% имелся как сахарный диабет, так и стенокардия (класса II или выше по CCS). У пациентов не было признаков систолической дисфункции ЛЖ (средняя фракция выброса 56,5% ± 8,6%) или клинических симптомов сердечной недостаточности.

Популяция исследования SIGNIFY получала качественное лечение, что касается базовых сердечно-сосудистых препаратов на исходном этапе, в частности, антиагрегантов и антитромботических средств (98%), статинов (92%), ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) (59%), антагонистов рецепторов ангиотензина (23%), и β-адреноблокаторов (83%). Наиболее часто используемыми β-адреноблокаторами были метопролол (36% пациентов, получавших β-адреноблокатор), бисопролол (33%) и карведилол (13%) (Таблица 2).

Таблица 2. Исходные характеристики.

	Вся популяция (N = 19 102)
Демографические характеристики
Возраст (годы)	65,0 ± 7,2
<70	13,669 (72)
≥70	5433 (28)
≥75	2227 (12)
Индекс массы тела (кг/м2)	28,8 ± 4,6
Частота сердечных сокращений (уд/мин)	77,2 ± 7,0
Мужской пол	13,840 (72)
Этническое происхождение
Белокожие	15,532 (81)
Азиаты	2547 (13)
Другие	1022 (5)
Систолическое артериальное давление (мм рт.ст.)	130,5 ±13,6
Диастолическое артериальное давление (мм рт.ст.)	78,2 ±8,2
Факторы сердечно-сосудистого риска и медицинский анамнез
Давность ИБС (годы)	6,2 ±6,3
ИМ в анамнезе	13,983 (73)
Реваскуляризация миокарда в анамнезе	12,908 (68)
Статус стенокардии
Отсутствие симптомов стенокардии	4812 (25)
Класс I по CCS	2239 (12)
Класс II-IV по CCS	12,051 (63%)
Дислипидемия	13,645 (71)
Сахарный диабет	8248 (43)
Заболевание периферических артерий	3983 (21)
Курение в настоящее время	4603 (24)
Артериальная гипертония	16,430 (86)
Фракция выброса ЛЖ (%)	56,5 ± 8,6
Инсульт	1250 (7)
Сопутствующие препараты
Антиагреганты или антитромботические средства	18,656(98)
Статины	17,586 (92)
Ингибиторы АПФ	11,324 (59)
Антагонисты рецепторов ангиотензина II	4474 (23)
Антагонисты кальция	5885(31)
Диуретики (кроме АМР)	5774 (30)
АМР	936 (5)
Органические нитраты	7590 (40)
Противодиабетические средства	7575 (40)
β-адреноблокаторы*	15,880 (83)
Метопролола сукцинат	3246 (20)
Метопролола тартрат	2430 (15)
Бисопролол	5239 (33)
Карведилол	1987 (13)
Небиволол	1547 (10)
Атенолол	945 (6)
Бетаксолол	250 (2)
Другие	258 (1)

Значения приводятся в виде среднего ± стандартного отклонения, либо числа n (%). Информация о соли метопролола отсутствует у 32 пациентов. АПФ – ангиотензин-превращающий фермент; АМР – антагонист минералокортикоидных рецепторов. * Пропорция лиц в популяции, принимающих β-адреноблокаторы. Средние суточные дозы: метопролола сукцинат 78 ± 51 мг, метопролола тартрат 85 ± 60 мг, бисопролол 6,2 ± 3,1 мг, карведилол 25 ± 18 мг, небиволол 5,0 ± 1,7 мг, атенолол 57 ± 31 мг, бетаксолол 16 ± 6 мг.

Обсуждение

В исследование SIGNIFY отбирали пациентов со стабильной ИБС, ЧСС в покое ≥70 уд/мин и фракцией выброса ЛЖ >40%, не имеющих клинических признаков сердечной недостаточности, но с относительно высокой распространенностью сопутствующей патологии, в частности, артериальной гипертонии (86%), стенокардии (63%) и сахарного диабета (43%). Эта популяция особенно подходит для исследования, учитывая установленное благоприятное действие ивабрадина у пациентов со стабильной ИБС, дисфункцией ЛЖ и ЧСС ≥70 уд/мин в исследовании BEAUTIFUL,²² а также в подгруппе пациентов со стенокардией в исследовании BEAUTIFUL.²³ Более того, в недавно проведенных исследованиях EUROASPIRE (European Action on Secondary and Primary Prevention by Intervention to Reduce Events)²⁴ и COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and AGgressive drug Evaluation)²⁵ факторы сердечно-сосудистого риска оставались крайне широко распространенными среди пациентов со стабильной ИБС и не контролировались полностью. Уменьшение ЧСС в покое могло бы улучшить управление риском у пациентов с сердечно-сосудистым заболеванием.

Характеристики популяции исследования SIGNIFY в целом похожи на таковые у пациентов, включенных в недавно запущенные крупные международные регистры по ИБС. Популяция исследования SIGNIFY сопоставима с популяцией пациентов с ИБС в исследовании REACH (REduction of Atherothrombosis for Continued Health)²⁶ и пациентов с ЧСС ≥70 уд/мин в проспективном регистре CLARIFY (LongitudinAl Registry oF patients with stable coronary arterY disease),²⁷ хотя в целом у них имеется более высокий риск (т.е. выше уровни курения, стенокардии, артериальной гипертонии и сахарного диабета), учитывая критерии включения в исследование SIGNIFY, что касается дополнительных факторов сердечно-сосудистого риска. Аналогично, различия по характеристикам популяций в исследованиях SIGNIFY и EHS по стабильной стенокардии (Euro Heart Survey of stable angina)²⁸ также подчеркивает профиль более высокого риска в популяции исследования SIGNIFY, а также изменения современных базовых препаратов за прошедшее десятилетие со времени проведения этого исследования.

Одна из важных особенностей исследования SIGNIFY заключается в том, что оно разработано таким образом, чтобы проверить проспективно концепцию целесообразности подбора дозы брадикардитического препарата с целью достижения предустановленной целевой ЧСС 60 уд/мин. Целевая ЧСС 60 уд/мин была выбрана в связи с чем, что этот уровень является убедительно доказанным пороговым значением в плане профилактики ишемии и в настоящее время включен в руководства по профилактике ишемии и стенокардии у пациентов со стабильной ИБС.¹³ Другие исследования указывали на более благоприятный прогноз у пациентов с ИБС, достигающих ЧСС от 55 до 60 уд/мин.¹² Таким образом, исследование SIGNIFY спланировано для изучения того, при каком уровне ЧСС требуется лечение, и приводит ли уменьшение ЧСС у пациентов со стабильной ИБС к улучшению прогноза.

Первичная конечная точка исследования SIGNIFY – составной исход, включающий сердечно-сосудистую смерть или нефатальный ИМ – заслуживает особого внимания ввиду сильной зависимости между ЧСС и заболеваемостью ИМ. Таким образом, ожидается, что результаты исследования позволят лучше понять роль ЧСС в подлежащей патофизиологии ИБС, а также роль фармакологического снижения ЧСС с помощью ингибитора If-каналов ивабрадина у пациентов со стабильной ИБС и без признаков сердечной недостаточности.

Исследование SIGNIFY в настоящее время продолжается. Это управляемое событиями исследование, как ожидается, завершится в 2014 году.

Раскрытие интересов

Ким Фокс работает ведущим научным сотрудником в Национальном институте исследований сердца и легких (NHLI), а также получает поддержку в проектах от Отдела биомедицинских исследований сердечно-сосудистой системы при Королевском госпитале Бромптона. Жан-Клод Тардиф занимает пост Научного руководителя в Канаде по трансляционной и персонализированной медицине и возглавляет Отдел по изучению атеросклероза при Монреальском университете. Филипп Габриэль Стег является координатором Отдела по изучению фиброза, воспаления и ремоделирования (FIRE) при Парижском университете им. Дидро.